本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體地說，是一種復方布替萘芬制劑及其在制備治療炎癥性淺表皮膚真菌病藥物中應用。
背景技術(shù)：
：炎癥性淺表皮膚真菌病是指伴有明顯炎癥表現(xiàn)的淺表皮膚真菌病，臨床表現(xiàn)為：具有診斷淺表皮膚真菌病標準且伴有瘙癢、燒灼感、紅斑、水腫、膿皰、丘疹、滲出、結(jié)痂和(或)浸漬等表現(xiàn)。研究表明，局部應用糖皮質(zhì)激素可使局部血管收縮，從而減緩抗真菌藥物在組織內(nèi)的彌散，提高局部抗真菌藥物的濃度。延長的抗真菌活性使得比單用抗真菌藥物能更快清除病原真菌。另外，局部應用激素可減輕抗真菌藥中活性成分或輔料對皮膚的刺激作用。皮膚組織中抗真菌藥物的滯留使得停用抗真菌藥物后，仍能提供較長時間的抗真菌作用。國外隨機、雙盲對照臨床試驗表明：travocort(卓可確，為硝酸異康唑、戊酸二氟米松復合制劑)乳膏治療與單一抗真菌藥物治療炎癥性淺表皮膚真菌病2周，前者顯示快速起效，快速緩解瘙癢和其他炎癥癥狀，具有明顯的治療效果和較好的真菌治愈率。卓可確乳膏(硝酸異康唑、戊酸二氟米松復合制劑)比單用硝酸異康唑，具有更高的真菌學治愈率。瘙癢減輕、炎癥癥狀減輕的平均天數(shù)均顯著低于對照組(單用硝酸異康唑)。癥狀和體征的減輕和真菌學治愈均明顯優(yōu)于單用硝酸異康唑。局部硝酸異康唑的濃度在應用卓可確乳膏時為單用硝酸異康唑的2-3倍。另外，卓可確乳膏具有快速起效、良好的耐受性和安全性。更有多例應用卓可確乳膏治愈炎癥性淺表皮膚真菌病包括股癬、足癬、體癬及念珠菌間擦疹的病例報道，且均顯示該藥起效迅速、療效卓越。以上結(jié)果表明，糖皮質(zhì)激素和抗真菌成分的復方制劑在治療炎癥性淺表皮膚真菌病中具有更好的治療效果。臨床上出現(xiàn)皮膚嚴重炎癥反應(如紅斑、水皰、劇烈瘙癢等)時，單用激素或單用抗真菌藥都有一定局限，而使用復方則可用于早期控制癥狀。布替萘芬是90年代日本開發(fā)上市的抗真菌藥，其mic值與殺菌濃度很接近，對皮膚癬菌有很好的抗菌作用。布替萘芬為苯甲胺衍生物，其作用機制為選擇性地抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶，干擾真菌細胞壁的麥角固醇的生物合成，影響真菌的脂質(zhì)代謝，使真菌細胞損傷或死亡而起到殺菌和抑菌作用。化學式為n-(4-叔丁基苯基)-n-甲基-1-萘甲胺鹽，分子式為：c23h27n·hcl，分子量為：353.19。其化學結(jié)構(gòu)和作用模式類似于丙烯胺類抗真菌藥，有廣譜抗真菌活性。兼具抑菌和殺菌作用，抗真菌活性與萘替芬和特比萘芬相似。布替萘芬對皮膚癬菌有殺菌作用，最低殺菌濃度(mfc)比萘替芬、克霉唑和聯(lián)苯芐唑低4～130倍，最低抑菌濃度(mic)低4～65倍，對白念珠菌有抑菌作用。組織濃度大大超過對敏感菌的mfc，一次使用后在角質(zhì)層達到殺真菌濃度并維持至少72小時，故停藥后具有后續(xù)效應，復發(fā)率低?？匪崮姿墒且环N軟激素，抗炎止癢作用強、副作用小，婦女、兒童均可使用，優(yōu)于其它強效激素，莫米松的化學名為9，21-二氯-11b，17-二羥基-16a-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮17-(2-糠酸酯)?；瘜W結(jié)構(gòu)式為：c27h30cl2o6，分子量為521.44。為一合成的糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、抗過敏等作用，其特點表現(xiàn)在作用強度增加而副作用不會成比例地增加，且每天僅使用一次。復方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏中糠酸莫米松的濃度比常規(guī)濃度減少一半，且其中的抗真菌藥布替萘芬具有強大的抗真菌作用，這兩種藥物組合在一起即是一種抗真菌、抗炎的理想組方，其療效肯定、安全性高?？杉铀倏寡?、止癢作用，更快緩解病人炎癥癥狀，提高患者用藥的依從性。本發(fā)明以市售的鹽酸布替萘芬乳膏作為對照，對復方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏治療炎癥性淺表皮膚真菌病(足癬)的安全性和有效性進行評價。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種治療炎癥性淺表皮膚真菌病效果更優(yōu)，副作用更小的復方布替萘芬制劑。本發(fā)明的另一目的在于提供該復方布替萘芬制劑在制備治療炎癥性淺表皮膚真菌病藥物中的應用。皮膚真菌感染一般由如下菌種引起：皮膚癬菌(毛癬菌，如trichophytoninterdigitale,trichophytonrubrum,trichophytonsoudanense,trichophytontonsurans,trichophytonmentagrophytes,trichophytonschoenleinii,trichophytonviolaceum等；小孢子菌，如microsporumaudouinii,microsporumcanis,microsporumgypseum,microsporumferrugineum和絮狀表皮癬菌epidermophytonfloccosum)；念珠菌(candidaalbicans,candidaparapsilosis,candidatropicalis,candidaglabrata以及其他念珠菌)；馬拉色菌(malasseziafurfur,malasseziasympodialis,malasseziaglobosa,malasseziarestricta,malasseziapachydermatis,malasseziaslooffiae,malasseziajaponica,malassezianana,malasseziaobtuse,malasseziadermati等)；以及毛孢子菌(trichosporon)等。皮膚真菌病發(fā)病率高、治愈男、復發(fā)程度高，同時引起炎癥反應、激發(fā)感染等，對病人造成嚴重的身心困擾。布替萘芬，其化學名n-[4-(1，1-二甲基乙基)芐基]-n-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽，為苯甲胺衍生物?？梢砸欢ǔ潭壬弦种平酋徬┉h(huán)氧化酶，阻礙麥角固醇的生物合成，從而殺死或抑制真菌細胞。糠酸莫米松是中效的外用糖皮質(zhì)類固醇激素。具有較強的抗炎、抗過敏、收縮血管、減低血管通透性、抑制細胞分裂和止癢等作用。本發(fā)明人在長期的皮膚科臨床實踐中，發(fā)現(xiàn)糠酸莫米松，若與布替萘芬組成復方制劑，能顯著減輕真菌感染并發(fā)的驗證反應。外用普通激素如果用量較大，時間較長，可能引起紅斑、丘疹、干燥脫屑、萎縮、萎縮紋、毛細血管擴張、紫癜、痤瘡、色素沉著異常、酒渣鼻樣皮炎、口周皮炎、光過敏、多毛等副作用。然而，糠酸莫米松不同于其他激素，雖然屬于強效激素，但是副作用比其他強效激素小很多，在皮膚科領(lǐng)域認為是一種“軟性激素”，一般可以用于兒童皮膚病。該藥物在皮膚發(fā)揮藥效以后，能夠迅速被人分解。為達到本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種復方布替萘芬制劑，用糠酸莫米松替代上述的醋酸曲安奈德、氯倍他索等傳統(tǒng)激素。