本發(fā)明屬于醫(yī)藥品質改良
技術領域：
，具體涉及一種制備穩(wěn)定復方制劑的方法及復方制劑。
背景技術：
：痤瘡是一種常見的皮膚病，多發(fā)生于青春期，又叫青春痘，粉刺。痤瘡發(fā)生的因素多種多樣，但最直接的因素是毛孔堵塞，毛孔堵塞以后，毛囊里面的油脂排不出來，由于毛囊口被堵塞，毛囊管腔狹窄，形成缺氧狀態(tài)，使毛囊內(nèi)的厭氧菌大量增生，導致微生物失衡，人體啟動炎癥介質，粉刺變紅，就形成了痤瘡?，F(xiàn)已有多種治療痤瘡的制劑，大部分為過氧化苯甲酰的單獨制劑或是其與一些抗生素的組合物，但是單獨使用過氧化苯甲酰存在刺激性問題，會引起皮膚的泛紅而影響患者對初期痤瘡改善的觀察。因此，由于刺激物的問題，過氧化苯甲酰治療對某些患者是無效的，而且過氧化苯甲酰用于治療痤瘡時，還會造成皮膚干燥、起皮等問題。由于過氧化苯甲酰存在的問題，醫(yī)藥工作者將過氧化苯甲酰與某些藥物組合使用治療痤瘡，如美國專利4497794，一種含過氧化苯甲酰和紅霉素的組合物，該制劑的商品名為Benzamycin，被廣泛用來治療痤瘡，在某些情況下被認為比單獨使用過氧化苯甲酰更有效。且，對于該凝膠復方制劑，常出現(xiàn)凝膠復方制劑中存在大量氣泡，并且凝膠品質差，影響藥效甚至令受試者產(chǎn)生不良過敏反應。對于包埋水溶性活性成分，常會出現(xiàn)包埋的水溶性活性成分載藥量低、包封率低，存在突釋效應?？煽芍泻械挠仓岷陀退?，具有控制血液中膽固醇含量的作用，利于保護毛細血管的彈性，可軟化血管、防止動脈硬化，改善血液循環(huán).預防心血管疾病的發(fā)生?？煽芍€富含可可黃烷醇，其具有抗氧化作用，可以幫助人體對抗一系列疾病.減輕老化影響：可可脂含有的多酚類、鉀等物質。對心血管也非常有好處；其富含的苯乙胺、鎂等物質，可幫助調節(jié)情緒，使人心情愉悅。技術實現(xiàn)要素：本部分的目的在于概述本發(fā)明的實施例的一些方面以及簡要介紹一些較佳實施例。在本部分以及本申請的說明書摘要和發(fā)明名稱中可能會做些簡化或省略以避免使本部分、說明書摘要和發(fā)明名稱的目的模糊，而這種簡化或省略不能用于限制本發(fā)明的范圍。鑒于上述和/或現(xiàn)有復方制劑存在的不足，提出了本發(fā)明。因此，本發(fā)明其中的一個目的是解決現(xiàn)有技術中的不足，提供一種制備穩(wěn)定復方制劑的方法。為解決上述技術問題，本發(fā)明提供了如下技術方案：一種制備穩(wěn)定復方制劑的方法，包括：制備水溶性活性成分包埋物，將可可脂加熱至40～60℃，向其中加入與可可脂質量比為1:2～4且與可可脂溫度相同的水溶性活性成分，攪拌后冷卻低溫破碎，控制其粒徑為250～380μm，用水清洗并低溫干燥，得到水溶性活性成分包埋物；制備復方制劑，復方制劑其原輔料以質量百分比計，包括，過氧化苯甲酰2.5～5％，水溶性活性成分包埋物0.35～15％，卡拉姆0.7～0.9％，丙二醇14～16％，質量濃度為30～50％氫氧化鉀水溶液，其余為水；將卡波姆加入水中，在2000～3000rpm下攪拌8～15min，加入丙二醇和過氧化苯甲酰，在500～1000bar條件下均質1.5～4min，加入水溶性活性成分包埋物，在4000～5000rpm下攪拌10～20min后，加入氫氧化鉀水溶液調節(jié)pH至4.5～6.5后攪拌得到復方制劑。