本發(fā)明屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種治療精神分裂癥的中藥組合物、制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：精神分裂癥是一組病因未明的重性精神病，多在青壯年緩慢或亞急性起病，臨床上往往表現(xiàn)為癥狀各異的綜合征，涉及感知覺、思維、情感和行為等多方面的障礙以及精神活動(dòng)的不協(xié)調(diào)?；颊咭话阋庾R(shí)清楚，智能基本正常，其癥狀主要包括陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知損害，并伴有持久的社會(huì)功能受損，約占精神科住院患者的一半以上。病程一般遷延，呈反復(fù)發(fā)作、加重或惡化，部分患者最終出現(xiàn)衰退和精神殘疾，但有的患者經(jīng)過治療后可保持痊愈或基本痊愈狀態(tài)。當(dāng)代中醫(yī)一般認(rèn)為，精神分裂癥大致屬于中醫(yī)神志病學(xué)癲狂病范疇。據(jù)世界衛(wèi)生組織2001年統(tǒng)計(jì)，精神分裂癥約占全球疾病總負(fù)擔(dān)的2.8％。在中國(guó)疾病負(fù)擔(dān)問題研討會(huì)上，精神疾病已被列為疾病負(fù)擔(dān)的首位，精神分裂癥又被列為精神疾病負(fù)擔(dān)的第一位。由于多種原因，大多數(shù)農(nóng)村精神分裂癥患者得不到系統(tǒng)有效的治療，而由于就診和治療的不及時(shí)，既增加了精神殘疾患者的數(shù)量，又加速了病情的惡化，給患者、家庭及社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。我國(guó)盡管有2/3的患者需住院治療，但僅有1/6的精神分裂癥患者獲得住院治療，精神分裂癥約占住院精神病人的50％左右，占慢性精神病院住病人的60％左右。在未治療患者中，精神殘疾者占82.7％，精神分裂癥占重度患者的14.7％、占極重度患者的53.5％。目前，精神分裂癥的終生患病率仍有上升趨勢(shì)。精神分裂癥是一種典型的復(fù)雜精神疾病，目前該病的病因雖尚未闡明。多項(xiàng)研究表明，精神分裂癥與其他人類重大疾病一樣，遺傳因素在精神分裂癥的發(fā)生中具有重要作用，且遺傳度高達(dá)80％以上。除遺傳因素外，環(huán)境因素在精神分裂癥的發(fā)病中也起到一定作用，也就是說精神分裂癥是在基因與環(huán)境相互作用的基礎(chǔ)上發(fā)生的。精神分裂癥的病因很復(fù)雜，有多種假說，例如基因變異、神經(jīng)元病變、神經(jīng)遞質(zhì)一受體功能異常等三方面。其中以神經(jīng)遞質(zhì)一受體功能異常的研究結(jié)果最豐富，闡明了精神分裂癥病因的一些重要內(nèi)容。精神分裂癥的病因不明，所以治療較為困難，這己成為醫(yī)學(xué)界的一大難題。治療精神分裂癥的主要目的是改善陽(yáng)性、陰性、情感和認(rèn)知癥狀。20世紀(jì)50年代，典型抗精神病藥氯丙嗪的使用，明確了抗精神病藥物療效的基礎(chǔ)是對(duì)多巴胺的阻斷作用。經(jīng)驗(yàn)表明，這些藥物只能控制患者2/3的陽(yáng)性癥狀，而對(duì)陰性癥狀和認(rèn)知癥狀幾乎無(wú)任何療效，并有嚴(yán)重的副作用，使患者的依從性降低，療效欠佳。其副作用包括膽堿作用導(dǎo)致的便秘和觀覺模糊等，持續(xù)的高泌乳素血癥導(dǎo)致的性功能異常和月經(jīng)異常，更常見的是錐體外系癥狀。1959年，人們發(fā)現(xiàn)了第一種非典型抗精神病藥氯氮平，此藥通過調(diào)節(jié)5-ht與da受體之間的結(jié)合而起作用，對(duì)d2受體的阻斷率較低，不會(huì)引發(fā)錐體外系副作用。氯氮平廣泛使用后，發(fā)現(xiàn)其會(huì)引起粒細(xì)胞缺乏癥，故臨床上曾不在一線使用。最新用于臨床的三種非典型抗精神病藥物是利培酮、奧氮平和富馬酸喹硫平，這些藥物不會(huì)引起粒細(xì)胞缺乏癥，是現(xiàn)在廣泛應(yīng)用于臨床一線的藥物。這三種藥物相比典型抗精神病藥物能更有效地改善陰性癥狀和認(rèn)知功能。