本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種治療難治性高血壓的復(fù)方藥物制劑。
背景技術(shù)：
：普通的高血壓病患者通過(guò)常規(guī)治療血壓能夠得到有效控制，但是有部分患者采用常規(guī)治療其血壓并不能得到有效控制，這種類型的高血壓一般被稱為難治性高血壓。最新高血壓患者樣本人群研究顯示：我國(guó)高血壓人群，使用3種以上包括利尿劑在內(nèi)的降壓藥物仍不能使血壓達(dá)標(biāo)占11.7％，使用5種以上降壓藥物仍不能使血壓達(dá)標(biāo)占0.8％。這意味著，即使使用了現(xiàn)有各種降壓藥物，仍有12.5％的高血壓患者患上了難治性高血壓而血壓不能控制。no(一氧化氮)是一種血管擴(kuò)張劑，no與毛細(xì)血管密度、毛細(xì)血管直徑、血壓降低之間呈明顯的正相關(guān)。血漿no濃度的增高是高血壓病人微血管擴(kuò)張、外周阻力下降、微循環(huán)改善而血壓降低的原因之一。研究還顯示，患者服用的降壓藥物種類與依從性密切相關(guān)，患者的心理往往由于恐懼多種藥物的副作用而不按醫(yī)囑服藥，醫(yī)生處方的用藥種類越多，患者的依從性越差。反之，隨用藥種類的減少，患者的依從性越好。研究證明，簡(jiǎn)化藥物(減少藥物的種類與頻次)可提高8-19.6％的依從性(治療依從性與難治性高血壓.中國(guó)醫(yī)刊，vol.2016.(51).na.12，中日友好醫(yī)院陳莉等)。因此，將3種或3種以上的單一降壓藥物復(fù)合成一種復(fù)方制劑，可從心理上使患者感覺(jué)是服用一種降壓藥物，但實(shí)際上是服用了多種藥物、而獲得等同多種藥物等效的協(xié)同降壓及其相互抵消副作用的效果。因此可提高難治性高血壓患者的依從性、規(guī)范用藥和降壓效果。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是針對(duì)上述問(wèn)題提供一種療效明顯的治療難治性高血壓的復(fù)方藥物制劑。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)其目的的技術(shù)方案在于：一種治療難治性高血壓的復(fù)方藥物制劑，主要由下述重量份數(shù)的組分制得：靈芝多糖50～500、硝苯地平5～10、卡托普利12.5～50、氫氯噻嗪10～50、阿替洛爾12.5～100。上述復(fù)方藥物制劑主要由下述重量份數(shù)的組分制得：靈芝多糖50～300、硝苯地平5～10、卡托普利18～30、氫氯噻嗪18～30、阿替洛爾18～50。上述復(fù)方藥物制劑主要由下述重量份數(shù)的組分制得：靈芝多糖50～100、硝苯地平5～10、卡托普利18～30、氫氯噻嗪18～30、阿替洛爾18～50。作為優(yōu)選地，上述復(fù)方藥物制劑主要由下述重量份數(shù)的組分制得：靈芝多糖50～100、硝苯地平10、卡托普利25、氫氯噻嗪25、阿替洛爾25。作為優(yōu)選地，上述復(fù)方藥物制劑主要由下述重量份數(shù)的組分制得：靈芝多糖75、硝苯地平10、卡托普利25、氫氯噻嗪25、阿替洛爾25。在上述技術(shù)方案中，硝苯地平、卡托普利、氫氯噻嗪和阿替洛爾的用量是目前該四種藥物在治療高血壓中的常規(guī)用量，聯(lián)合靈芝多糖的使用能夠使難治性高血壓得到有效治療。在上述技術(shù)方案中，所述的治療難治性高血壓的復(fù)方藥物制劑由所述組分和藥學(xué)上可接受的載體組成。所述復(fù)方藥物制劑為片劑或膠囊。研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖是為一種可安全食用且可提高抗高血壓藥物降壓效果的植物提取物。臨床觀察顯示，在聯(lián)合服用硝苯地平，卡托普利，氫氯噻嗪，阿替洛爾等多種常規(guī)藥物治療難治性高血壓無(wú)效時(shí)，加用靈芝多糖不僅能降低血壓，而且還能改善微循環(huán)。進(jìn)一步的研究顯示，加用靈芝多糖后的病人血漿的no(一氧化氮)濃度明顯增高，靈芝多糖促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放no呈劑量依賴性增強(qiáng)，能使微循環(huán)的灌流增加。通過(guò)增加微血管管襻密度、增大微血管口徑、降低血液粘稠度、減少血液流動(dòng)阻力，從而降低血液流動(dòng)對(duì)血管壁的壓力，獲得大小動(dòng)脈壓(括收縮壓和舒張壓)毛細(xì)血管壓均明顯下降的效果。因此，對(duì)于使用服用硝苯地平、卡托普利、氫氯噻嗪、阿替洛爾等4種以上藥物治療難治性高血壓時(shí)，增加靈芝多糖使得血漿no濃度明顯增高而對(duì)微循環(huán)和血壓的改善更明顯，更穩(wěn)定。本發(fā)明的有效效果是：首次把靈芝多糖與常規(guī)多聯(lián)療法的多種抗高血壓藥物復(fù)配，制成一種能夠方便服用的復(fù)方制劑，用于有效治療難治性高血壓。