本發(fā)明的第一方面，提供一種復方布替萘芬制劑，該制劑的活性成份為布替萘芬和糠酸莫米松，且制劑中布替萘芬與糠酸莫米松的重量比為(80～120)：(1～6)。優(yōu)選為100：(2.5～5)。更優(yōu)選為100：2.5或100：5。本發(fā)明的復方布替萘芬制劑為外用制劑，如軟膏劑、乳膏劑、溶液劑、酊劑、凝膠劑，或糊劑等。本發(fā)明的復方布替萘芬制劑在制備軟膏劑、乳膏劑、溶液劑、酊劑、凝膠劑，或糊劑等時，可采用本領(lǐng)域公知的藥用輔料。優(yōu)選的，所述的復方布替萘芬制劑為軟膏劑或乳膏劑，各組份的重量百分比如下：在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，各組份的重量百分比如下：在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，各組份的重量百分比如下：所述的復方布替萘芬軟膏劑或乳膏劑的制備方法為：將白凡士林、硬脂酸、十八醇、液體石蠟、山梨醇加熱熔解，攪勻，保溫約80℃為油相；取甘油、吐溫-80司盤-80二甲基亞砜、糠酸莫米松、鹽酸布替萘芬蒸餾水加熱熔解，攪勻，保溫約80℃為水相；趁熱將油相緩緩加入水相，攪勻至凝，即得。本發(fā)明的第二方面，是提供了上述的復方布替萘芬制劑在制備治療炎癥性淺表皮膚真菌病藥物中的應用。本發(fā)明所述的淺表真菌感染，為表皮、毛發(fā)和甲的真菌感染，真菌包括但不限于皮膚癬菌、毛孢子菌、念珠菌和馬拉色菌等，淺表真菌感染包括但不限于頭癬(包括黃癬、白癬、黑點癬、膿癬)、體癬、股癬、足癬、手癬、甲癬、花斑癬等。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述的淺表真菌感染為足癬。本發(fā)明的優(yōu)點在于：本發(fā)明的復方布替萘芬制劑，具有療效高，治愈率高，無明顯不良反應，而且成本較低，易被患者接受，如推廣使用，可產(chǎn)生明顯的經(jīng)濟效益和社會效益。具體實施方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明提供的具體實施方式作詳細說明。實施例1：復方布替萘芬乳膏劑或軟膏劑的制備各組份的重量百分比如下：實施例2：復方布替萘芬乳膏劑或軟膏劑的制備每1000g乳膏劑或軟膏劑的組成如下：實施例2：復方布替萘芬乳膏劑或軟膏劑的制備每1000g乳膏劑或軟膏劑的組成如下：制備方法包括以下步驟：將白凡士林、硬脂酸、十八醇、液體石蠟、山梨醇加熱熔解，攪勻，保溫約80℃為油相；取甘油、吐溫-80司盤-80二甲基亞砜、糠酸莫米松、鹽酸布替萘芬蒸餾水加熱熔解，攪勻，保溫約80℃為水相；趁熱將油相緩緩加入水相，攪勻至凝，即得。實施例2：本發(fā)明復方布替萘芬乳膏的臨床療效實驗試驗目的：以市售鹽酸布替萘芬乳膏為對照，評價復方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏治療炎癥性淺表皮膚真菌病(足癬)的安全性和有效性試驗時間2011.11－2012.8試驗方法多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照受試者數(shù)共納入受試者：fas集：358pps集：346ss集：358入選、排除及剔除標準試驗方法1.1試驗總體設計本試驗為隨機、雙盲、陽性藥平行對照多中心臨床試驗，即以鹽酸布替萘芬乳膏為對照評價復方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏治療炎癥性淺表皮膚真菌病(足癬)的安全性和有效性的隨機、雙盲、多中心臨床試驗，探索有效劑量，為iii期臨床試驗提供科學的試驗依據(jù)。1.2設計原則本試驗共設2個試驗組和1個對照組。兩個試驗組藥物為不同規(guī)格的復方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏，乳膏規(guī)格分別為1g：鹽酸布替萘芬10mg，莫米松0.5mg，和1g：鹽酸布替萘芬10mg，莫米松0.25mg。對照組為鹽酸布替萘芬乳膏(1g：布替萘芬10mg)，共3組。根據(jù)臨床經(jīng)驗及文獻報道，鹽酸布替萘芬乳膏用藥2周后抗炎有效率約82％，設α＝0.05，β＝0.2，δ＝10％，則每組100例能檢驗出試驗組與對照組抗炎有效率的組間差別；同時能滿足非劣效(鹽酸布替萘芬乳膏用藥2周真菌清除率約93％，設α＝0.025，β＝0.2，δ＝-5％)的檢驗要求。1.2.1病例數(shù)考慮到脫落等因素，增加20％左右的病例，入選病例數(shù)為360例。每試驗中心計劃入組受試者為90例。1.2.2隨機由上海交通大學醫(yī)學院生物統(tǒng)計學教研室統(tǒng)計分析人員在計算機上用sas9.2統(tǒng)計軟件包用分層區(qū)組隨機方法，按試驗組1:試驗組2:對照組＝1:1:1的比例進行隨機分組，產(chǎn)生隨機號。由與此次臨床試驗無關(guān)的人員完成藥物編號，各臨床試驗中心按分配的藥物編號，根據(jù)病例入組的先后次序依次發(fā)藥。表1各試驗中心藥物分配情況1.2.3盲法1.2.3.1采用雙盲設計。1.2.3.2本試驗采用兩級盲法，第一級：三處理組對應的代號(a、b、c)；第二級：a、b、c所對應的藥物。1.2.3.3盲底一式兩份，密封，妥善保存在上海長征醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)和申辦者昆明滇虹藥業(yè)有限公司處。雙方均應妥善保管、不得隨意拆閱。1.2.3.4緊急揭盲在藥物編號的同時，所有試驗藥物均附有一份對應編號的應急信件，其內(nèi)密封有該受試者使用藥物的信息供緊急揭盲用。應急信件一經(jīng)拆閱，該受試者作為脫落病例，并記入不良事件。1.2.3.5揭盲規(guī)定本臨床試驗規(guī)定為兩次揭盲。在盲態(tài)核查數(shù)據(jù)鎖定后，由保存盲底的工作人員，組長單位相關(guān)人員、申辦單位相關(guān)人員一起，統(tǒng)計相關(guān)人員進行第一次揭盲，分出a、b、c組。統(tǒng)計單位完成統(tǒng)計報告，由組長單位撰寫出臨床試驗總結(jié)報告初稿后，召開由統(tǒng)計人員、各臨床試驗單位、申辦者相關(guān)人員參加的臨床試驗總結(jié)會，在臨床試驗總結(jié)會上進行第二次揭盲，分出a、b、c三組分別代表的藥物。1.2.4對照藥選擇的考慮適應證：適用于淺部皮膚真菌感染，主要用于敏感菌所致的足癬、體癬、股癬。對照藥選擇的理由：目前無市售同品種的復方制劑上市，按對照藥選擇要求，我們選擇作用機制相似、適應癥相同的鹽酸布替萘芬乳膏作為此次臨床試驗的對照藥。鹽酸布替萘芬乳膏療效明確，是目前臨床上廣泛使用的治療足癬的藥物。復方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏與鹽酸布替萘芬乳膏具有相同的抗真菌藥物鹽酸布替萘芬，有相同的藥物含量，并且兩藥均可用于淺表皮膚真菌病(足癬)的治療。因此，我們選擇鹽酸布替萘芬乳膏作為對照藥。符合公認有效、類同可比原則。1.3研究對象的選擇1.3.1病種：足部炎癥性淺表皮膚真菌病。1.3.2足癬的診斷標準足癬是足趾間、足跖、足跟、足側(cè)緣的皮膚癬菌感染。