相對(duì)典型抗精神病藥物引發(fā)錐體外系副作用、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和高催乳素血癥的危險(xiǎn)性都較低。中藥組合物具有多成分、多靶點(diǎn)及副作用小等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，近年來，在中醫(yī)學(xué)者的共同努力下，中醫(yī)藥對(duì)精神分裂癥的治療研究取得了很大的進(jìn)展和長(zhǎng)足的進(jìn)步。不論是在審因辨證上，還是在選方用藥上，都具有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃急孢^程和強(qiáng)大的說服力。精神分裂癥的疾病過程是一個(gè)多臟病變互相影響、相互傳變，復(fù)雜而長(zhǎng)期的過程，所以在治療方面應(yīng)辨證論治，五臟調(diào)補(bǔ)兼施，將是中醫(yī)治療精神分裂癥的發(fā)展方向。因此，探尋一種行之有效治療精神分裂癥的中藥組合物，能夠極大地拓展中醫(yī)藥治療精神分裂癥的辨治思路，提高精神分裂癥的臨床治療有效率。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了一種治療精神分裂癥的中藥組合物，解決了目前現(xiàn)有技術(shù)中尚缺乏一種安全有效、臨床治療應(yīng)用比較公認(rèn)的、能夠顯著改善以陽(yáng)性癥狀為突出臨床表現(xiàn)，處于早期、急性期階段的精神分裂癥的藥物的問題。本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種治療精神分裂癥的中藥組合物，其原料由以下重量份數(shù)的組分組成：烏梅15～25份、丁香10～20份、木香10～20份、青皮10～20份、陳皮10～20份、胡椒5～10份、巴豆霜1～5份。優(yōu)選的，所述治療精神分裂癥的中藥組合物，其原料由以下重量份數(shù)的組分組成：烏梅20份、丁香15份、木香15份、青皮15份、陳皮15份、胡椒8份、巴豆霜3份。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種治療精神分裂癥的中藥組合物的制備方法，具體按照以下步驟實(shí)施：步驟1，稱取烏梅15～25份、丁香10～20份、木香10～20份、青皮10～20份、陳皮10～20份、胡椒5～10份、巴豆霜1～5份，備用；步驟2，將步驟1中稱取的烏梅、丁香、木香、青皮、陳皮、胡椒、巴豆霜混合在一起，然后往其中加入相當(dāng)于烏梅、丁香、木香、青皮、陳皮、胡椒、巴豆霜總重量8～12倍的水浸泡20～40min，浸泡完畢后煎煮0.5～1h，過濾，得第一次濾液和濾渣；往濾渣中加入相當(dāng)于濾渣重量8～12倍的水，煎煮30～60min，過濾，得第二次濾液，合并第一次濾液和第二次濾液，混勻，濃縮至濃度為2g/ml，即得到所述中藥組合物，將所述中藥組合物于4℃冷藏備用。優(yōu)選的，所述中藥組合物能夠按照常規(guī)方法制成藥學(xué)上可接受的中藥制劑。優(yōu)選的，所述中藥制劑的藥用劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑或丸劑。本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供一種治療精神分裂癥的中藥組合物在制備治療精神分裂癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明中各原料中藥藥物的藥理作用和藥效：1、烏梅：性酸、澀、平。歸肝、脾、肺、大腸經(jīng)。具有斂肺，澀腸，生津，安蛔的功效。用于肺虛久咳，久瀉久痢，虛熱消渴，蛔厥嘔吐腹痛等病癥?！侗静萁?jīng)疏》中記載：“梅實(shí)，即今之烏梅也，最酸。”《內(nèi)經(jīng)》中記載：烏梅“熱傷氣，邪客于胸中，則氣上逆而煩滿，心為之不安。烏梅味酸，能斂浮熱，能吸氣歸元，故主下氣，除熱煩滿及安心也。下痢者，大腸虛脫也；好唾口干者，虛火上炎，津液不足也；酸能斂虛火，化津液，固腸脫，所以主之也。其主肢體痛，偏枯不仁者，蓋因濕氣浸于經(jīng)絡(luò)，則筋脈弛縱，或疼痛不仁；肝主筋，酸入肝而養(yǎng)筋，肝得所養(yǎng)，則骨正筋柔，機(jī)關(guān)通利而前證除矣?！