作為本發(fā)明所述制備穩(wěn)定復方制劑的方法的一種優(yōu)選方案，其中：所述水溶性活性成分，包括克林霉素磷酸酯、維A酸或阿達帕林中的一種或幾種。作為本發(fā)明所述制備穩(wěn)定復方制劑的方法的一種優(yōu)選方案，其中：所述克林霉素磷酸酯在原輔料所占質量百分比為10～15％；所述維A酸在原輔料所占質量百分比為0.3～0.5％；所述阿達帕林在原輔料所占質量百分比為0.3～0.5％。作為本發(fā)明所述制備穩(wěn)定復方制劑的方法的一種優(yōu)選方案，其中：所述攪拌后冷卻低溫破碎，其中，攪拌包括在6000～7000rpm下攪拌20～30min。作為本發(fā)明所述制備穩(wěn)定復方制劑的方法的一種優(yōu)選方案，其中：所述過氧化苯甲酰，其粒徑為35～45μm。作為本發(fā)明所述制備穩(wěn)定復方制劑的方法的一種優(yōu)選方案，其中：所述克林霉素磷酸酯，其粒徑為65～85μm。本發(fā)明其中的另一個目的是提供一種穩(wěn)定的復方制劑產(chǎn)品。為解決上述技術問題，本發(fā)明提供了如下技術方案：一種復方制劑，復方制劑的原輔料以質量百分比計，包括，過氧化苯甲酰2.5～5％，水溶性活性成分包埋物0.35～15％，卡拉姆0.7～0.9％，丙二醇14～16％，質量濃度為30～50％氫氧化鉀水溶液，其余為水。作為本發(fā)明所述復方制劑的一種優(yōu)選方案，其中：所述水溶性活性成分，包括克林霉素磷酸酯、維A酸或阿達帕林中的一種或幾種。作為本發(fā)明所述復方制劑的一種優(yōu)選方案，其中：所述克林霉素磷酸酯在原輔料所占質量百分比為10～15％；所述維A酸在原輔料所占質量百分比為0.3～0.5％；所述阿達帕林在原輔料所占質量百分比為0.3～0.5％。作為本發(fā)明所述復方制劑的一種優(yōu)選方案，其中：所述水溶性活性成分包埋物，其中，水溶性活性成分與可可脂的質量比為1：2～4。本發(fā)明的有益效果：(1)通過包埋手段對過氧化苯甲酰和水溶性活性成分分隔，避免過氧化苯甲酰對水溶性活性成分的降解氧化作用，增加其各自的穩(wěn)定性，延長制劑存放時間。所制得的復方制劑作用于人體時油脂類物質融化，暴露出其中的水溶性活性成分，與其他活性成分共同產(chǎn)生作用，這樣可以大大降低藥品研發(fā)、儲存的成本，而且患者的使用體驗和攜帶方便程度可以得到顯著提升。(2)優(yōu)選復方制劑各成分粒徑大小，避免使用時的砂礫感，并且可以保證活性成分均勻分散；(3)所添加可可脂除起包埋作用外，還對凝膠的品質有促進作用，并優(yōu)選優(yōu)化其操作步驟，保證得到無氣泡、質地均勻、附著性強、無油膩感，與皮膚黏膜的耦合效果好，且釋藥快，作用迅速。(4)所制備的復方試劑，通過優(yōu)選優(yōu)化工藝，包埋的水溶性活性成分載藥量高、包封率高，釋放緩和。具體實施方式為使本發(fā)明的上述目的、特征和優(yōu)點能夠更加明顯易懂，下面結合具體實施例對本發(fā)明的具體實施方式做詳細的說明。在下面的描述中闡述了很多具體細節(jié)以便于充分理解本發(fā)明，但是本發(fā)明還可以采用其他不同于在此描述的其它方式來實施，本領域技術人員可以在不違背本發(fā)明內(nèi)涵的情況下做類似推廣，因此本發(fā)明不受下面公開的具體實施例的限制。