本公開(kāi)涉及包含阿替卡普蘭(aticaprant)的組合物(包括口服組合物)及其使用方法。

背景技術(shù)：

1、κ阿片受體(kor)及其天然配體強(qiáng)啡肽位于大腦中影響?yīng)勝p和應(yīng)激的區(qū)域，并可在情緒、應(yīng)激和成癮障礙中起關(guān)鍵作用。慢性應(yīng)激、物質(zhì)濫用和急性戒斷導(dǎo)致強(qiáng)啡肽表達(dá)增加，從而激活kor和隨后的下游信號(hào)傳導(dǎo)通路以抑制中腦邊緣多巴胺激增，進(jìn)而引起負(fù)面情感狀態(tài)。kor拮抗作用的行為藥理學(xué)已經(jīng)在快感缺乏、抑郁癥和焦慮的動(dòng)物模型中進(jìn)行了測(cè)試，并發(fā)現(xiàn)具有有意義的效果，這可轉(zhuǎn)化為對(duì)人類(lèi)的治療益處。kor拮抗劑可能通過(guò)調(diào)節(jié)與應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的負(fù)面情感狀態(tài)而對(duì)治療情緒障礙患者有效。

2、快感缺乏是抑郁癥的核心癥狀之一。約90％的重性抑郁障礙(mdd)患者存在至少輕度的快感缺乏癥狀。僅約50％的mdd患者表現(xiàn)出有意義的反應(yīng)(對(duì)一線(xiàn)抗抑郁藥治療表現(xiàn)出>50％的改善)，因此許多患者仍遭受著實(shí)質(zhì)性的持續(xù)性損傷。雖然如更換抗抑郁藥和使用輔助藥物治療等治療策略可改善反應(yīng)，但幾乎40％的患者仍有癥狀，并且無(wú)法實(shí)現(xiàn)完全緩解。

3、需要的是針對(duì)患有抑郁癥和任選地快感缺乏的患者的新化合物和治療。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在一些方面，本公開(kāi)提供了包含約2mg至約20mg阿替卡普蘭和填充劑的藥物組合物，其中該組合物包含在約0.1重量％至約90重量％之間的阿替卡普蘭。

2、在其他方面，本公開(kāi)提供了包含約5mg阿替卡普蘭的口服片劑，其中該口服片劑包含約100mg的片芯，其中該片芯包含顆粒內(nèi)相和顆粒外相，其中該顆粒內(nèi)相包含約30mg微晶纖維素、約30mg乳糖一水合物、約2.5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和約0.5mg無(wú)水膠態(tài)二氧化硅；并且其中該顆粒外相包含約28.5mg硅化微晶纖維素、約2.5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、約0.5mg無(wú)水膠態(tài)二氧化硅和約0.5mg硬脂酸鎂。

3、在另外的方面，本公開(kāi)提供了包含約10mg阿替卡普蘭的口服片劑，其中該口服片劑包含約200mg的片芯，其中該片芯包含顆粒內(nèi)相和顆粒外相，其中該顆粒內(nèi)相包含約60mg微晶纖維素、約60mg乳糖一水合物、約5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和約1mg無(wú)水膠態(tài)二氧化硅；并且其中該顆粒外相包含約57mg硅化微晶纖維素、約5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、約1mg無(wú)水膠態(tài)二氧化硅和約1mg硬脂酸鎂。

4、在又其他方面，本公開(kāi)提供了包含約2mg與20mg之間的阿替卡普蘭的藥物組合物，其中該組合物在至少10小時(shí)禁食后將該組合物施用于人(劑量歸一化至10mg)之后具有包括一個(gè)或多個(gè)以下參數(shù)的藥代動(dòng)力學(xué)(pk)曲線(xiàn)：(a)在約20ng/ml與45ng/ml之間的平均cmax；(b)在約250h*ng/ml與450h*ng/ml之間的平均aucinfinity；(c)在約250h*ng/ml與450h*ng/ml之間的平均auclast；以及(d)在約1小時(shí)至4小時(shí)之間的中值tmax。

5、在再另外的方面中，本公開(kāi)提供了用于治療人類(lèi)患者的重性抑郁障礙(mdd)的方法，該方法包括向患者施用包含在約2mg與20mg之間的阿替卡普蘭的藥物組合物，其中該患者在用阿替卡普蘭治療之前對(duì)其他抗抑郁藥療法的反應(yīng)不足，并且其中向患者施用藥物組合物在至少10小時(shí)禁食后將該組合物施用于人(劑量歸一化至10mg)之后實(shí)現(xiàn)包括一個(gè)或多個(gè)以下pk參數(shù)的藥代動(dòng)力學(xué)(pk)曲線(xiàn)：(a)在約30ng/ml與40ng/ml之間的平均cmax；(b)在約300h*ng/ml與430h*ng/ml之間的平均aucinfinity；(c)在約280h*ng/ml與430h*ng/ml之間的平均auclast；以及(d)在約1小時(shí)至4小時(shí)之間的中值tmax。

