本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及飛揚(yáng)腸胃炎膠囊在治療盆腔炎性后遺癥中的新用途。

背景技術(shù)：

盆腔炎(pelvicinflammatorydisease，pid)是女性的一種常見(jiàn)病和多發(fā)病，西醫(yī)將其定義為宮頸內(nèi)口以上的女性內(nèi)生殖器及其周圍結(jié)締組織、盆腔腹膜所發(fā)生的感染性疾病，主要包括子宮內(nèi)膜炎、輸卵管卵巢炎、盆腔腹膜炎、盆腔結(jié)締組織炎等。根據(jù)病原體來(lái)源分為以鏈球菌、葡萄球菌等需氧菌為主的內(nèi)源性致病菌和以支原體、衣原體、淋球菌為主的外源性致病菌；根據(jù)發(fā)病周期長(zhǎng)短和緩急程度又可分為急性盆腔炎(acutepelvicinflammatorydisease，apid)和慢性盆腔炎(chronicpelvicinflammatorydisease，cpid)。女性生殖道是一個(gè)對(duì)外開(kāi)放的器官，其中陰道口連接外部環(huán)境和生殖道，當(dāng)陰道受到外界因素影響或機(jī)體免疫力下降時(shí)，外籍菌或過(guò)路菌成為致病菌，隨陰道上行感染至盆腔從而引發(fā)炎癥。

飛揚(yáng)腸胃炎膠囊由飛揚(yáng)草、火炭母、救必應(yīng)三味中藥組方而成，主要功效瀉火解毒、除濕止痢，臨床常用于治療細(xì)菌性痢疾，急慢性腸胃炎。臨床研究表明，飛揚(yáng)腸胃炎片聯(lián)合左氧氟沙星治療急慢性腸胃炎有助于提高治療效果，改善患者臨床癥狀。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供一種飛揚(yáng)腸胃炎膠囊在制備預(yù)防和/或治療盆腔炎性后遺癥藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明提供一種飛揚(yáng)腸胃炎膠囊在制備預(yù)防和/或治療盆腔炎性后遺癥藥物中的應(yīng)用，其劑量為1.2-2.4g/kg(對(duì)大鼠而言)。

上述應(yīng)用，其特征在于所述飛揚(yáng)腸胃炎膠囊能有效降低盆腔炎性后遺癥患者血清中的il-1β和tnf-α含量；此外，所述飛揚(yáng)腸胃炎膠囊還能有效抑制盆腔炎性后遺癥患者子宮組織中nf-kb的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)caspase-3的表達(dá)。

上述飛揚(yáng)腸胃炎膠囊的【處方】：飛揚(yáng)草1.0-5.0份，火炭母0.2-3.0份，救必應(yīng)0.1-1.0份，上述份指的是重量份。

上述飛揚(yáng)腸胃炎膠囊的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

按照處方量，取適量救必應(yīng)打細(xì)粉；剩余救必應(yīng)和另外二味藥材加水煎煮二次，第一次8倍量水煎煮2小時(shí)，第2次加6倍量水煎煮1小時(shí)，合拼煎液，濾過(guò)，濃縮至相對(duì)密度1.25-1.30(70℃熱測(cè))的稠膏，加入所述適量救必應(yīng)細(xì)粉及適量賦形劑、穩(wěn)定劑或表面活性劑，混勻，制粒，裝膠囊，即得成品。

本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供一種藥物組合物，該藥物組合物按重量份計(jì)，包含飛揚(yáng)草1.0-5.0份火炭母0.2-3.0份救必應(yīng)0.1-1.0份。

本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供上述藥物組合物的制備方法，包括如下步驟：按照藥物組合物三味藥材的重量份，取適量救必應(yīng)打細(xì)粉；剩余救必應(yīng)和另外二味藥材加水煎煮二次，第一次8倍量水煎煮2小時(shí)，第2次加6倍量水煎煮1小時(shí)，合拼煎液，濾過(guò)，濃縮至相對(duì)密度1.25-1.30(70℃熱測(cè))的稠膏，加入所述適量救必應(yīng)細(xì)粉及適量賦形劑、穩(wěn)定劑或表面活性劑，混勻，制粒，裝膠囊，即得成品。

本發(fā)明所述的藥物組合物可用于預(yù)防和/或治療盆腔炎性后遺癥。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：