斌w外試驗(yàn)表明，烏梅具有抗病原微生物作用，其抑菌作用與其制劑呈酸性有一定關(guān)系。試驗(yàn)研究證明，烏梅湯對(duì)膽囊有促進(jìn)收縮和利膽作用，利于引流膽道的膽汁、減少和防止膽道感染烏梅有增加食欲；以及促進(jìn)消化，刺激唾液腺、胃腺分泌消化液的作用；亦有顯著的整腸作用，促進(jìn)腸蠕動(dòng)，消除炎癥；同時(shí)又有收縮腸壁的作用。2、胡椒：性辛、熱。歸胃、大腸經(jīng)。具有溫中散寒，下氣，消痰的功效。用于胃寒嘔吐，腹痛泄瀉，食欲不振，癲癇痰多等病癥?！侗静菅芰x》中記載：“胡椒，去胃中寒痰吐水，食已即吐，甚驗(yàn).過劑則走氣。大腸寒滑亦用，須各以他藥。”《本草綱目》中記載：“胡椒。大辛熱，純陽(yáng)之物，腸胃寒濕者宜之。熱病人食之，動(dòng)火傷氣，陰受其害?！薄侗静萁?jīng)疏》中記載：“胡椒，其味辛，氣大溫，性雖無(wú)毒，然辛溫太甚，過服未免有害，氣味俱厚，陽(yáng)中之陽(yáng)也。其主下氣、溫中、去痰，除臟腑中風(fēng)冷者，總因腸胃為寒冷所乘，以致臟腑不調(diào)?！苯?jīng)試驗(yàn)研究表明，胡椒具有抗驚厥的藥理作用，此外還具有鎮(zhèn)靜作用和加強(qiáng)其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)制藥的中樞抑制作用。3、丁香：性辛、溫。歸脾、胃、肺、腎經(jīng)。具有溫中降逆，補(bǔ)腎助陽(yáng)的功效。用于脾胃虛寒，呃逆嘔吐，食少吐瀉，心腹冷痛，腎虛陽(yáng)痿等病癥?！侗静菪戮帯分杏涊d：“丁香，有雌雄之分，其實(shí)治病無(wú)分彼此。直中陰經(jīng)之病，最宜用之，但不可用之于傳經(jīng)之傷寒也?！薄端幮哉摗分杏涊d：丁香“治冷氣腹痛?！薄度杖A子本草》中記載：丁香“治口氣，反胃，療腎氣，奔豚氣，陰痛，壯陽(yáng)，暖腰膝，殺酒毒，消痃癖，除冷勞?！薄侗静菡分杏涊d：丁香“溫中快氣。治上焦呃逆，除胃寒瀉痢，七情五郁?！苯?jīng)試驗(yàn)研究表明，丁香具有抗病原微生物的藥理作用，此外還具有緩解腹部氣脹、增強(qiáng)消化能力、減輕惡心嘔吐的作用。4、木香：性辛、苦、溫。歸脾、胃、大腸、三焦、膽經(jīng)。具有行氣止痛，健脾消食的功效。用于胸脅、脘腹脹痛，瀉痢后重，食積不消，不思飲食等病癥?！端庮惙ㄏ蟆分杏涊d：“木香，除肺中滯氣，若治中下焦結(jié)滯，須用檳榔為使?！薄渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中記載：木香“主邪氣，辟毒疫，強(qiáng)志，主淋露?！薄侗静菥V目》中記載：“木香，乃三焦氣分之藥，能升降諸氣。諸氣膹郁，皆屬于肺，故上焦氣滯用之者，乃金郁則泄之也；中氣不運(yùn)，皆屬于脾，故中焦氣滯宜之者，脾胃喜芳香也；大腸氣滯則后重，膀胱氣不化則癃淋，肝氣郁則為痛，”故下焦氣滯者宜之，乃塞者通之也。體外試驗(yàn)表明，木香具有促進(jìn)胃排空的作用及促進(jìn)胃消化液分泌的作用，對(duì)心臟的作用因成分不同而異。試驗(yàn)研究證明，木香水溶性成分對(duì)兔血小板聚集有明顯抑制作用，對(duì)已聚集的血小板也有一定的解聚作用。5、青皮：性苦、辛、溫。歸肝、膽、胃經(jīng)。具有疏肝破氣，消積化滯的功效。用于胸脅脹痛，疝氣疼痛，食積氣滯，脘腹脹痛等病癥?！侗静菥V目》中記載：木香“治胸膈氣逆，脅痛，小腹疝氣，消乳腫，疏肝膽，瀉肺氣?！薄侗静輬D經(jīng)》中記載：木香“主氣滯、下食，破積結(jié)及膈氣?！薄墩渲槟摇分杏涊d：“青皮主氣滯，破積結(jié)，少陽(yáng)經(jīng)下藥也。陳皮治高，青皮治低?！苯?jīng)試驗(yàn)研究表明，青皮松弛胃腸平滑肌的作用最強(qiáng)，機(jī)理是阻斷m受體、興奮α受體、直接抑制腸平滑肌。另外青皮對(duì)升壓的維持時(shí)間較長(zhǎng)，能興奮呼吸，具有抗休克、興奮心臟的作用。6、陳皮：性苦、辛、溫。歸肺、脾經(jīng)。具有理氣健脾，燥濕化痰的功效。用于脘腹脹滿，食少吐瀉，咳嗽痰多等病癥?！睹t(yī)別錄》中記載：陳皮“下氣，止嘔?！薄侗静菥V目》中記載：陳皮“療嘔噦反胃嘈雜，時(shí)吐清水?！