根據(jù)臨床特點，足癬可分為4種類型：水皰型、丘疹鱗屑型、角化過度型、浸漬糜爛型。取患處鱗屑、糜爛腐皮或者皰壁直接鏡檢，可查到菌絲和/或真菌培養(yǎng)陽性。參考人民衛(wèi)生出版社《皮膚性病學》第6版(張學軍主編)及參考文獻“theadvantagesoftopicalcombinationtherapyinthetreatmentofinflammatorydermatomycoses”中炎癥性淺表皮膚真菌病的診斷標準：明確診斷為淺表皮膚真菌病且伴有瘙癢、燒灼感、紅斑、水腫、膿皰、丘疹、滲出、結(jié)痂和(或)浸漬的臨床表現(xiàn)。1.3.3納入標準臨床診斷明確的足癬(不包括角化過度型)且真菌鏡檢菌絲陽性；伴有瘙癢、紅斑、水皰、丘疹、鱗屑和(或)浸漬等明顯炎癥反應；癥狀體征積分(tss)要求：總分≥7分且瘙癢≥2分；年齡18～65歲，男女不限；自愿簽署知情同意書、接受臨床試驗者；1.3.4排除標準不符合足癬診斷標準或真菌鏡檢陰性；角化過度型足癬及伴有甲真菌病的足癬；已知對試驗藥、對照藥及其中任何相關(guān)成分具有過敏史者；合并濕疹、接觸性皮炎、蕁麻疹等過敏性皮膚病或其它嚴重的、泛發(fā)性皮膚病者；試驗前3月內(nèi)系統(tǒng)性用過抗真菌藥物者；試驗前2周內(nèi)用過局部抗真菌藥物者；妊娠、試驗期間準備懷孕或正在哺乳期的育齡婦女；近2周內(nèi)系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑或由于腫瘤或化療造成白細胞減少者；感染嚴重，不適合應用抗真菌外用治療或需要全身聯(lián)合應用其它抗真菌藥物者；合并細菌或病毒感染者；既往在三個月內(nèi)參加過其它臨床試驗者；合并嚴重心、肺、腎、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)或造血系統(tǒng)疾患，神經(jīng)及精神疾病病史者。肝功能(alt、ast)超過正常值1.5倍，腎功能(cr)超過正常值上限者；研究者認為不適合入選的其它情況；依從性差，無法保證試驗期間按規(guī)定完成用藥及隨訪要求者；試驗前2周內(nèi)用過抗組胺藥物者。1.3.5剔除標準不符合納入標準而被誤納入者；雖符合納入標準而納入后未按要求用藥者或無任何隨訪記錄者；非規(guī)定范圍內(nèi)聯(lián)合用藥，特別是合用對試驗結(jié)果影響較大的藥物，影響有效性和安全性判斷者；試驗過程中緊急揭盲的受試者。真菌培養(yǎng)結(jié)果證實僅由念珠菌導致感染的病例。1.3.6脫落標準發(fā)生嚴重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理變化，不宜繼續(xù)接受試驗者；試驗過程中自行退出者；因其它各種原因療程未結(jié)束退出試驗、失訪或死亡的病例；資料不全，影響有效性和安全性判斷者；脫落病例的處理：當受試者脫落后，研究者必須在crf中填寫脫落原因，并盡可能與受試者聯(lián)系，完成所能完成的評估項目，記錄最后一次用藥時間，并記錄最后一次的主要療效檢測，而且應盡可能進行安全性方面等的記錄，其crf應保留備查。對因不良事件脫落的病例，除記錄在crf中，還應納入不良事件評價。脫落病例的隨機號不能被替代。1.3.7中止臨床試驗的標準發(fā)生嚴重安全性問題；藥物治療效果差，甚至無效；試驗方案有重大失誤；申辦者要求終止；藥品監(jiān)督管理部門要求終止。1.4試驗過程1.4.1試驗用藥名稱和規(guī)格試驗藥：試驗藥1藥物名稱：復方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏(1g：鹽酸布替萘芬10mg，糠酸莫米松0.5mg)；采用實施例3中的配方制備。試驗藥2藥物名稱：復方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏(1g：鹽酸布替萘芬10mg，糠酸莫米松0.25mg)；采用實施例2中的配方制備。對照藥：鹽酸布替萘芬乳膏(布替萘芬1g：10mg)；商品名：孚答靜；批準文號：國藥準字h20040790，批號：20101001；規(guī)格：10g/支。對照藥生產(chǎn)單位：云南龍潤藥業(yè)有限公司。對照藥提供單位：昆明滇虹藥業(yè)有限公司。1.4.2試驗用藥隨機編碼與編盲試驗藥物包裝編號表由統(tǒng)計學專業(yè)人員提供，藥物經(jīng)隨機編盲后的隨機號即為藥物編號。由與本臨床試驗無關(guān)人員根據(jù)試驗藥物包裝編號表按盲法要求對藥物進行包裝，完成藥物編盲過程。1.4.3試驗用藥包裝及保存1.4.3.1包裝標簽：試驗用藥乳膏管和每一個包裝盒上均應貼臨床試驗專用標簽。標簽上均印刷有相應的藥物編號、用法用量、注意事項等信息。乳膏管、小盒、中盒、大盒標簽上的藥物編號應一致。1.4.3.2包裝規(guī)格：小盒：每小盒內(nèi)裝1支藥物；中盒：每一中盒內(nèi)裝4小盒藥物；大盒：每一大盒內(nèi)裝2中盒。一大盒為一個療程所使用藥物，每次發(fā)藥均發(fā)給受試者一個中盒的藥物。申辦單位將根據(jù)以下試驗用藥物分裝規(guī)格及數(shù)量表，按雙盲臨床試驗要求進行藥物分裝與準備。為了使對照藥物的包裝、外觀及形狀與試驗藥相一致，對照藥物要在符合gmp要求的車間重新進行外包裝，標簽和其它特征上均與試驗藥相一致。所有臨床試驗用藥均由昆明滇虹藥業(yè)有限公司提供，經(jīng)檢驗合格。表2藥物分裝規(guī)格及數(shù)量表1.4.3.3藥物保存1.4.3.3.1試驗用藥由試驗單位專人統(tǒng)一保存，貯藏條件為：密閉，在陰涼處保存；1.4.3.3.2臨床試驗中應記錄藥物的發(fā)放情況和剩余藥物及包裝的回收情況。1.4.3.3.3藥物管理、發(fā)藥者與醫(yī)生不能為同一人，發(fā)放時囑咐受試者將藥物應密閉，在陰涼處保存。1.4.3.3.4臨床試驗藥物的使用由研究者負責，研究者不得將試驗藥物轉(zhuǎn)交任何非該臨床試驗的受試者。1.4.3.3.5研究者必須保證所用的藥物僅用于臨床試驗的受試者，用法用量均遵照試驗方案，剩余的藥物、包裝應收回。1.4.3.3.6試驗采用雙盲法，試驗藥和對照藥在外觀、色澤、包裝、標簽和其它特征上均應一致。1.4.4試驗用藥分配病例分配原則：每個中心的試驗組1:試驗組2:對照組為1:1:1。表3各試驗中心病例分配表研究者按每位符合入選條件受試者就診的先后順序發(fā)藥，受試者按1:1:1比例隨機分入試驗組1或試驗組2或?qū)φ战M。藥物保存人員(由研究者指派專人負責)，只能根據(jù)藥物編號從小到大依次發(fā)藥，不得選擇藥物；該藥物編號將在整個試驗過程中保持不變；受試者每次只能得到足夠一個訪視期的藥物，向受試者告之每個階段將獲藥物的數(shù)量，每次隨訪發(fā)藥時，研究者應認真、及時、規(guī)范填寫藥物發(fā)放登記表，并告訴受試者分別應在用藥1周、2周及停藥2周后復診，并預約復診日期，同時提醒受試者用藥注意事項，每日填寫藥物使用日記卡，并要求受試者下次就診時將所剩藥物、包裝帶回。1.4.5用藥方法局部外用。取適量藥物用手指均勻涂于患處及周邊區(qū)域皮膚，按揉使之滲入皮膚內(nèi)，每日1次。連續(xù)使用2周。1.4.6合并用藥受試者在試驗期間合并用藥應詳細記錄在原始病歷和病例報告表中，包括用藥名稱、用法、適應證、劑量及起止日期等。1.4.7依從性依從性為實際使用次數(shù)與應使用次數(shù)的比值乘以100％。