其次，此處所稱的“一個實施例”或“實施例”是指可包含于本發(fā)明至少一個實現(xiàn)方式中的特定特征、結構或特性。在本說明書中不同地方出現(xiàn)的“在一個實施例中”并非均指同一個實施例，也不是單獨的或選擇性的與其他實施例互相排斥的實施例。實施例1將克林霉素磷酸酯粉碎處理，粒徑控制在75μm以下，這樣克林霉素磷酸酯可以充分與可可脂混合；然后將可可脂加熱至50℃(依照水溶性成分的熱穩(wěn)定性而定)，加入加熱至與可可脂同樣溫度的克林霉素磷酸酯，其中可可脂與克林霉素磷酸酯的質量比為4：1，并在6000rpm下攪拌20min，冰水浴冷卻至0℃后，在0℃下切碎/磨碎固體混合物；過40目篩，60目篩篩去細粉，從而控制包裹物的粒度在250～380μm之間，以避免使用時的砂礫感，并且可以保證活性成分均勻分散；使用純化水清洗數(shù)次，去除未包裹的克林霉素磷酸酯后，低溫干燥，作為克林霉素磷酸酯包裹物待用。治療痤瘡的局部用藥組合物含有存在于凝膠載體中的克林霉素磷酸酯(被油脂類物質包裹)微粒和過氧化苯甲酰微粒。該組合物具有較好的穩(wěn)定性。采用藥用級的克林霉素磷酸酯與過氧化苯甲酰，過氧化苯甲酰與克林霉素磷酸酯包裹物在凝膠中呈現(xiàn)分散狀態(tài)，故為了避免制劑使用中的“顆粒感”，其粒度需要進行控制，過氧化苯甲酰粒度一般控制在40μm或更小些；本發(fā)明制成的復方制劑中，過氧化苯甲酰2.5％，克林霉素磷酸酯包埋物10％，卡拉姆0.8％，丙二醇15％，質量濃度為40％氫氧化鉀水溶液，其余為水；將處方量的卡波姆加入到處方量水中，在2000rpm下攪拌8min，溶脹得卡波姆凝膠，再加入處方量丙二醇與過氧化苯甲酰并在750bar條件下均質2.0min使其分散均勻，加入處方量克林霉素磷酸酯包埋物并在4000rpm下攪拌15min后加入40％KOH水溶液調至pH為4.5攪拌得到復方制劑。檢測包裹物中克林霉素磷酸酯含量，包裹物中克林霉素磷酸酯含量約9％，約有45％克林霉素磷酸酯留存于包裹物中，其余暴露在外被水洗去。實施例2將克林霉素磷酸酯粉碎處理，粒徑控制在75μm以下，這樣克林霉素磷酸酯可以充分與可可脂混合；然后將可可脂加熱至50℃(依照水溶性活性成分的熱穩(wěn)定性而定)，加入加熱至與可可脂同樣溫度的克林霉素磷酸酯，其中可可脂與克林霉素磷酸酯的質量比為4：1，并在7000rpm下攪拌30min，冰水浴冷卻至0℃后，在3℃下切碎/磨碎固體混合物；過40目篩，60目篩篩去細粉，從而控制包裹物的粒度在250～380μm之間，以避免使用時的砂礫感，并且可以保證活性成分均勻分散；使用純化水清洗數(shù)次，去除未包裹的克林霉素磷酸酯后，低溫干燥，作為克林霉素磷酸酯包裹物待用。治療痤瘡的局部用藥組合物含有存在于凝膠載體中的克林霉素磷酸酯(被油脂類物質包裹)微粒和過氧化苯甲酰微粒。該組合物具有較好的穩(wěn)定性。采用藥用級的克林霉素磷酸酯與過氧化苯甲酰，過氧化苯甲酰與克林霉素磷酸酯包裹物在凝膠中呈現(xiàn)分散狀態(tài)，故為了避免制劑使用中的“顆粒感”，其粒度需要進行控制，過氧化苯甲酰粒度一般控制在40μm或更小些。