苯?jīng)多年試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，陳皮具有許多藥理作用，陳皮所含揮發(fā)油，對(duì)胃腸道有溫和的刺激作用，可促進(jìn)消化液的分泌，排除腸管內(nèi)積氣，顯示了芳香健胃和驅(qū)風(fēng)下氣的效用。此外陳皮具有抗炎作用，陳皮煎劑與維生素c、維生素k并用，能增強(qiáng)消炎作用。7、巴豆霜：性辛、熱、有大毒。歸胃、大腸經(jīng)。具有峻下冷積，逐水退腫，豁痰利咽的功效。用于寒積便秘，乳食停滯，腹水臌脹，二便不通等病癥?！独坠谥扑幮越狻分杏涊d：巴豆霜“入脾、胃、大腸三經(jīng)?！薄墩渲槟已a(bǔ)遺藥性賦》中記載：巴豆霜“浮也，陽(yáng)中之陽(yáng)也?！薄侗静萁?jīng)疏》中記載：巴豆霜“氣薄味厚，降也，陽(yáng)中陰也?！苯?jīng)試驗(yàn)研究表明，巴豆霜對(duì)皮膚粘膜及消化道均有強(qiáng)烈刺激作用，對(duì)腸肌有興奮作用。此外巴豆霜具有鎮(zhèn)痛作用和抗菌作用，還能抑制蛋白質(zhì)的合成，巴豆油中的活性成分pma是一種有力的血小板凝集劑。精神分裂癥大致屬于中醫(yī)神志病學(xué)“癲狂病”范疇，先天稟賦不足及六淫外邪、七情內(nèi)傷等是癲狂病發(fā)病的重要因素，情志不遂，氣機(jī)不暢，人體氣血陰陽(yáng)失調(diào)、臟腑功能失和，導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生氣、血、痰、火、瘀等病理產(chǎn)物，上擾腦神，閉阻神明，破壞了五臟之神與腦神之間的協(xié)調(diào)，是癲狂病的主要病因病機(jī)。中醫(yī)研究認(rèn)為，以陽(yáng)性癥狀為突出臨床表現(xiàn)或處于早期、急性期階段的精神分裂癥可大致對(duì)應(yīng)癲狂病之狂證。精神分裂癥涉及臟腑主要責(zé)之于肝、脾、心三臟功能失調(diào)，肝主疏泄，肝失疏泄則氣機(jī)不暢，氣不暢則津停成痰；脾主運(yùn)化，脾失健運(yùn)則運(yùn)化津液無(wú)力，津液內(nèi)停則成痰；心藏血而養(yǎng)神志，心血虛則神無(wú)所依，從而形成痰氣交阻的病因病機(jī)。正如《證治要訣》中記載：“癲之為病者，蓋痰迷為癲，氣結(jié)為痰，故也?！薄毒霸廊珪ぐd狂癡呆》中記載，治癲“當(dāng)察痰察氣，因其甚而先之”。故本發(fā)明中以陳皮、青皮為君藥，疏肝破氣，理氣健脾，兼燥濕化痰之功；胡椒、巴豆霜為臣藥，溫中豁痰，加強(qiáng)君藥的消痰之力，木香亦為臣藥，助君藥發(fā)揮行氣之功；丁香、烏梅為佐藥，丁香具有溫中的作用，使氣得溫則行，烏梅味酸，能斂浮熱，吸氣歸元，除熱煩滿及安神定志。本發(fā)明中的中藥組合物藥性平和，調(diào)肝理脾，故能疏通氣機(jī)，調(diào)其情志。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：1)本發(fā)明治療精神分裂癥的中藥組合物中原料配方合理，具有藥性平和、疏肝行氣、健脾化痰、調(diào)肝理脾、疏通氣機(jī)、調(diào)節(jié)情志的功效。2)本發(fā)明治療精神分裂癥的中藥組合物能夠顯著改善精神分裂癥癥狀，尤其是能改善以陽(yáng)性癥狀為突出臨床表現(xiàn)的精神分裂癥早期、急性期階段的癥狀。此外，本發(fā)明能對(duì)因七情內(nèi)傷、飲食失節(jié)、稟賦不足等因素誘發(fā)，多以精神亢奮、狂躁不安、喧擾不寧、罵詈毀物、動(dòng)而多怒為臨床特征表現(xiàn)的精神分裂癥統(tǒng)而治之。具體實(shí)施方式為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案能予以實(shí)施，下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但所舉實(shí)施例不作為對(duì)本發(fā)明的限定。本發(fā)明各實(shí)施例中所用烏梅、丁香、木香、青皮、陳皮、胡椒、巴豆霜均為市售，所述試驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說明，均為常規(guī)方法。實(shí)施例1一種治療精神分裂癥的中藥組合物，其原料由以下重量份數(shù)的組分組成：烏梅15g、丁香20g、木香20g、青皮10g、陳皮10g、胡椒10g、巴豆霜1g。