依從性＝實際使用次數(shù)/應使用次數(shù)×100％。依從性應在80％～120％之間。1.5觀測時點及指標本次臨床試驗的療程定為2周。1.5.1基線(0天)1、體格檢查2、對臨床癥狀體征(瘙癢、紅斑、丘疹、水皰、鱗屑、浸漬)按輕重程度進行評分；3、進行真菌鏡檢、培養(yǎng)及菌種鑒定；4、育齡婦女基線時做尿妊娠試驗；5、血常規(guī)(白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù))、尿常規(guī)(尿白細胞、尿紅細胞、尿蛋白)、肝功能(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素)、腎功能(尿素氮、肌苷)、心電圖(12導聯(lián))。6、皮損部位照相1.5.2v1：用藥1周(7±1天)1、對臨床癥狀體征(瘙癢、紅斑、丘疹、水皰、鱗屑、浸漬)按輕重程度進行評分；2、進行真菌鏡檢、培養(yǎng)及菌種鑒定。3、皮損部位照相1.5.2v2：用藥2周(14±2天)1、對臨床癥狀體征(瘙癢、紅斑、丘疹、水皰、鱗屑、浸漬)按輕重程度進行評分；2、進行真菌鏡檢、培養(yǎng)及菌種鑒定；3、血常規(guī)(白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù))，尿常規(guī)(尿白細胞、尿紅細胞、尿蛋白)、肝功能(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素)、腎功能(尿素氮、肌苷)、心電圖(12導聯(lián))。4、皮損部位照相1.5.4v4：停藥后2周(第28±2天)1、對臨床癥狀體征(瘙癢、紅斑、丘疹、水皰、鱗屑、浸漬和皸裂等)按輕重程度進行評分；2、進行真菌鏡檢、培養(yǎng)及菌種鑒定；3、以上實驗室指標在用藥2周(第14±2天)檢查時出現(xiàn)異常，應在停藥后2周(第28±2天)時進行復查，并跟蹤至正?；蜻_穩(wěn)定狀態(tài)。4、皮損部位照相1.5.5主要療效指標用藥2周(第14±2天)的抗炎療效：癥狀體征總積分變化率及有效率；用藥2周(第14±2天)的抗真菌療效：真菌清除率。1.5.6次要療效指標2周內(nèi)的瘙癢減輕時間及消失時間；停藥后2周(第28±2天)的癥狀體征總積分變化率及有效率；停藥后2周(第28±2天)的真菌清除率及有效率。1.5.7療效評定標準1.5.7.1臨床療效評定標準在基線(0天)、用藥1周(第7±1天)、用藥2周(第14±2天)和停藥后2周(第28±2天)，對臨床癥狀體征按“0＝無，1＝輕，2＝中，3＝重”評分，記錄癥狀體征總積分(totalsymptomscore,tss)。受試者在研究過程中原則上應始終由同一位研究者負責觀察記錄。如遇特殊情況，可做調(diào)整表4臨床癥狀體征評分標準1.5.7.2抗炎療效評價標準1.5.7.2.1瘙癢的改善時間受試者用藥后，每天在日記卡中記錄用藥時間、自覺感受、瘙癢改善時間等內(nèi)容。每次隨訪時，研究者將受試者日記卡中的內(nèi)容及時記錄于原始病歷中。1.5.7.2.2抗炎療效癥狀體征總積分變化率及有效率評價標準痊愈tss變化率＝100％。顯效60％≤tss變化率＜100％。好轉(zhuǎn)20％≤tss變化率＜60％。無效tss變化率＜20％。tss變化率＝[(治療前tss－治療后tss)÷治療前tss]×100％將抗炎療效中痊愈受例者例數(shù)與顯效受試者例數(shù)相加做為分子計算抗炎有效率。計算公式為：抗炎有效率＝[(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))÷納入的有效病例數(shù)]×100％1.5.7.2.32周內(nèi)瘙癢減輕和消失時間的評價1.5.7.3病原學療效評定標準清除真菌鏡檢和培養(yǎng)均為陰性未清除真菌鏡檢和/或培養(yǎng)陽性真菌清除率＝(清除病例數(shù)÷有效納入病例數(shù))×100％1.5.8安全性指標1.5.8.1不良事件不良事件定義為應用本研究藥物之后出現(xiàn)的任何不良癥狀、體征及有臨床意義的實驗室檢查異常，無論是否與本試驗有關(guān)。開始應用試驗藥物之前即存在的癥狀、體征或疾病，如果開始用藥以后惡化也被認為是不良事件。試驗藥物包括試驗評估所用的任何藥物，包括相關(guān)用藥或者方案中所需要的任何其它藥物。對本試驗過程中所發(fā)生的任何不良事件，均應詳盡收集記錄在crf的“不良事件記錄表”內(nèi)。1.5.8.1.1不良事件的觀察與處理試驗過程中出現(xiàn)的不良事件通過受試者自發(fā)報告或醫(yī)師直接觀察的不良事件評價臨床安全性。另外，在每次隨訪時，通過非誘導的方式詢問受試者有關(guān)不良事件情況。無論受試者是否自愿，凡經(jīng)過研究者詢問，而且體格檢查、實驗室檢查或其它方法發(fā)現(xiàn)的不良事件也均應記錄在crf“不良事件記錄表”內(nèi)，并進行認真追蹤治療和記錄，直至病情恢復或穩(wěn)定。單純的異常實驗室檢查結(jié)果通常不認為是不良事件，除非伴隨有臨床癥狀、體征或需要治療者。填寫crf“不良事件記錄表”時，應對每一起不良事件的嚴重程度恰當?shù)淖鞒鲈u定，并完成不良事件報告表的填寫，評定的主要內(nèi)容包括：(1)持續(xù)時間(開始和結(jié)束日期)；(2)嚴重程度；(3)研究用藥的因果關(guān)系；(4)采取的治療措施。1.5.8.1.3不良事件嚴重程度的判定標準按三級評判：輕度：不影響用藥；中度：癥狀明顯，但能堅持用藥至療程結(jié)束；重度：癥狀明顯，須對癥治療。1.5.8.1.4不良事件與藥物因果關(guān)系判斷及判定標準對所有不良事件(包括嚴重不良事件和一般不良事件)與藥物關(guān)系的因果分析，均按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)及肯定無關(guān)五級進行判斷，對前三種定為藥物的不良反應。因果分析的考慮因素有以下5個方面：1.開始用藥的時間和可疑藥物不良反應(adversedrugreaction，adr)出現(xiàn)的時間有無合理的先后關(guān)系(用藥出現(xiàn))；2.所懷疑的adr是否符合該藥物已知的adr類型(符合文獻)；3.所懷疑的adr能否用合并用藥、曾用藥、受試者的臨床狀況，或其它療法的影響來解釋(其它解釋)；4.停藥或減量后可疑adr是否消失或減輕(停藥消失)；5.再次接觸同樣藥品后，可疑adr是否再次出現(xiàn)(再用再現(xiàn))。因果分析按下表進行，詳見表5。表5不良事件與藥物關(guān)系的因果分析1.5.8.2嚴重不良事件嚴重不良事件定義為：(1)死亡；(2)危急生命；(3)需要住院或住院時間延長；(4)導致嚴重或持久性殘疾或功能障礙；(5)致畸；(6)其它重要醫(yī)學事件。任何發(fā)生在試驗期間的sae，無論是否與用藥有關(guān)，必須由研究者在獲知后24小時內(nèi)報告。1.6數(shù)據(jù)質(zhì)量保證病例報告表記錄的基本要求：病例報告表中的數(shù)據(jù)來自原始文件并與原始文件一致，試驗中的任何觀察、檢查結(jié)果均應真實、及時、準確、完整、規(guī)范的記錄在原始病歷和正確地填寫至病例報告表中，防止漏記和隨意涂改。