本發(fā)明制成的復方制劑中，過氧化苯甲酰2.5％，克林霉素磷酸酯包埋物12％，卡拉姆0.8％，丙二醇15％，質量濃度為40％氫氧化鉀水溶液，其余為水；將處方量的卡波姆加入到處方量水中，在2500rpm下攪拌10min，溶脹得卡波姆凝膠，再加入處方量丙二醇與過氧化苯甲酰并在500bar條件下均質1.5min使其分散均勻，加入處方量克林霉素磷酸酯包埋物并在4400rpm下攪拌18min后加入40％KOH水溶液調至pH為6.0攪拌得到復方制劑。檢測包裹物中克林霉素磷酸酯含量，包裹物中克林霉素磷酸酯含量約10％，約有50％克林霉素磷酸酯留存于包裹物中，其余暴露在外被水洗去。實施例3將克林霉素磷酸酯粉碎處理，粒徑控制在75μm以下，這樣克林霉素磷酸酯可以充分與可可脂混合；然后將可可脂加熱至50℃(依照水溶性活性成分的熱穩(wěn)定性而定)，加入加熱至與可可脂同樣溫度的克林霉素磷酸酯其中可可脂與克林霉素磷酸酯的質量比為3：1，并在6500pm下攪拌25min，冰水浴冷卻至0℃后，在3℃下切碎/磨碎固體混合物；過40目篩，60目篩篩去細粉，從而控制包裹物的粒度在250～380μm之間，以避免使用時的砂礫感，并且可以保證活性成分均勻分散；使用純化水清洗數(shù)次，去除未包裹的克林霉素磷酸酯后，低溫干燥，作為克林霉素磷酸酯包裹物待用。治療痤瘡的局部用藥組合物含有存在于凝膠載體中的克林霉素磷酸酯(被油脂類物質包裹)微粒和過氧化苯甲酰微粒。該組合物具有較好的穩(wěn)定性。采用藥用級的克林霉素磷酸酯與過氧化苯甲酰，過氧化苯甲酰與克林霉素磷酸酯包裹物在凝膠中呈現(xiàn)分散狀態(tài)，故為了避免制劑使用中的“顆粒感”，其粒度需要進行控制，過氧化苯甲酰粒度一般控制在40μm或更小些；本發(fā)明制成的復方制劑中，過氧化苯甲酰2.5％，克林霉素磷酸酯包埋物13.3％，卡拉姆0.8％，丙二醇15％，質量濃度為40％氫氧化鉀水溶液，其余為水；將處方量的卡波姆加入到處方量水中，在2500rpm下攪拌10min，溶脹得卡波姆凝膠，再加入處方量丙二醇與過氧化苯甲酰并在750bar條件下均質3min使其分散均勻，加入處方量克林霉素磷酸酯包埋物并在4500rpm下攪拌15min后加入40％KOH水溶液調至pH為5.5攪拌得到復方制劑。檢測包裹物中克林霉素磷酸酯含量，包裹物中克林霉素磷酸酯含量約15％，約有60％克林霉素磷酸酯留存于包裹物中，其余暴露在外被水洗去。實施例4將克林霉素磷酸酯粉碎處理，粒徑控制在75μm以下，這樣克林霉素磷酸酯可以充分與可可脂混合；然后將可可脂加熱至50℃(依照克林霉素磷酸酯的熱穩(wěn)定性而定)，加入加熱至與可可脂同樣溫度的克林霉素磷酸酯，其中可可脂與克林霉素磷酸酯的質量比為3：1，并在7000rpm下攪拌20min，冰水浴冷卻至0℃后，在3℃下切碎/磨碎固體混合物；過40目篩，60目篩篩去細粉，從而控制包裹物的粒度在250～380μm之間，以避免使用時的砂礫感，并且可以保證活性成分均勻分散；使用純化水清洗數(shù)次，去除未包裹的克林霉素磷酸酯后，低溫干燥，作為克林霉素磷酸酯包裹物待用。治療痤瘡的局部用藥組合物含有存在于凝膠載體中的克林霉素磷酸酯(被油脂類物質包裹)微粒和過氧化苯甲酰微粒。該組合物具有較好的穩(wěn)定性。