具體按照以下步驟實(shí)施：步驟1，稱取烏梅15g、丁香20g、木香20g、青皮10g、陳皮10g、胡椒10g、巴豆霜1g，備用；步驟2，將步驟1中稱取的烏梅、丁香、木香、青皮、陳皮、胡椒、巴豆霜混合在一起，然后往其中加入700g水浸泡40min，浸泡完畢后煎煮1h，過濾，得第一次濾液和濾渣；往濾渣中加入700g水，煎煮60min，過濾，得第二次濾液，合并第一次濾液和第二次濾液，混勻，濃縮至濃度為2g/ml，即得到中藥組合物，將中藥組合物于4℃冷藏備用；將上述中藥組合物粉碎后加適量輔料，混勻，制粒，過篩，干燥，再將制得的顆粒物經(jīng)進(jìn)一步壓片，干燥，即制得片劑型的治療精神分裂癥的中藥組合物。實(shí)施例2一種治療精神分裂癥的中藥組合物，其原料由以下重量份數(shù)的組分組成：烏梅20g、丁香15g、木香15g、青皮15g、陳皮15g、胡椒8g、巴豆霜3g。具體按照以下步驟實(shí)施：步驟1，稱取烏梅20g、丁香15g、木香15g、青皮15g、陳皮15g、胡椒8g、巴豆霜3g，備用；步驟2，將步驟1中稱取的烏梅、丁香、木香、青皮、陳皮、胡椒、巴豆霜混合在一起，然后往其中加入900g水浸泡30min，浸泡完畢后煎煮1h，過濾，得第一次濾液和濾渣；往濾渣中加入900g水，再煎煮45min，過濾，得第二次濾液，合并第一次濾液和第二次濾液，混勻，濃縮至濃度為2g/ml，即得到中藥組合物，將中藥組合物于4℃冷藏備用；將上述中藥組合物粉碎后加適量輔料，混勻，過篩，造粒，干燥，即制得丸劑型的治療精神分裂癥的中藥組合物。實(shí)施例3一種治療精神分裂癥的中藥組合物，其原料由以下重量份數(shù)的組分組成：烏梅25g、丁香10g、木香10g、青皮20g、陳皮20g、胡椒5g、巴豆霜5g。具體按照以下步驟實(shí)施：步驟1，稱取烏梅25g、丁香10g、木香10g、青皮20g、陳皮20g、胡椒5g、巴豆霜5g，備用；步驟2，將步驟1中稱取的烏梅、丁香、木香、青皮、陳皮、胡椒、巴豆霜混合在一起，然后往其中加入1100g水浸泡20min，浸泡完畢后煎煮0.5h，過濾，得第一次濾液和濾渣；往濾渣中加入1100g水，再煎煮30min，過濾，得第二次濾液，合并第一次濾液和第二次濾液，混勻，濃縮至濃度為2g/ml，即得到中藥組合物，將中藥組合物于4℃冷藏備用；將上述中藥組合物粉碎后加適量輔料，混勻，制粒，過篩，干燥，將制得的顆粒物裝入膠囊殼，制成膠囊，即制得膠囊劑型的治療精神分裂癥的中藥組合物。實(shí)施例1～3均制備出了效果良好的用于治療精神分裂癥的中藥組合物，由于實(shí)施例1～3制備出的用于治療精神分裂癥的中藥組合物效果基本平行，因此僅采用實(shí)施例2制備出的中藥組合物來對(duì)本發(fā)明的效果進(jìn)行說明。以下采用動(dòng)物試驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明的效果進(jìn)行說明。一、動(dòng)物試驗(yàn)1、試驗(yàn)?zāi)康膶?duì)這種治療精神分裂癥的中藥組合物的急性毒性做出評(píng)價(jià)，為臨床安全用藥提供試驗(yàn)依據(jù)。2、試驗(yàn)材料和方法2.1、試驗(yàn)動(dòng)物清潔級(jí)昆明種小鼠，雌雄各半，體質(zhì)量18～22g，由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物試驗(yàn)中心提供。2.2、受試藥物制備受試藥物：實(shí)施例2制備出的中藥組合物用法與用量：成人臨床推薦用量(生藥)為91g/d。依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2005年7月頒發(fā)的《中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則和小鼠ig最大給藥濃度、最大給藥容積設(shè)計(jì)給藥劑量，將2g/ml(生藥)的中藥組合物按1：0.8的比例稀釋為5個(gè)劑量組，最大給藥體積按小鼠可承受的給藥體積(40ml/kg)給藥，分別給予小鼠灌胃。