不得偽造、編造數(shù)據(jù)，確因填寫錯誤，作任何更正時須用橫線居中劃出，應保持原始記錄清晰可辨，由更正者簽署姓名和時間。臨床試驗中各種實驗室數(shù)據(jù)均應記錄，對顯著偏離或在臨床可接受范圍外的數(shù)據(jù)須加以核實。檢測項目必須注明所采用的計量單位。每一位受試者觀察療程結(jié)束后由主要研究者審核、簽名。1.6.1數(shù)據(jù)核查與盲態(tài)審核數(shù)據(jù)監(jiān)查實施者是臨床監(jiān)查員，主要是檢查是否遵循試驗方案；crf填寫是否及時、準確、完整、規(guī)范，與病歷的內(nèi)容是否一致，試驗數(shù)據(jù)有無錯誤或遺漏；病例報告表由研究者填寫，每個入選病例必須完成病例報告表。完成的病例報告表由臨床監(jiān)查員審查后，主要研究者審查，第一聯(lián)移交數(shù)據(jù)管理員核查，進行數(shù)據(jù)錄入與管理工作。1.6.1.1數(shù)據(jù)庫建立收回crf表完成數(shù)據(jù)核查后，建立數(shù)據(jù)庫，完成數(shù)據(jù)盲態(tài)核查報告。1.6.1.2數(shù)據(jù)盲態(tài)審核1.6.1.3資料保存在盲態(tài)審核并確認建立的數(shù)據(jù)庫正確后對數(shù)據(jù)庫進行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不再做改動。1.6.2揭盲在試驗數(shù)據(jù)全部錄入并鎖定后，由保存盲底的組長單位相關(guān)工作人員、統(tǒng)計分析人員、申辦方相關(guān)人員一起進行第一次揭盲，開出a、b、c組，由統(tǒng)計分析人員按統(tǒng)計分析計劃書要求進行統(tǒng)計分析。由統(tǒng)計分析人員寫出統(tǒng)計分析報告后，交本試驗的主要研究者寫出試驗總結(jié)報告初稿。在總結(jié)會上，由參會的組長單位、試驗各參加單位、申辦方共同進行第二次揭盲，開出a、b、c組中的2個試驗組和對照組。1.7統(tǒng)計分析1.7.1統(tǒng)計軟件采用epidata3.1建立數(shù)據(jù)庫。采用sas9.2版統(tǒng)計分析軟件進行統(tǒng)計分析。1.7.2統(tǒng)計分析計劃書試驗方案確定后，由統(tǒng)計專業(yè)人員負責與主要研究者協(xié)商制訂統(tǒng)計分析計劃書。1.7.3分析數(shù)據(jù)集的選擇全分析數(shù)據(jù)集(fas)：指所有遵循意向性原則(intention-to-treat，itt)、經(jīng)過隨機分組，至少接受過一次試驗藥物治療并有相應的療效評價的病例，構(gòu)成本研究的fas人群。此數(shù)據(jù)集將在盲態(tài)審核時確定。fas集用于有效性分析。符合方案數(shù)據(jù)集(pps)：為fas的子集。包括試驗中所有按方案規(guī)定完成藥物治療、無方案重大偏離，完成所有評價內(nèi)容的病例，此數(shù)據(jù)集將在盲態(tài)審核時確定。pps人群應遵循以下幾個標準：(1)符合試驗方案規(guī)定的入選標準；(2)完成全部計劃訪視且完成crf規(guī)定的填寫內(nèi)容；(3)試驗期間未使用可能影響療效評價的藥物或治療；(4)依從性良好(80％～120％)。因無效而提前退出試驗者也進入pps集。pps集用于有效性分析。安全性數(shù)據(jù)集(ss)：所有經(jīng)隨機化分組、至少接受過一次試驗藥物治療并有相應的安全性評價的病例，構(gòu)成本研究的sas人群。此數(shù)據(jù)集將在盲態(tài)審核時確定。sas集用于安全性評價。1.7.4統(tǒng)計分析內(nèi)容1.7.4.1主要療效指標，即用藥2周(第14±2天)的抗炎療效：癥狀體征總積分變化率及有效率；用藥2周(第14±2天)的真菌清除率及有效率。a)主要療效指標分析：使用fas、pps人群。b)對抗炎療效有效率的評價采用考慮中心效應的cmh方法比較各組間差別?？寡庄熜Р捎脙?yōu)效檢驗：第一次揭盲后，三組間兩兩比較，有必要時將α水平相應進行調(diào)整；第二次揭盲后，有必要時將兩個劑量的試驗組合并與對照組進行比較。c)真菌清除有效率的比較采用非劣效評價，δ(臨床意義差值)設為5％。假設檢驗：1).根據(jù)癥狀體征總積分(totalsymptomscore,tss)的評定計算抗炎有效率，抗炎有效率＝[(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))÷納入的有效病例數(shù)]×100％，假設檢驗的α水平為0.017。h0：p1＝p0h1：p1≠p0當p<0.017拒絕h0且p試驗組>p對照組時可以認為達到優(yōu)效性檢驗目的。2).真菌清除率＝(真菌清除病例數(shù)÷納入的有效病例數(shù))×100％，非劣效評價的α水平為0.025。h0：pa－pb>-5％h1：pa－pb≤-5％如果組間真菌清除率(pa－pb)差異的單側(cè)97.5％ci的下限大于-5％，無效假設將被推翻。1.7.4.2次要療效指標：即2周內(nèi)的瘙癢減輕時間及消失時間；停藥后2周(第28±2天)的癥狀體征總積分變化率及有效率；停藥后2周(第28±2天)的真菌清除率及有效率。主要采用cmh方法，其中2周內(nèi)的瘙癢減輕時間及消失時間將采用相應的生存資料分析方法如mantel-coxtest。1.7.4.3脫落或剔除病例的描述和分析對于脫落或剔除病例逐一進行統(tǒng)計描述，包括剔除或脫落的原因和時間等。總脫落率和由于不良事件導致的脫落率的組間比較采用fisher確切概率法。1.7.4.4基礎值的均衡性分析三組基礎值指標的比較主要采用fisher確切概率法、f檢驗和非參數(shù)檢驗。1.7.4.5有效性分析所有療效評價同時基于fas集和pps集，若不一致應加以討論并最終以fas集為主。1.7.4.6安全性分析安全性分析基于sas集。列出實驗室檢查指標治療前后正、異常變化頻數(shù)表及治療治療后異常且有臨床意義者清單；詳細列出各種不良事件(反應)的清單，計算各組不良事件及不良反應發(fā)生率，組間不良事件(反應)發(fā)生率采用fisher確切概率法比較。1.7.4.7缺失值的處理療效指標的缺失值經(jīng)答疑(見數(shù)據(jù)管理部分)后仍不能補填者可采用結(jié)轉(zhuǎn)(lastobservationcarriedforward，locf)的方法估計，對于因脫落導致的缺失值，其剩余的訪視點用最后一次的結(jié)果做相應結(jié)轉(zhuǎn)；完成病例的中間缺失值，一般用之前最近一次的非缺失數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)，如無可做結(jié)轉(zhuǎn)的數(shù)據(jù)，則按缺失數(shù)據(jù)處理。其它指標的缺失值經(jīng)答疑后仍不能補填者即按缺失數(shù)據(jù)處理。1.7.4.8離群值處理各指標離群值經(jīng)答疑確認無誤且為異常值的具體處理在盲態(tài)審核時進行，但應結(jié)合醫(yī)學和統(tǒng)計學專業(yè)兩方面去判斷。1.7.4.9依從性分析根據(jù)受試者日記卡中對用藥次數(shù)的記錄，計算出用藥依從性。80％～120％為依從性良好。1.7.5統(tǒng)計分析方法統(tǒng)計分析采用sas9.2版統(tǒng)計分析軟件進行計算。