6、在其他方面，本公開(kāi)提供了包含在約2mg與20mg之間的阿替卡普蘭的固體藥物組合物，其中該組合物在以下溶解操作條件下在45分鐘時(shí)具有包括在約60％與90％之間的q值的溶解曲線(xiàn)：設(shè)備：槳葉(usp?2型，ph.eur.,jp)；溶解介質(zhì)：0.01m鹽酸；體積：900ml；溫度：37+/-0.5℃；轉(zhuǎn)速：50rpm；以及分析完成：采用247nm處的uv檢測(cè)的uhplc。

7、在另外的方面，本公開(kāi)提供了治療人類(lèi)患者的重性抑郁障礙(mdd)的方法，該方法包括向該患者施用本文所述的藥物組合物、口服片劑或固體藥物組合物。

技術(shù)特征：

1.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含約2mg至約20mg阿替卡普蘭和填充劑，其中所述組合物包含在約0.1重量％至約90重量％之間的阿替卡普蘭。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包含以下中的一種或多種：崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、溶劑、著色劑和粘合劑。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述組合物包含在約10重量％至約99.9重量％之間的填充劑。

4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物包含崩解劑。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述組合物包含在約0.5重量％至約50重量％之間的崩解劑。

6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物包含助流劑。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述組合物包含在約0.1重量％至約10重量％之間的助流劑。

8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物包含潤(rùn)滑劑。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述組合物包含在約0.05重量％至約5重量％之間的潤(rùn)滑劑。

10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物包含約5重量％的阿替卡普蘭、約88.5重量％的填充劑、約5重量％的崩解劑、約1重量％的助流劑和約0.5重量％的潤(rùn)滑劑。

11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物是口服片劑。

12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物是包含約200mg片芯的口服片劑，所述片芯包含約10mg阿替卡普蘭、約10mg崩解劑、約177mg填充劑、約2mg助流劑和約1mg潤(rùn)滑劑。

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包含約6mg薄膜包衣。

14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述填充劑選自：微晶纖維素、乳糖一水合物和硅化微晶纖維素。

15.根據(jù)權(quán)利要求2至14中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。

16.根據(jù)權(quán)利要求2至14中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述助流劑是無(wú)水膠態(tài)二氧化硅。

17.根據(jù)權(quán)利要求2至16中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。

18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是包含約10mg阿替卡普蘭的口服片劑，其中所述口服片劑包含約200mg片芯，其中所述片芯包含顆粒內(nèi)相和顆粒外相，其中所述顆粒內(nèi)相包含約60mg微晶纖維素、約60mg乳糖一水合物、約5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和約1mg無(wú)水膠態(tài)二氧化硅；并且其中所述顆粒外相包含約57mg硅化微晶纖維素、約5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、約1mg無(wú)水膠態(tài)二氧化硅和約1mg硬脂酸鎂。

19.一種治療人類(lèi)患者的重性抑郁障礙(mdd)的方法，所述方法包括向所述患者施用根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。

20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述患者患有快感缺乏。

21.根據(jù)權(quán)利要求19至20中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述藥物組合物包含約5mg至約10mg阿替卡普蘭、約5mg阿替卡普蘭或約10mg阿替卡普蘭。

22.根據(jù)權(quán)利要求19至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中在用阿替卡普蘭治療之前，所述患者對(duì)其他抗抑郁藥療法的反應(yīng)不足。

23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述其他抗抑郁藥療法包括一種或多種抗抑郁藥。

24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述一種或多種抗抑郁藥包括ssri、snri或它們的組合。

25.根據(jù)權(quán)利要求19至24中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述阿替卡普蘭為s-阿替卡普蘭。

26.根據(jù)權(quán)利要求19至25中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述阿替卡普蘭是結(jié)晶阿替卡普蘭。

27.根據(jù)權(quán)利要求19至26中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法還包括使用有效量的一種或多種抗抑郁藥進(jìn)行治療。

28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述一種或多種抗抑郁藥是ssri、snri或它們的組合。

29.根據(jù)權(quán)利要求19至28中任一項(xiàng)所述的方法，其中包含阿替卡普蘭的所述藥物組合物每天口服施用一次。

30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中包含阿替卡普蘭的所述藥物組合物與食物一起或不與食物一起施用。

技術(shù)總結(jié)
本公開(kāi)涉及包含阿替卡普蘭的組合物，包括呈片劑形式的口服組合物，以及使用該組合物的方法。

技術(shù)研發(fā)人員：N·M·F·戈伊瓦茨,M·施密特,V·波波瓦,A·J·薩維茨,R·梅爾科特,W·C·德雷維茨,M·D·S·戈帕爾,D·彭伯頓,C·拉吉謝蒂,I·克日奇,M·N·薩姆塔尼,T·休布雷希特,G·范德沃特,M·拉維林根,L·M·馬科斯,T·馬爾科齊,K·約基切維奇
受保護(hù)的技術(shù)使用者：楊森制藥公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19