2.3、試驗(yàn)方法將60只雄性小鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)3d后，按體重隨機(jī)分組，除空白組外，各給藥組根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，每個(gè)給藥組以1：0.8的比例稀釋分為5個(gè)劑量組，共6組，每組10只。給試驗(yàn)小鼠進(jìn)行灌胃給藥，給藥劑量為0.4ml/10g體重，每天固定時(shí)間點(diǎn)(am9：00～am10：00)給藥1次。給藥21d，給藥期間觀察試驗(yàn)動(dòng)物體重變化，死亡數(shù)，觀察試驗(yàn)組累計(jì)發(fā)生一半動(dòng)物死亡時(shí)的天數(shù)。采用與上述完全相同的方法對(duì)60只雌性小鼠進(jìn)行試驗(yàn)。2.4、統(tǒng)計(jì)方法數(shù)據(jù)處理所有數(shù)據(jù)以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，使用spss17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。3、試驗(yàn)結(jié)果與分析3.1、對(duì)小鼠體重的影響具體各組小鼠的體質(zhì)量情況見表1、表2。表1對(duì)雄性小鼠體重的影響表2對(duì)雌性小鼠體重的影響從表1和表2可以看出，給藥前，各組小鼠體重?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p>0.05)，在給藥的第1、7、14、21天，各組小鼠之間體重也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p>0.05)，且體重都有一定的增長(zhǎng)，由此說明各組藥物對(duì)小鼠體重?zé)o明顯影響。3.2、毒性反應(yīng)從給藥當(dāng)日直至試驗(yàn)結(jié)束，小鼠狀態(tài)良好，活動(dòng)和飲食均表現(xiàn)正常，且毛順光亮，糞便成形，未出現(xiàn)動(dòng)物死亡情況。計(jì)算24小時(shí)最大總給予藥量為80g/kg，成人(按70kg計(jì))臨床日用藥劑量(生藥)為91g/70kg(即1.3g/kg)，推算出相當(dāng)于臨床日用藥劑量的倍數(shù)(倍數(shù)＝80/1.3＝62倍)大于50倍，表明該制劑毒性較低，安全范圍大。3.3、對(duì)小鼠病理組織學(xué)的影響試驗(yàn)結(jié)束次日，所有動(dòng)物均進(jìn)行了大體解剖觀察，肉眼未發(fā)現(xiàn)器官出現(xiàn)體積、顏色、質(zhì)地等改變。特別觀察了腦、心、肝、脾、肺、腎等重要臟器，未見出血、充血、滲出、潰瘍、穿孔、炎癥，胸腔、腹腔及心包腔均無(wú)積液。二、臨床試驗(yàn)1、資料和方法1.1、一般資料試驗(yàn)中所有受試病例均來自于黑龍江神志醫(yī)院國(guó)家中醫(yī)重點(diǎn)專科(神志病?？?2012年5月至2014年5月的住院患者，按就診先后順序選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病人60例，其中男27例，女33例。采用隨機(jī)分組法分為治療組30例，其中男14例，女16例，年齡平均為43.47±9.99歲，病程平均為9.16±5.832年；對(duì)照組30例，其中男13例，女17例；年齡平均為42.50±9.74歲，病程平均為7.76±4.44年。兩組患者在性別、年齡、病程方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p＞0.05)，具有可比性。1.2研究對(duì)象的選擇標(biāo)準(zhǔn)1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：符合下述條件的精神分裂癥患者：(1)符合西醫(yī)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以“中國(guó)精神障礙分類系統(tǒng)及診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(ccmd-3)”為準(zhǔn)；(2)簡(jiǎn)明精神病量表(bprs)測(cè)評(píng)>35分，陰性癥狀量表(sans)總分≥60分；(3)生命體征平穩(wěn)，神志清楚，有一定表達(dá)能力；(4)上述精神分裂癥患者中，主要以中醫(yī)狂證表現(xiàn)為主，即以精神亢奮、狂躁不安、喧擾不寧、毀人打罵、動(dòng)而多怒為特征。