采用藥用級的克林霉素磷酸酯與過氧化苯甲酰，過氧化苯甲酰與克林霉素磷酸酯包裹物在凝膠中呈現(xiàn)分散狀態(tài)，故為了避免制劑使用中的“顆粒感”，其粒度需要進行控制，過氧化苯甲酰粒度一般控制在40μm或更小些；本發(fā)明制成的復方制劑中，過氧化苯甲酰2.5％，克林霉素磷酸酯包埋物15％，卡拉姆0.8％，丙二醇15％，質量濃度為40％氫氧化鉀水溶液，其余為水；將處方量的卡波姆加入到處方量水中，在3000rpm下攪拌8min，溶脹得卡波姆凝膠，再加入處方量丙二醇與過氧化苯甲酰并在750bar條件下均質4min使其分散均勻，加入處方量克林霉素磷酸酯包埋物并在5000rpm下攪拌10min后加入40％KOH水溶液調至pH為5.5攪拌得到復方制劑。檢測包裹物中克林霉素磷酸酯含量，包裹物中克林霉素磷酸酯含量約16％，約有64％克林霉素磷酸酯留存于包裹物中，其余暴露在外被水洗去。實施例5將克林霉素磷酸酯粉碎處理，粒徑控制在75μm以下，這樣克林霉素磷酸酯可以充分與可可脂混合；然后將可可脂加熱至50℃(依照克林霉素磷酸酯的熱穩(wěn)定性而定)，加入加熱至與可可脂同樣溫度的克林霉素磷酸酯，其中可可脂與克林霉素磷酸酯的質量比為2：1，并在6000rpm下攪拌30min，冰水浴冷卻至0℃后，在3℃下切碎/磨碎固體混合物；過40目篩，60目篩篩去細粉，從而控制包裹物的粒度在250～380μm之間，以避免使用時的砂礫感，并且可以保證活性成分均勻分散；使用純化水清洗數(shù)次，去除未包裹的克林霉素磷酸酯后，低溫干燥，作為克林霉素磷酸酯包裹物待用。治療痤瘡的局部用藥組合物含有存在于凝膠載體中的克林霉素磷酸酯(被油脂類物質包裹)微粒和過氧化苯甲酰微粒。該組合物具有較好的穩(wěn)定性。采用藥用級的克林霉素磷酸酯與過氧化苯甲酰，過氧化苯甲酰與克林霉素磷酸酯包裹物在凝膠中呈現(xiàn)分散狀態(tài)，故為了避免制劑使用中的“顆粒感”，其粒度需要進行控制，過氧化苯甲酰粒度一般控制在40μm或更小些；本發(fā)明制成的復方制劑中，過氧化苯甲酰2.5％，克林霉素磷酸酯包埋物10％，卡拉姆0.8％，丙二醇15％，質量濃度為40％氫氧化鉀水溶液，其余為水；將處方量的卡波姆加入到處方量水中，在2500rpm下攪拌12min，溶脹得卡波姆凝膠，再加入處方量丙二醇與過氧化苯甲酰并在1000bar條件下均質1.5min使其分散均勻，加入處方量克林霉素磷酸酯包埋物并在4500rpm下攪拌15min后加入40％KOH水溶液調至pH為6.5攪拌得到復方制劑。檢測包裹物中克林霉素磷酸酯含量，包裹物中克林霉素磷酸酯含量約13％，約有40％克林霉素磷酸酯留存于包裹物中，其余暴露在外被水洗去。實施例6將維A酸粉碎處理，粒徑控制在75μm以下，這樣維A酸可以充分與可可脂混合；然后將可可脂加熱至50℃(依照水溶性成分的熱穩(wěn)定性而定)，加入加熱至與可可脂同樣溫度的維A酸，其中可可脂與維A酸的質量比為3：1，并在6000rpm下攪拌20min，冰水浴冷卻至0℃后，在0℃下切碎/磨碎固體混合物；過40目篩，60目篩篩去細粉，從而控制包裹物的粒度在250～380μm之間，以避免使用時的砂礫感，并且可以保證活性成分均勻分散；使用純化水清洗數(shù)次，去除未包裹的維A酸后，低溫干燥，作為維A酸包裹物待用。治療痤瘡的局部用藥組合物含有存在于凝膠載體中的維A酸(被油脂類物質包裹)微粒和過氧化苯甲酰微粒。該組合物具有較好的穩(wěn)定性。采用藥用級的維A酸與過氧化苯甲酰，過氧化苯甲酰與維A酸包裹物在凝膠中呈現(xiàn)分散狀態(tài)，故為了避免制劑使用中的“顆粒感”，其粒度需要進行控制，過氧化苯甲酰粒度一般控制在40μm或更小些。