避免了患者每次服藥時(shí)必須小心計(jì)算多種藥物的數(shù)量和劑量的麻煩，特別是避免了患者因有意無(wú)意導(dǎo)致的該4種藥物中某種藥物的漏服或誤服的情況，實(shí)現(xiàn)了該4種藥的規(guī)范使用，發(fā)揮靈芝多糖與該4種藥物的協(xié)同降壓作用及其相互減輕/抵消副作用的有益作用，明顯提高了難治性高血壓患者規(guī)范服藥的依從性，獲得了明顯降低難治性高血壓的血壓水平，甚至部分患者達(dá)到了血壓控制達(dá)標(biāo)的治療效果，為簡(jiǎn)化難治性高血壓患者用藥、有效降低血壓水平，提供了一種方便服用的復(fù)方降壓新藥物。具體實(shí)施方式實(shí)施例1本發(fā)明復(fù)方制劑(每片含靈芝多糖75mg)療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)1藥物制備實(shí)驗(yàn)藥品：加靈芝多糖復(fù)方降壓片，每片含靈芝多糖75mg+硝苯地平10mg+卡托普利25mg+氫氯噻嗪25mg+阿替洛爾25mg。對(duì)照藥品：無(wú)加靈芝多糖復(fù)方降壓片，每片含硝苯地平10mg+卡托普利25mg+氫氯噻嗪25mg+阿替洛爾25mg。2臨床資料2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)按《中國(guó)高血壓防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn),原發(fā)性高血壓(eh)患者經(jīng)常規(guī)服用硝苯地平、卡托普利、氫氯噻嗪、阿替洛爾等三種藥物以上一個(gè)月，血壓仍不能降至18.0/12.0(140/90mmhg,1mmhg＝0.133kpa)以下者，診斷為難治性高血壓。2.3一般資料符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)病例60例，男37例、女23例。年齡最大76歲,最小42歲。高血壓病史最長(zhǎng)35年，最短2年。2.3.1療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)衛(wèi)計(jì)委頒發(fā)的《藥物臨床研究指導(dǎo)原則》將療效分為：顯效：舒張壓下降20mmhg或下降10mmhg并降至控制目標(biāo)值；有效：舒張壓下降不到10mmhg但已達(dá)到控制目標(biāo)值，或下降10～19mmhg，如為單純收縮期高血壓收縮壓下降30mmhg以上；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。2.3.2治療方法治療組：隨機(jī)選取30例患者服用本實(shí)施例中的實(shí)驗(yàn)藥品(靈芝多糖+硝苯地平+卡托普利+氫氯噻嗪+阿替洛爾復(fù)方降壓片)，每次一片，每日三次。對(duì)照組：隨機(jī)選取30例患者服用本實(shí)施例中的對(duì)照藥品(硝苯地平+卡托普利+氫氯噻嗪+阿替洛爾復(fù)方降壓片)，每次一片，每日三次。2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，用t檢驗(yàn)進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，p≤0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3結(jié)果1)治療組：服用加靈芝多糖的復(fù)方降壓片30例患者治療8周，其中，26例血壓控制140/90mmhg以下，總有效率83.33％。2例患者因合并腎功能不全、高鉀血癥而給予血液透析治療后血壓控制在140/90mmhg以下，3例患者經(jīng)上述治療血壓仍未降至140/90mmhg以下。2)對(duì)照組：服用無(wú)靈芝多糖的復(fù)方降壓片30例患者治療8周，血壓與治療前無(wú)明顯差異，p＞0.05。兩組治療前后血壓、血液流變學(xué)、微循環(huán)測(cè)量變化見(jiàn)表1、表2、表3、表4、表5。從表1可見(jiàn)，服用加靈芝多糖的復(fù)方片的治療組的患者，在治療后，其血壓得到有效降低；而服用未加靈芝多糖的復(fù)方片的對(duì)照組的難治性高血壓患者，其血壓在服藥前后相比并未有明顯變化，未能得到有效控制。從表2結(jié)果可見(jiàn)，加用靈芝多糖后，微血管管襻條數(shù)顯著增多，口徑顯著增大，這必然導(dǎo)致等量的血液通過(guò)微血管的流動(dòng)速度更加順暢，減少了微血管的血液流動(dòng)阻力而產(chǎn)生降低血液流動(dòng)對(duì)血管壁壓力的的作用。這可能是靈芝多糖協(xié)同其他藥物增加降壓作用的機(jī)理之一。從表3結(jié)果可見(jiàn)，加用靈芝多糖后，血液粘度、血細(xì)胞沉積、血沉指標(biāo)顯著降低，這必然導(dǎo)致等量的血液通過(guò)微血管的流動(dòng)速度更加順暢，減輕了微血管的血液流動(dòng)阻力而產(chǎn)生降低血液流動(dòng)對(duì)血管壁的壓力的作用。