數(shù)據(jù)鎖定前確定統(tǒng)計分析計劃書，統(tǒng)計分析按統(tǒng)計分析計劃書進行。1、統(tǒng)計描述對于分類指標的統(tǒng)計描述用例數(shù)和百分比表示，對于計量指標用均數(shù)±標準差表示。主要療效指標給出詳細的描述性統(tǒng)計，包括均數(shù)，標準差，最小值，最大值和中位數(shù)。2、統(tǒng)計推斷(1)主要療效指標，即用藥1周(第7±1天)、2周(第14±2天)的抗炎療效：癥狀體征總積分變化率及有效率；用藥1周(第7±1天)、2周(第14±2天)的真菌清除率及有效率。a)主要療效指標分析：使用fas、pps人群。b)對抗炎療效有效率的評價采用考慮中心效應的cmh方法比較各組間差別?？寡庄熜Р捎脙?yōu)效檢驗：第一次揭盲后，三組間兩兩比較，有必要時將α水平相應進行調(diào)整；第二次揭盲后，有必要時將兩個劑量的試驗組合并與對照組進行比較。c)真菌清除有效率的比較采用非劣效評價，δ(臨床意義差值)設為5％。假設檢驗：1).根據(jù)癥狀體征總積分(totalsymptomscore,tss)的評定計算抗炎有效率，抗炎有效率＝[(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))÷納入的有效病例數(shù)]×100％，假設檢驗的α水平為0.017。h0：p1＝p0h1：p1≠p0當p<0.017拒絕h0且p試驗組>p對照組時可以認為達到優(yōu)效性檢驗目的。2).真菌清除率＝(真菌清除病例數(shù)÷納入的有效病例數(shù))×100％，兩組的真菌清除率比較用非劣效性檢驗，非劣效性檢驗用可信區(qū)間法。取δ＝5％,α＝0.025,β＝0.20,計算兩組真菌清除率差值的95％可信區(qū)間，若cl>-δ,可下非劣效性的結(jié)論。(2)次要療效指標：即2周內(nèi)的瘙癢減輕時間及消失時間；停藥后2周(第28±2天)的癥狀體征總積分變化率及有效率；停藥后2周(第28±2天)的真菌清除率及有效率。主要采用cmh方法，其中2周內(nèi)的瘙癢減輕時間及消失時間將采用相應的生存資料分析方法。3、脫落或剔除病例的描述和分析對于脫落或剔除病例逐一進行統(tǒng)計描述，包括剔除或脫落的原因和時間等?？偯撀渎屎陀捎诓涣际录е碌拿撀渎实慕M間比較采用fisher確切概率法。4、基礎值的均衡性分析三組基礎值指標的比較主要采用fisher確切概率法、f檢驗和非參數(shù)檢驗。5、有效性分析所有療效評價同時基于fas集和pps集，若不一致應加以討論并最終以fas集為主。6、安全性分析安全性分析基于sas集。列出實驗室檢查指標治療前后正、異常變化頻數(shù)表及治療治療后異常且有臨床意義者清單；詳細列出各種不良事件(反應)的清單，計算各組不良事件及不良反應發(fā)生率，組間不良事件(反應)發(fā)生率采用fisher確切概率法比較。1.8期中分析本試驗無期中分析。2、結(jié)果2.1試驗對象2.1.1試驗對象的描述本試驗4個試驗中心共篩選受試者360例，入選受試者360例，進入fas集受試者試驗組、對照組分別為：239和119例；進入pps集同前12例受試者脫落(試驗組7例，對照組4例)，脫落率：3.33％；2例受試者剔除(試驗組2例，對照組0例)，剔除率：0.56％。表6各試驗中心受試者分布表7各中心統(tǒng)計病例數(shù)在隨機入組的360例受試者中，共有14例(3.89％)受試者未完成試驗，符合方案設計要求。其中試驗組9例(3.75％)，對照組5例(4.17％)，χ2檢驗，p＞0.05，組間比較差異無統(tǒng)計學意義，說明未完成試驗受試者例數(shù)兩組間比較無差異。14例未完成試驗的受試者中，其中1例(7.14％)因誤納，未接受試驗藥物治療，并退回全部試驗藥物。其余受試者因以下原因未完成試驗：1)1例(7.14％)因療效不足，合并使用違背試驗方案藥物退出試驗。2)1例(7.14％)由于不良事件退出試驗，該例(100％)因用藥局部刺激癥狀重停用試驗藥物。3)5例(35.71％)v4失訪，6例(42.86％)v2、v3、v4均失訪。詳見表8。表8未進入pps數(shù)據(jù)集受試者列表注：v2：用藥2周(第14±2天)；v3：用藥4周(28±2天)；v4：停藥后2周(第42±2天)。2.1.2試驗方案的偏離在本試驗隨機入組的360例受試者中，346例受試者遵從試驗方案，完成臨床試驗。2例受試者發(fā)生主要方案偏離，缺乏試驗數(shù)據(jù)，予以剔除。另有12例受試者發(fā)生次要方案偏離，進入fas和ss集。常見的試驗方案的偏離情況如下：2.1.2.1接受錯誤的治療方案的受試者2.1.2.2合并使用違背試驗方案藥物的受試者2.1.2.3提前隨訪無2.1.2.4失訪試驗方案的偏離總結(jié)見表9。表9試驗方案的偏離情況表2.2有效性評價2.2.1療效/效應分析數(shù)據(jù)集fas數(shù)據(jù)集：本試驗入組360例受試者，其中358例進入fas數(shù)據(jù)集。pps數(shù)據(jù)集：本試驗入組360例受試者，其中346例進入pps數(shù)據(jù)集。具體數(shù)據(jù)集見表6、表7。2.2.2人口學基線數(shù)據(jù)比較在年齡、文化程度、職業(yè)、既往史、過敏史、全身體檢等情況的分析比較，差異均無統(tǒng)計學意義(p>0.05)，表明兩組具有基線可比性。見表10，11。表10兩組受試者基線人口學特征比較表11三組受試者過敏史比較2.2.3疾病相關(guān)基線特征比較2.2.3.1基線主要臨床癥狀比較兩組受試者在入組時的主要癥狀為“瘙癢”、“紅斑”、和“水皰”、“鱗屑”和“浸漬”等。入組受試者均有不同程度的瘙癢發(fā)生，組間比較差異無統(tǒng)計學意義，說明兩組受試者基線“瘙癢”的發(fā)生率具有可比性。請以此為參考見表12。表12治療前三組受試者基線主要臨床癥狀比較2.2.3.5基線癥狀、體征評分總分及評分分布情況比較受試者入組時基線癥狀、體征評分總分均值，評分的分布情況進行組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義，說明兩組受試者基線癥狀、體征評分總分及評分分布均具有可比性，見表13。表13三組受試者基線癥狀體征評分分布情況比較三組比較用k－w檢驗，統(tǒng)計量為χ2。2.2.3.6基線既往病史比較兩組中既往足癬病史的受試者，fas集試驗組、對照組發(fā)生率分別為9.58％、10.00％，說明有既往足癬病史的受試者基線具有可比性。2.2.3.7基線真菌培養(yǎng)情況比較基線入組受試者真菌培養(yǎng)陽性率試驗組、對照組分別為92.50％、86.67％，組間比較p>0.05，說明兩組間差異無統(tǒng)計學意義。培養(yǎng)菌種在兩組間比較，p>0.05，說明兩組間培養(yǎng)的菌種間差異無統(tǒng)計學意義。見表14。表14三組受試者基線真菌培養(yǎng)情況比較2.2.3.8基線真菌培養(yǎng)菌種情況比較表152.2.4合并用藥兩組受試者合并用藥發(fā)生率試驗組、對照組分別為5.02％、7.56％，χ2檢驗，p>0.05，差異無統(tǒng)計學意義，說明合并用藥發(fā)生率組間無差異。見表16。表16兩組受試者合并用藥發(fā)生率比較2.2.5有效性分析2.2.5.1主要療效分析本試驗的主要療效指標：用藥2周(第14±2天)的抗炎療效：癥狀體征總積分變化率及有效率；用藥2周(第14±2天)的真菌清除率及有效率。