(1)本發(fā)明將飛揚(yáng)腸胃炎膠囊開(kāi)發(fā)為預(yù)防和/或治療盆腔炎性后遺癥的藥物，屬于老藥新用，擴(kuò)大了飛揚(yáng)腸胃炎膠囊的適應(yīng)癥；

(2)本發(fā)明發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用飛揚(yáng)草、火炭母、救必應(yīng)成分對(duì)盆腔炎性后遺癥的治療效果不佳，但是采用三者組合(即飛揚(yáng)腸胃炎膠囊)則顯示出優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)中的婦科千金膠囊的治療效果，說(shuō)明本發(fā)明飛揚(yáng)腸胃炎膠囊中特定比例的飛揚(yáng)草、火炭母、救必應(yīng)之間產(chǎn)生了某種協(xié)同效應(yīng)；

(3)本發(fā)明對(duì)飛揚(yáng)腸胃炎膠囊在盆腔炎性后遺癥的治療中的使用劑量進(jìn)行的探索，結(jié)果表明飛揚(yáng)腸胃炎膠囊低、中劑量相比存在明顯的量效關(guān)系，但中劑量、高劑量之間量效關(guān)系不明顯，確定了飛揚(yáng)腸胃炎膠囊的最佳使用劑量。

附圖說(shuō)明

圖1飛揚(yáng)腸胃炎膠囊對(duì)盆腔炎性后遺癥大鼠子宮內(nèi)膜病理變化影響(he×200)，a：假手術(shù)組；b：模型組；c：飛揚(yáng)腸胃炎膠囊低劑量組(0.6g/kg)；d：飛揚(yáng)腸胃炎膠囊中劑量組(1.2g/kg)；e：飛揚(yáng)腸胃炎膠囊高劑量組(2.4g/kg)；f：婦科千金膠囊組(1.2g/kg)。

圖2飛揚(yáng)腸胃炎膠囊對(duì)盆腔炎性后遺癥大鼠子宮內(nèi)膜nf-kb表達(dá)的影響(×200)，a：假手術(shù)組；b：模型組；c：飛揚(yáng)腸胃炎膠囊低劑量組(0.6g/kg)；d：飛揚(yáng)腸胃炎膠囊中劑量組(1.2g/kg)；e：飛揚(yáng)腸胃炎膠囊高劑量組(2.4g/kg)；f：婦科千金膠囊組(1.2g/kg)。

圖3飛揚(yáng)腸胃炎膠囊對(duì)盆腔炎性后遺癥大鼠子宮內(nèi)膜caspase-3表達(dá)的影響，a：假手術(shù)組；b：模型組；c：飛揚(yáng)腸胃炎膠囊低劑量組(0.6g/kg)；d：飛揚(yáng)腸胃炎膠囊中劑量組(1.2g/kg)；e：飛揚(yáng)腸胃炎膠囊高劑量組(2.4g/kg)；f：婦科千金膠囊組(1.2g/kg)。

具體實(shí)施方式

為了便于對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步理解，下面提供的實(shí)施例對(duì)其做了更詳細(xì)的說(shuō)明。但是這些實(shí)施例僅供更好的理解發(fā)明而并非用來(lái)限定本發(fā)明的范圍或?qū)嵤┰瓌t，本發(fā)明的實(shí)施方式不限于以下內(nèi)容。

實(shí)驗(yàn)材料與方法

試驗(yàn)藥物：飛揚(yáng)腸胃炎膠囊(陜西君碧莎制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字z20080523，批號(hào)：20150909)；婦科千金膠囊(株洲千金藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字z20020024，批號(hào)：z20020024)；蓮芝消炎膠囊(惠州市九惠制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字z44020431)。

動(dòng)物：sd大鼠120只，雌性，7～8周齡，體重210～250g，購(gòu)于第四軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心[scxk(軍)2012-0007]，適應(yīng)性飼養(yǎng)一周，室內(nèi)溫度21～25℃，相對(duì)濕度40％～60％，自由飲水，人工控制光照晝夜12h，墊料一周更換兩次。

試劑：苯酚(天津紅巖試劑廠)、西黃蓍膠(上海金穗生物科技有限公司)、丙三醇(天津富宇精細(xì)化工有限公司)、il-1βelisa檢測(cè)試劑盒(聯(lián)科生物)、tnf-αelisa檢測(cè)試劑盒(聯(lián)科生物)、nf-kb抗體(cst，美國(guó))、caspase-3抗體(cst，美國(guó))。