這可能是靈芝多糖協(xié)同其他藥物增加降壓作用的機(jī)理之一。從表4可見(jiàn)，治療后治療組的病人血漿的no濃度明顯增高，能使微循環(huán)的灌流增加，與此同時(shí)大小動(dòng)脈壓(括收縮壓和舒張壓)毛細(xì)血管壓均明顯下降。因此，對(duì)于服用硝苯地平、卡托普利、氫氯噻嗪、阿替洛爾聯(lián)合治療難治性高血壓時(shí)，加服靈芝多糖使得血漿no濃度明顯增高而對(duì)微循環(huán)和血壓的改善更明顯，更穩(wěn)定。表1治療前后患者血壓變化(kpa)*p＜0.05，**p＜0.01，與給藥前比較表2藥物對(duì)高血壓病人甲襞微循環(huán)影響*p＜0.05，**p＜0.01，與給藥前比較表3藥物對(duì)高血壓病人的血液流變性改變*p＜0.05，**p＜0.01，與給藥前比較表4加用靈芝多糖前后血漿no濃度(umol/)l的改變組別n服藥前服藥后加靈芝多糖治療組307.90±3.4311.98±5.15*無(wú)靈芝多糖對(duì)照組307.54±3.076.67±3.36*p＜0.05，與給藥前比較表5血漿no與血漿粘度、血糖、紅細(xì)胞速度、毛細(xì)血管密度間的相關(guān)性結(jié)果：靈芝多糖、硝苯地平、卡托普利、氫氯噻嗪、阿替洛爾復(fù)方制劑可簡(jiǎn)化治療難治性高血壓的用藥繁瑣程度，能提高患者規(guī)范應(yīng)用高血壓藥物多聯(lián)療法的依從性，有效提高常規(guī)多聯(lián)藥物療法治療難治性高血壓的降壓療效。實(shí)施例2本發(fā)明復(fù)方制劑(每片含靈芝多糖500mg)療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)1藥物制備實(shí)驗(yàn)藥品：加靈芝多糖復(fù)方降壓片，每片含靈芝多糖500mg+硝苯地平10mg+卡托普利25mg+氫氯噻嗪25mg+阿替洛爾25mg。對(duì)照藥品：無(wú)加靈芝多糖復(fù)方降壓片，每片含硝苯地平10mg+卡托普利25mg+氫氯噻嗪25mg+阿替洛爾25mg。2臨床資料2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)同實(shí)施例1。2.3一般資料符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)病例60例，男43例、女17例。年齡最大73歲,最小46歲。高血壓病史最長(zhǎng)32年，最短5年。2.3.1療效判定標(biāo)準(zhǔn)同實(shí)施例1。2.3.2治療方法治療組：隨機(jī)選取30例患者服用本實(shí)施例中的實(shí)驗(yàn)藥品(靈芝多糖+硝苯地平+卡托普利+氫氯噻嗪+阿替洛爾復(fù)方降壓片)，每次一片，每日三次。對(duì)照組：隨機(jī)選取30例患者服用本實(shí)施例中的對(duì)照藥品(硝苯地平+卡托普利+氫氯噻嗪+阿替洛爾復(fù)方降壓片)，每次一片，每日三次。2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，用t檢驗(yàn)進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，p≤0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3結(jié)果1)治療組：服用加靈芝多糖的復(fù)方降壓片30例患者治療8周，其中，26例血壓控制140/90mmhg以下，總有效率86.67％。2例患者因合并慢性腎功能1期、高鉀血癥而給予血液透析治療后血壓控制在140/90mmhg以下，2例患者經(jīng)上述治療血壓仍未降至140/90mmhg以下。2)對(duì)照組：服用無(wú)靈芝多糖的復(fù)方降壓片30例患者治療8周，血壓與治療前無(wú)明顯差異，p＞0.05。兩組治療前后血壓、血液流變學(xué)、微循環(huán)測(cè)量變化見(jiàn)表6、表7、表8、表9。表6治療前后患者血壓變化(kpa)*p＜0.05，**p＜0.01，與給藥前比較表7藥物對(duì)高血壓病人甲襞微循環(huán)影響*p＜0.05，**p＜0.01，與給藥前比較表8藥物對(duì)高血壓病人的血液流變性改變*p＜0.05，**p＜0.01，與給藥前比較表9加用靈芝多糖前后血漿no濃度(umol/)l的改變組別n服藥前服藥后加靈芝多糖治療組307.89±3.3312.78±4.75*無(wú)靈芝多糖對(duì)照組307.52±3.096.62±3.26*p＜0.05，與給藥前比較結(jié)果：靈芝多糖、硝苯地平、卡托普利、氫氯噻嗪、阿替洛爾復(fù)方制劑可簡(jiǎn)化治療難治性高血壓的用藥繁瑣程度，能提高患者規(guī)范應(yīng)用高血壓藥物多聯(lián)療法的依從性，有效提高常規(guī)多聯(lián)藥物療法治療難治性高血壓的降壓療效。當(dāng)前第1頁(yè)12