2.2.5.1.1用藥1周的臨床療效表17三組用藥1周后抗炎療效評定的情況和比較(fas)各分中心三組療效的比較用k－w檢驗，統(tǒng)計量為χ2。三組有效率的比較用確切概率計算，p為確切概率。合計三組療效和有效率的比較用考慮中心效應的cmh方法，統(tǒng)計量為qcmh。如差異有統(tǒng)計學意義，進一步作兩兩比較。表18三組用藥1周后抗炎療效評定的兩兩比較(fas)三組療效和有效率的兩兩比較用考慮中心效應的cmh方法，統(tǒng)計量為qcmh。顯著性水平α調(diào)整為0.017。表19三組用藥1周后抗炎療效評定的情況和比較(pps)各分中心三組療效的比較用k－w檢驗，統(tǒng)計量為χ2。三組有效率的比較用確切概率計算，p為確切概率。合計三組療效和有效率的比較用考慮中心效應的cmh方法，統(tǒng)計量為qcmh。如差異有統(tǒng)計學意義，進一步作兩兩比較。表20三組用藥1周后抗炎療效評定的兩兩比較(pps)三組療效和有效率的兩兩比較用考慮中心效應的cmh方法，統(tǒng)計量為qcmh。顯著性水平α調(diào)整為0.017。表21三組用藥1周后抗炎療效評定的情況和比較(mfas)各分中心三組療效的比較用k－w檢驗，統(tǒng)計量為χ2。三組有效率的比較用確切概率計算，p為確切概率。合計三組療效和有效率的比較用考慮中心效應的cmh方法，統(tǒng)計量為qcmh。如差異有統(tǒng)計學意義，進一步作兩兩比較。表22三組用藥1周后抗炎療效評定的兩兩比較(mfas)三組療效和有效率的兩兩比較用考慮中心效應的cmh方法，統(tǒng)計量為qcmh。顯著性水平α調(diào)整為0.017。表23三組用藥1周后抗炎療效評定的情況和比較(mpps)各分中心三組療效的比較用k－w檢驗，統(tǒng)計量為χ2。三組有效率的比較用確切概率計算，p為確切概率。合計三組療效和有效率的比較用考慮中心效應的cmh方法，統(tǒng)計量為qcmh。如差異有統(tǒng)計學意義，進一步作兩兩比較。表24三組用藥1周后抗炎療效評定的兩兩比較(mpps)三組療效和有效率的兩兩比較用考慮中心效應的cmh方法，統(tǒng)計量為qcmh。顯著性水平α調(diào)整為0.017。2.2.6.1.2用藥1周的真菌清除率表25三組用藥1周后真菌清除率的情況和比較(mfas)三組比較用確切概率計算，p為確切概率。表26三組用藥1周后真菌清除率的非劣效性檢驗(mfas)非劣效性檢驗用可信區(qū)間法，計算兩組總有效率差值的95％可信區(qū)間，取δ＝5％，如下限cl>-δ，可下非劣效性的結(jié)論。表27三組用藥1周后真菌清除率的情況和比較(mpps)三組比較用確切概率計算，p為確切概率。表28三組用藥1周后真菌清除率的非劣效性檢驗(mpps)非劣效性檢驗用可信區(qū)間法.計算兩組總有效率差值的95％可信區(qū)間，取δ＝5％，如下限cl>-δ，可下非劣效性的結(jié)論。2.2.5.1.3用藥1周的臨床癥狀和體征積分表29三組臨床癥狀和體征積分(tss)治療1周前后情況(fas)表30三組臨床癥狀和體征積分(tss)治療1周后情況的比較(fas)組內(nèi)前后比較用符號秩和檢驗，統(tǒng)計量為s；差值組間比較用k－w檢驗，統(tǒng)計量為χ2。表31三組臨床癥狀和體征積分(tss)治療1周前后情況(pps)表32三組臨床癥狀和體征積分(tss)治療1周后情況的比較(pps)組內(nèi)前后比較用符號秩和檢驗，統(tǒng)計量為s；差值組間比較用k－w檢驗，統(tǒng)計量為χ2。2.2.5.1.4用藥2周的臨床療效表33三組用藥2周后抗炎療效評定的情況和比較(fas)各分中心三組療效的比較用k－w檢驗，統(tǒng)計量為χ2。三組有效率的比較用確切概率計算，p為確切概率。合計三組療效和有效率的比較用考慮中心效應的cmh方法，統(tǒng)計量為qcmh。如差異有統(tǒng)計學意義，進一步作兩兩比較。表34三組用藥2周后抗炎療效評定的兩兩比較(fas)三組療效和有效率的兩兩比較用考慮中心效應的cmh方法，統(tǒng)計量為qcmh。顯著性水平α調(diào)整為0.017。表35三組用藥2周后抗炎療效評定的情況和比較(pps)各分中心三組療效的比較用k－w檢驗，統(tǒng)計量為χ2。三組有效率的比較用確切概率計算，p為確切概率。合計三組療效和有效率的比較用考慮中心效應的cmh方法，統(tǒng)計量為qcmh。如差異有統(tǒng)計學意義，進一步作兩兩比較。表36三組用藥2周后抗炎療效評定的兩兩比較(pps)三組療效和有效率的兩兩比較用考慮中心效應的cmh方法，統(tǒng)計量為qcmh。顯著性水平α調(diào)整為0.017。表37三組用藥2周后抗炎療效評定的情況和比較(mfas)各分中心三組療效的比較用k－w檢驗，統(tǒng)計量為χ2。三組有效率的比較用確切概率計算，p為確切概率。合計三組療效和有效率的比較用考慮中心效應的cmh方法，統(tǒng)計量為qcmh。如差異有統(tǒng)計學意義，進一步作兩兩比較。表38三組用藥2周后抗炎療效評定的兩兩比較(mfas)三組療效和有效率的兩兩比較用考慮中心效應的cmh方法，統(tǒng)計量為qcmh。顯著性水平α調(diào)整為0.017。表39三組用藥2周后抗炎療效評定的情況和比較(mpps)各分中心三組療效的比較用k－w檢驗，統(tǒng)計量為χ2。三組有效率的比較用確切概率計算，p為確切概率。合計三組療效和有效率的比較用考慮中心效應的cmh方法，統(tǒng)計量為qcmh。如差異有統(tǒng)計學意義，進一步作兩兩比較。表40三組用藥2周后抗炎療效評定的兩兩比較(mpps)三組療效和有效率的兩兩比較用考慮中心效應的cmh方法，統(tǒng)計量為qcmh。顯著性水平α調(diào)整為0.017。2.2.5.1.5用藥2周的真菌清除率表41三組用藥2周后真菌清除率的情況和比較(mfas)三組比較用確切概率計算，p為確切概率。表42三組用藥2周后真菌清除率的非劣效性檢驗(mfas)非劣效性檢驗用可信區(qū)間法.計算兩組總有效率差值的95％可信區(qū)間，取δ＝5％，如下限cl>-δ，可下非劣效性的結(jié)論。表43三組用藥2周后真菌清除率的情況和比較(mpps)三組比較用確切概率計算，p為確切概率。表44三組用藥2周后真菌清除率的非劣效性檢驗(mpps)非劣效性檢驗用可信區(qū)間法.計算兩組總有效率差值的95％可信區(qū)間，取δ＝5％，如下限cl>-δ，可下非劣效性的結(jié)論。2.2.5.2次要療效分析所有次要療效指標均進行總結(jié)。2.2.5.2.1治療前后癥狀、體征評分總分變化情況表45三組臨床癥狀和體征積分(tss)治療前后情況(fas)表46三組臨床癥狀和體征積分(tss)治療前后情況(pps)2.2.5.2.2治療后主要癥狀的變化情況表47三組臨床癥狀和體征積分(tss)治療后情況的比較(fas)組內(nèi)前后比較用符號秩和檢驗，統(tǒng)計量為s；差值組間比較用k－w檢驗，統(tǒng)計量為χ2。表48三組臨床癥狀和體征積分(tss)治療后情況的比較(pps)組內(nèi)前后比較用符號秩和檢驗，統(tǒng)計量為s；差值組間比較用k－w檢驗，統(tǒng)計量為χ2。2.2.5.2.3治療后培養(yǎng)情況比較治療1周后b、c組的真菌清除率均高于a組，但無統(tǒng)計學意義。