儀器：mls-3750高壓蒸汽滅菌鍋(日本三洋)、centrifuge5418r小型冷凍高速離心機(jī)(德國(guó)艾本德公司)、微量加樣器(吉爾森公司)、25g平口針頭。

實(shí)驗(yàn)方法：本實(shí)驗(yàn)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中盆腔炎性后遺癥造模方法(“桂枝茯苓膠囊對(duì)大鼠慢性盆腔炎的影響”，孫蘭，等，中藥藥理與臨床，2013；29(04):21～24)進(jìn)行優(yōu)化。sd雌性大鼠100只，造模前12h禁食不禁水，造模日10％水合氯醛腹腔注射麻醉，為固定大鼠陰道以助于平口針頭順利從宮頸口進(jìn)入子宮，故采用無(wú)菌小塑料管置入大鼠陰道，用25g平口針頭朝大鼠右側(cè)子宮推注0.1ml15％苯酚膠漿(液化苯酚5ml，西黃蓍膠粉1g，丙三醇2ml，加蒸餾水至33.3ml)，大鼠傾斜放置3min防止膠體外漏，假手術(shù)組子宮內(nèi)注入0.1ml無(wú)菌生理鹽水，其余操作和模型組保持一致。造模后第16d對(duì)動(dòng)物進(jìn)行重新分組后灌胃給藥，包括假手術(shù)組、模型組、飛揚(yáng)腸胃炎膠囊低劑量組(0.6g/kg)、飛揚(yáng)腸胃炎膠囊中劑量組(1.2g/kg)、飛揚(yáng)腸胃炎膠囊高劑量組(2.4g/kg)、婦科千金膠囊組(1.2g/kg)、蓮芝消炎膠囊組(1.2g/kg)、飛揚(yáng)草組(1.2g/kg)、火炭母組(1.2g/kg)、救必應(yīng)組(1.2g/kg)。假手術(shù)組、模型組給予等量生理鹽水，其余給藥組灌胃給予相應(yīng)劑量藥物，給藥容量10ml/kg，給藥周期30d。

最后一次給藥24h后，10％水合氯醛腹腔注射麻醉大鼠，腹主動(dòng)脈取血，4℃靜置2h，3000rpm離心，10min，分離上層血清，保存于-80℃，用于il-1β和tnf-α的檢測(cè)。分離子宮，肉眼觀察外觀變化情況，如是否出現(xiàn)水腫、充血等，觀察結(jié)束將右側(cè)子宮剝離干凈，置于10％甲醛溶液中固定，用于he染色制作病理切片觀察組織病理變化以及免疫組化檢測(cè)子宮內(nèi)膜nf-kb、caspase-3表達(dá)情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法：實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以表示，應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件spss23.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，方差齊則采用單因素方差分析法(one-wayanova)進(jìn)行多組間比較，方差不齊采用tamhane’st2檢驗(yàn)，p＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本發(fā)明飛揚(yáng)草組是由飛揚(yáng)草加水煎煮二次制備的，第一次8倍量水煎煮2小時(shí)，第2次加6倍量水煎煮1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濃縮后與及適量賦形劑、穩(wěn)定劑或表面活性劑，混勻，制粒，裝膠囊；火炭母組是由火炭母加水煎煮二次制備的，第一次8倍量水煎煮2小時(shí)，第2次加6倍量水煎煮1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濃縮后與及適量賦形劑、穩(wěn)定劑或表面活性劑，混勻，制粒，裝膠囊；救必應(yīng)組由救必應(yīng)加水煎煮二次制備的，第一次8倍量水煎煮2小時(shí)，第2次加6倍量水煎煮1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濃縮后與及適量賦形劑、穩(wěn)定劑或表面活性劑，混勻，制粒，裝膠囊。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

外觀情況：模型組、蓮芝消炎膠囊組、飛揚(yáng)草組、火炭母組、救必應(yīng)組大鼠子宮與假手術(shù)組相比可見(jiàn)明顯腫脹、出血，部分子宮宮腔內(nèi)有透明液體；假手術(shù)組大鼠兩側(cè)子宮外觀無(wú)異常；飛揚(yáng)腸胃炎膠囊中、高劑量組和婦科千金膠囊組，大鼠子宮炎癥程度明顯減輕；飛揚(yáng)腸胃炎膠囊低劑量組的大鼠子宮與模型組相比外觀癥狀有所改善。