1.2.2、排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)全身性疾病以及外界環(huán)境干擾因素或顱腦外傷引起者；(2)妊娠或哺乳期婦女；(3)未按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者；(4)年齡在18歲以下或65歲以上的患者，無(wú)精神發(fā)育遲滯(智商>70)，無(wú)嚴(yán)重的語(yǔ)言或聽力障礙者；(5)過去12周中接受過新藥試驗(yàn)者；(6)興奮不合作(bprs量表第14或第17項(xiàng)評(píng)分≥6分)者。符合上述任意1項(xiàng)即予排除。1.2.3、病例脫落標(biāo)準(zhǔn)：(1)因與本藥有關(guān)的醫(yī)療原因(過敏或不能耐受的不良反應(yīng))退出或中止觀察者，此病例納入不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)；(2)因各種原因主動(dòng)退出研究或失訪的患者。1.3、治療方法治療組服用本發(fā)明實(shí)施例2制備出的中藥丸劑，每日早晚各一次，每次1丸，每丸9g，療程為6周。對(duì)照組用利培酮片(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字h20050160)開始劑量為2mg/d，分2次服，7天內(nèi)增至6mg/d，療程為6周。2、觀察指標(biāo)與療效評(píng)價(jià)2.1、安全性觀察(1)一般體檢項(xiàng)目(體溫、脈搏、呼吸、血壓)；(2)血、尿常規(guī)檢查、肝功能檢查；(3)藥物臨床使用過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。注：第(1)、(2)項(xiàng)指標(biāo)分別于治療前和治療后各檢查一次，第(3)項(xiàng)若出現(xiàn)不良反應(yīng)隨時(shí)觀察紀(jì)錄。2.2、療效性觀察(1)簡(jiǎn)明精神病量表(bprs)；(2)陰性癥狀量表(sans)；(3)不良反應(yīng)量表(tess)。2.3、觀察方法受試患者分別于治療前及治療結(jié)束即第八周進(jìn)行bprs、sans量表評(píng)定并記錄；治療前和治療結(jié)束后進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)及相關(guān)項(xiàng)目檢查。2.4、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(以sans評(píng)分為標(biāo)準(zhǔn))治療改善率p＝[(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分]×100％；臨床痊愈：臨床癥狀消失，情緒基本正常，p≥75％；臨床顯效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，情緒基本正常，50％≤p＜75％；臨床有效：臨床癥狀減輕，情緒基本穩(wěn)定，25％≤p＜50％；臨床無(wú)效：癥狀和情緒無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，p＜25％。2.5、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用spss17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料的前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)量資料的組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的組間比較采用x2檢驗(yàn)。3、試驗(yàn)結(jié)果3.1、兩組治療前后bprs量表評(píng)分比較，具體見表3。