本發(fā)明制成的復方制劑中，過氧化苯甲酰2.5％，維A酸包埋物0.35％，卡拉姆0.8％，丙二醇15％，質量濃度為40％氫氧化鉀水溶液，其余為水。將處方量的卡波姆加入到處方量水中，在2000rpm下攪拌8min，溶脹得卡波姆凝膠，再加入處方量丙二醇與過氧化苯甲酰并在750bar條件下均質2.0min使其分散均勻，加入處方量維A酸包埋物并在4000rpm下攪拌15min后加入40％KOH水溶液調至pH為4.5攪拌得到復方制劑。檢測包裹物中維A酸含量，包裹物中維A酸含量約16％，有64％維A酸留存于包裹物中，其余暴露在外被水洗去。實施例7將阿達帕林粉碎處理，粒徑控制在75μm以下，這樣阿達帕林可以充分與可可脂混合；然后將可可脂加熱至50℃(依照水溶性成分的熱穩(wěn)定性而定)，加入加熱至與可可脂同樣溫度的阿達帕林，其中可可脂與阿達帕林的質量比為3：1，并在6000rpm下攪拌20min，冰水浴冷卻至0℃后，在0℃下切碎/磨碎固體混合物；過40目篩，60目篩篩去細粉，從而控制包裹物的粒度在250～380μm之間，以避免使用時的砂礫感，并且可以保證活性成分均勻分散；使用純化水清洗數(shù)次，去除未包裹的阿達帕林后，低溫干燥，作為阿達帕林包裹物待用。治療痤瘡的局部用藥組合物含有存在于凝膠載體中的阿達帕林(被油脂類物質包裹)微粒和過氧化苯甲酰微粒。該組合物具有較好的穩(wěn)定性。采用藥用級的阿達帕林與過氧化苯甲酰，過氧化苯甲酰與阿達帕林包裹物在凝膠中呈現(xiàn)分散狀態(tài)，故為了避免制劑使用中的“顆粒感”，其粒度需要進行控制，過氧化苯甲酰粒度一般控制在40μm或更小些。本發(fā)明制成的復方制劑中，過氧化苯甲酰2.5％，阿達帕林包埋物0.35％，卡拉姆0.8％，丙二醇15％，質量濃度為40％氫氧化鉀水溶液，其余為水。將處方量的卡波姆加入到處方量水中，在3000rpm下攪拌8min，溶脹得卡波姆凝膠，再加入處方量丙二醇與過氧化苯甲酰并在500bar條件下均質4min使其分散均勻，加入處方量阿達帕林包埋物并在4000rpm下攪拌10min后加入40％KOH水溶液調至pH為6.5攪拌得到復方制劑。檢測包裹物中阿達帕林含量，包裹物中阿達帕林含量約14％，有56％阿達帕林留存于包裹物中，其余暴露在外被水洗去。實施例8將實施例1～7所制得的復方制劑各取平行樣3份，進行外觀特性測定，結果取平均，觀察復方制劑的色澤、氣味、稠度、均勻度、光澤度和涂展性能。測定結果見下表1。表1外觀特性測定將實施例1～7所制得的復方制劑各取平行樣3份，進行凝膠穩(wěn)定性測定，結果取平均，其中包括離心法：以2500r/min離心30min后，觀察是否有水分析出及分層現(xiàn)象；留樣觀察：將樣品置于透明玻璃瓶中，置室溫避光貯存6個月，對其感官性狀、pH及霉變情況進行觀察測定，每5d測定1次。測定結果見下表2。表2凝膠穩(wěn)定性取實施例1～7所制得的復方制劑，選取10位志愿者，將5組樣品涂抹于大腿和胳膊內(nèi)側，一天測試一組樣品，觀察涂抹部位是否有過敏現(xiàn)象。結果表明：實施例1～7制備的復方制劑均易涂展，無發(fā)生紅腫、瘙癢、起水泡等過敏現(xiàn)象，對皮膚刺激小，產(chǎn)品性質較溫和。將實施例1～7所制得的復方制劑各取平行樣3份，進行復方制劑質構測定，結果取平均。