he病理結(jié)果：he病理染色結(jié)果顯示，假手術(shù)組子宮組織結(jié)構(gòu)完整，單層柱狀上皮細(xì)胞排列緊密；與假手術(shù)組比較，模型組、蓮芝消炎膠囊組、飛揚(yáng)草組、火炭母組、救必應(yīng)組大鼠子宮大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，部分細(xì)胞壞死，組織結(jié)構(gòu)紊亂；飛揚(yáng)腸胃炎膠囊中、高劑量組和婦科千金膠囊組與模型組比較，炎性細(xì)胞明顯減少，只有少量漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，粘膜層組織結(jié)構(gòu)完整；飛揚(yáng)腸胃炎膠囊低劑量組與模型組比較，炎性細(xì)胞減少，但組織水腫、出血，內(nèi)膜上皮輕度增生情況依然存在。結(jié)果表明，飛揚(yáng)腸胃炎膠囊中、高劑量能夠顯著改善盆腔炎性后遺癥大鼠子宮內(nèi)膜組織發(fā)生的病理形態(tài)學(xué)改變，見(jiàn)圖1，而單獨(dú)使用蓮芝消炎膠囊、飛揚(yáng)草、火炭母或救必應(yīng)對(duì)盆腔炎性后遺癥大鼠子宮并無(wú)明顯積極作用。

飛揚(yáng)腸胃炎膠囊對(duì)盆腔炎性后遺癥大鼠血清中il-1β和tnf-α的影響：根據(jù)elisa檢測(cè)結(jié)果可知，與假手術(shù)組比較，模型組、蓮芝消炎膠囊組、飛揚(yáng)草組、火炭母組、救必應(yīng)組大鼠血清中il-1β水平顯著升高；與模型組比較，飛揚(yáng)腸胃炎膠囊中、高劑量組和婦科千金膠囊組il-1β顯著降低，飛揚(yáng)腸胃炎膠囊低劑量組il-1β含量降低；與假手術(shù)組比較，模型組、蓮芝消炎膠囊組、飛揚(yáng)草組、火炭母組、救必應(yīng)組大鼠血清中tnf-α水平顯著升高；與模型組比較，飛揚(yáng)腸胃炎膠囊中、高劑量組和婦科千金膠囊組tnf-α顯著降低，飛揚(yáng)腸胃炎膠囊低劑量組tnf-α含量降低。結(jié)果表明，飛揚(yáng)腸胃炎膠囊能夠有效降低盆腔炎性后遺癥大鼠血清中的il-1β和tnf-α含量，且與低劑量相比，中、高劑量組效果更顯著(表1)。

表1各實(shí)驗(yàn)組藥物對(duì)盆腔炎性后遺癥大鼠血清中il-1β、tnf-α的影響(n＝10)

注：與模型組比較：^**p＜0.01；與飛揚(yáng)腸胃炎膠囊低劑量組比較：^δp＜0.05，^δδp＜0.01。

飛揚(yáng)腸胃炎膠囊對(duì)盆腔炎性后遺癥大鼠nf-kb和caspase-3的影響：結(jié)果顯示，與假手術(shù)組比較，模型組、蓮芝消炎膠囊組、飛揚(yáng)草組、火炭母組、救必應(yīng)組子宮組織中nf-kb表達(dá)顯著升高；與模型組比較，飛揚(yáng)腸胃炎膠囊中、高劑量組和婦科千金膠囊組子宮組織中nf-kb表達(dá)明顯降低，飛揚(yáng)腸胃炎膠囊低劑量組子宮組織中nf-kb表達(dá)變化不明顯。與假手術(shù)組比較，模型組、蓮芝消炎膠囊組、飛揚(yáng)草組、火炭母組、救必應(yīng)組子宮組織中caspase-3表達(dá)顯著升高；與模型組比較，飛揚(yáng)腸胃炎膠囊中、高劑量組和婦科千金膠囊組子宮組織中caspase-3表達(dá)顯著升高，飛揚(yáng)腸胃炎膠囊低劑量組子宮組織中caspase-3表達(dá)變化不明顯。由此可知，飛揚(yáng)腸胃炎膠囊中、高劑量能夠有效抑制nf-kb的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)caspase-3的表達(dá)(表2，圖2、3)。

表2各實(shí)驗(yàn)組藥物對(duì)盆腔炎性后遺癥大鼠組織中nf-kb、caspase-3的影響(n＝10)

注：與模型組比較：^*p＜0.05，^**p＜0.01；與飛揚(yáng)腸胃炎膠囊低劑量組比較：^δp＜0.05。