表3兩組治療前后bprs量表評(píng)分比較組別例數(shù)治療前治療后治療組3054.07±11.2628.72±4.22*▲對(duì)照組3052.71±9.2129.13±4.28△注：治療組治療后與治療前比較，*p<0.05；對(duì)照組治療后與治療前比較，△p<0.05；治療組治療后與對(duì)照組治療后相比較，▲p>0.05。從表3可以看出，兩組治療前后相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)；治療組治療后與對(duì)照組治療后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。3.2、兩組治療前后sans量表評(píng)分比較，具體見表4。表4兩組治療前后sans量表評(píng)分比較組別例數(shù)治療前治療后治療組3068.21±5.9525.65±4.53*▲對(duì)照組3067.14±6.0647.55±4.71△注：治療組治療后與治療前比較，*p<0.05；對(duì)照組治療后與治療前比較，△p<0.05；治療組治療后與對(duì)照組相治療后比較，▲p<0.05。從表4可以看出，兩組治療前后相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)；治療組治療后與對(duì)照組治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)；兩組藥物治療后sans量表積分明顯降低，臨床癥狀明顯減輕，治療組優(yōu)于對(duì)照組。3.3、兩組總體療效率比較，具體見表5。表5兩組治療后總有效率比較(％)組別總例數(shù)痊愈(例)顯效(例)好轉(zhuǎn)(例)無(wú)效(例)總有效率治療組306128486.67％*對(duì)照組3021071163.33％注：治療組與對(duì)照組比較，*p<0.05。由表5可以看出，治療組與對(duì)照組總體療效率分別為86.67％和63.33％，采用x2檢驗(yàn)，p<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明治療組總體療效優(yōu)于對(duì)照組。3.4、兩組副反應(yīng)發(fā)生情況比較，具體見表6。表6兩組治療后副反應(yīng)發(fā)生率比較(％)組別總例數(shù)無(wú)副作用影響不大影響較大副反應(yīng)發(fā)生率治療組3028206.67％*對(duì)照組301413353.33％注：治療組與對(duì)照組比較，*p<0.05。由表6可以看出，治療組與對(duì)照組副反應(yīng)發(fā)生率分別為6.67％和53.33％，采用x2檢驗(yàn)，p<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明治療組副反應(yīng)低于對(duì)照組。需要說明的是，本發(fā)明權(quán)利要求書中涉及數(shù)值范圍時(shí)，應(yīng)理解為每個(gè)數(shù)值范圍的兩個(gè)端點(diǎn)以及兩個(gè)端點(diǎn)之間任何一個(gè)數(shù)值均可選用，由于采用的步驟方法與實(shí)施例1～3相同，為了防止贅述，本發(fā)明的描述了優(yōu)選的實(shí)施例，但本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員一旦得知了基本創(chuàng)造性概念，則可對(duì)這些實(shí)施例作出另外的變更和修改。所以，所附權(quán)利要求意欲解釋為包括優(yōu)選實(shí)施例以及落入本發(fā)明范圍的所有變更和修改。顯然，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種改動(dòng)和變型而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。這樣，倘若本發(fā)明的這些修改和變型屬于本發(fā)明權(quán)利要求及其等同技術(shù)的范圍之內(nèi)，則本發(fā)明也意圖包含這些改動(dòng)和變型在內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)12