治療2周及4周后，3組的真菌清除率無顯著差異。2.2.6有效性小結(jié)用藥1周后含不同濃度莫米松的布替萘芬的抗炎癥療效均顯著優(yōu)于對照組，且有明顯統(tǒng)計學差異，從趨勢上看0.25m莫米松組抗炎癥療效優(yōu)于0.5mg莫米松組。用藥1周后b、c組的真菌清除率均高于a組，但無統(tǒng)計學意義。治療2周及4周后，3組的真菌清除率無顯著差異。2.3安全性評價本試驗共納入受試者360人，其中346人接受試驗藥物并完成至少一次隨訪，納入安全性分析數(shù)據(jù)集。2.3.1用藥/暴露程度無2.3.2不良事件分析2.3.2.1所有不良事件整個臨床試驗無緊急揭盲。試驗過程中共13例受試者發(fā)生不良事件，其中試驗組5例，發(fā)生率2.14％；對照組8例，發(fā)生率6.72％，χ2檢驗，p>0.05，差異無統(tǒng)計學意義，說明不良事件發(fā)生率兩組間無差異。見表49。表49兩組受試者不良事件發(fā)生率比較試驗中共發(fā)生不良事件16件，試驗組、對照組分別為6、10件。常見的不良事件有全身瘙癢性皮疹、接觸性皮炎等。所有不良事件按系統(tǒng)列表，見表50。不良事件中輕度不適14件，中度不適0件，重度不適2件，絕大多數(shù)不良事件以輕度不適為主。大多數(shù)不良事件勿需停藥，也不需治療即可恢復正?；蜻_穩(wěn)定狀態(tài)；只有1例(試驗組0例、對照組1例)受試者因用藥3次后局部刺激癥狀重停用試驗藥物。表50不良事件按系統(tǒng)列表上表為不良事件發(fā)生件數(shù)的統(tǒng)計描述。2.3.2.2嚴重不良事件表51三組嚴重不良事件發(fā)生率的比較三組嚴重不良事件發(fā)生率的比較用確切概率計算，p為確切概率。2.3.2.3藥物不良反應研究者判斷可能與試驗藥物相關(guān)的不良事件即藥物不良反應有：發(fā)生藥物不良反應的受試者共有11例，試驗組、對照組分別為5例和6例，發(fā)生率分別為2.09％、5.04％。藥物不良反應發(fā)生率組間比較，p>0.05，差異無統(tǒng)計學意義，說明藥物不良反應發(fā)生率兩組間無差異。用藥局部藥物不良反應發(fā)生率試驗組、對照組分別為2.09％、5.04％，用藥局部藥物不良反應發(fā)生率組間比較，p>0.05，差異無統(tǒng)計學意義，說明用藥局部藥物不良反應發(fā)生率兩組間無統(tǒng)計學差異。見表52～53。表52兩組受試者藥物不良反應發(fā)生率比較表53兩組受試者局部藥物不良反應與其它藥物不良反應比較試驗中共發(fā)生藥物不良反應12件，其中試驗組、對照組分別為5件、7件。藥物不良反應以用藥局部藥物不良反應為主，共11件，占藥物不良反應的91.67％，其中試驗組、對照組分別為5件、6件。絕大多數(shù)藥物不良反應以輕度不適為主。見表53。絕大多數(shù)藥物不良反應以輕度不適為主，共10件；重度不適僅2件，試驗組、對照組各1件。大多數(shù)藥物不良反應勿需治療或停藥即可恢復正常，尤其是用藥局部藥物不良反應多為一過性。兩組藥物不良反應發(fā)生率按系統(tǒng)總結(jié)，見表54～56。表54發(fā)生不良反應病例情況表55發(fā)生不良反應病例情況表56發(fā)生重要不良事件病例情況2.3.2.4與安全性有關(guān)的生命體征及體格檢查試驗后，生命體征、全身檢查及婦科檢查兩組均未見明顯異常。2.3.2.5與安全性有關(guān)的實驗室檢查兩組受試者用藥后血、尿常規(guī)，肝、腎功能及心電圖檢查，多數(shù)無異常變化，治療前、后各實驗室指標正、異常改變情況組間比較，p均大于0.05，差異無統(tǒng)計學意義，說明各指標正、異常改變情況兩組間無差異。試驗后發(fā)現(xiàn)異常者，大多數(shù)為異常無臨床意義，治療結(jié)束后28～35天時復查，多數(shù)已恢復。部分病例用藥后肝功能輔助檢查結(jié)果異常并報不良事件，包括alt升高2例(對照組)，ast升高1例(對照組)。經(jīng)研究者分析判斷，上述異常與試驗藥物無關(guān)。在治療結(jié)束后28～35天時復查，多數(shù)已恢復。見表57～60。表57三組治療前后實驗室檢查指標的情況和比較(ss)三組治療前比較和治療前后差值組間比較都用方差分析，統(tǒng)計量為f；治療前后組內(nèi)比較用配對t檢驗，統(tǒng)計量為t。表58三組治療前后實驗室檢查指標的情況和比較(ss)三組治療前比較和治療前后差值組間比較都用方差分析，統(tǒng)計量為f；治療前后組內(nèi)比較用配對t檢驗，統(tǒng)計量為t。表59三組治療前后實驗室檢查指標的情況和比較(ss)三組治療前比較和治療前后差值組間比較都用方差分析，統(tǒng)計量為f；治療前后組內(nèi)比較用配對t檢驗，統(tǒng)計量為t。表60兩組受試者治療后輔助檢查安全性指標異常并報不良事件列表注：判定值“1”為正常，“2”為異常無臨床意義，“3”為異常有臨床意義。2.3.3安全性小結(jié)2組試驗組的不良反應發(fā)生率分別為2.52％(b組)及1.67％(c組)，對照組為5.04％。不良反應為輕微，未發(fā)生嚴重不良反應，且較快緩解無殘留作用。2.4討論和結(jié)論本試驗為評價復方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏有效性和安全性，采用多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照設計，以鹽酸布替萘芬乳膏為陽性對照藥，進行多中心的臨床試驗。有效性分析顯示：主要療效指標：用藥一周后，a、b、c三組抗炎癥療效顯示c組(0.25mg莫米松組)最佳，b組(0.5mg莫米松組)次之，a組(對照組)較差，a組與b組、c組療效比較有顯著差異，b組、c組療效明顯優(yōu)于a組，b組與c組之間無明顯差異。用藥2周及4周后，3組抗炎癥療效無明顯差異。各次要療效指標：用藥1周、2周及4周后，各組之間真菌清除率無明顯差異安全性結(jié)果：研究過程中兩組均未見嚴重不良事件發(fā)生。試驗b組(0.5mg莫米松組)出現(xiàn)3例不良反應，不良反應發(fā)生率為2.52％，試驗c組(0.25mg莫米松組)出現(xiàn)2例不良反應，不良反應發(fā)生率為1.67％，對照組計出現(xiàn)不良反應6例，不良反應發(fā)生率為5.04％。試驗組不良反應主要表現(xiàn)為接觸性皮炎(1例次)、用藥處局部皮膚灼熱(1例次)、用藥處瘙癢(1例次)、用藥處瘙癢加重(2例次)。對照組不良反應主要表現(xiàn)為肝功能alt升高(1例次)、全身瘙癢性皮疹(1例次)、用藥處局部皮膚灼熱(1例次)、用藥處疼痛(1例次)、用藥處瘙癢(1例次)、用藥處瘙癢加重(2例次)，不良反應較快緩解無殘留作用。對照組1例肝功能alt升高，一月后額外隨訪轉(zhuǎn)為正常。以上已對本發(fā)明創(chuàng)造的較佳實施例進行了具體說明，但本發(fā)明創(chuàng)造并不限于所述實施例，熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員在不違背本發(fā)明創(chuàng)造精神的前提下還可做出種種的等同的變型或替換，這些等同的變型或替換均包含在本申請權(quán)利要求所限定的范圍內(nèi)。當前第1頁12