使用TA‐Plus質構儀，采用TPA模式，選用直徑12.7mm柱形探頭，具體參數(shù)設定：測前速度1mm/s；測試速度1mm/s；測試后速度1mm/s；測試距離30.0mm。測定項目：硬度、彈性、黏聚性、膠著性，每5d測定1次，觀察1個月內(nèi)復方制劑的質構變化。測定結果見表3。表3復方制劑的第一次質構測定此后的質構測定，數(shù)值變化區(qū)間為±0.02。由此可見，隨著貯藏時間的延長，復合制劑的黏聚性、膠著性、硬度和彈性變化小，本發(fā)明制得復合制劑質構十分穩(wěn)定。將實施例1～7所制得的復方制劑各取平行樣3份，進行凝膠水分活度測定，結果取平均，采用康威氏擴散法測定，測定結果見表4。表4復方制劑的水分活度測定水分活度是衡量水分與物質成分的結合程度或游離程度，它可定義為物質中水分活性或自由水含量，影響物質的物理、化學、機械、微生物特性，包括靜態(tài)現(xiàn)象、、凝聚、流淌性、和內(nèi)聚力。微生物的生長特性直接受水分活度影響，凝膠水分活度的大小可以反映凝膠的貯藏穩(wěn)定性。在本發(fā)明制得的復方制劑中，卡波姆羧基解離程度大，凝膠體系中各基團間有較強作用，分子鏈相互纏繞影響親水，自由水含量減少，水分活度降低。水分活度最低可至0.87，由此可見，復合凝膠水分活度低，耐儲性能十分優(yōu)秀。由此可見，所制備的復方試劑在凝膠特性方面，無論是在外觀、穩(wěn)定性或是質構特性都表現(xiàn)十分優(yōu)良。并且在現(xiàn)有技術中制備復方制劑的凝膠，常常出現(xiàn)凝膠復方制劑中存在大量氣泡，并且凝膠品質差，影響藥效甚至令受試者產(chǎn)生不良過敏反應。本發(fā)明所引入的包埋劑可可脂，除了起到包埋作用，同時還兼顧有提高凝膠品質的功能。卡波姆為丙烯酸鍵合烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙醚的高分子聚合物，是一種全合成聚丙烯酸化合物，含有大量游離羧基(56～68％)，具有較強的吸濕性；利用氫氧化鈉作為中和劑可使其卷曲的分子，因電斥力張開或形成氫鍵而增稠形成凝膠。現(xiàn)有技術中，為防止卡拉姆凝膠因其黏性而產(chǎn)生氣泡，通常采用酸堿法，即先加入一定量的酸調低其pH，然后混合原輔料，再加入堿性完成溶脹。本發(fā)明在研究中驚喜的發(fā)現(xiàn)，在卡拉姆凝膠溶脹的過程中不需要采用酸堿法，卡拉姆凝膠仍然不會產(chǎn)生氣泡，并且其外觀、穩(wěn)定性或是質構特性方面也表現(xiàn)的十分突出。推究其原因，是因為可可脂中含有大量硬脂酸，是同類油脂中含量最高的，可以占到34％?？ɡ纺z由于其黏性比較大，在混合時易產(chǎn)生氣泡，而黏度是流體內(nèi)部分子結構之間的引力形成的內(nèi)摩擦，從而在外部表現(xiàn)為抵抗流體流動的能力?？煽芍械挠仓嵩诨旌蠒r吸附在卡拉姆凝膠表面，卡拉姆凝膠表面分子側鏈增加，在剪切力作用下，體系中兩個臨近平面狀分子作相對移動時受阻，表現(xiàn)為帶多側鏈基團的卡拉姆凝膠初始流動活化能較大，有利于改善卡拉姆凝膠的流動性，降低凝膠黏度。由此可見，本發(fā)明所制備的穩(wěn)定復方制劑其凝膠在外觀、穩(wěn)定性、質構特性、耐儲方面均表現(xiàn)的十分突出。實施例9測試條件克林霉素磷酸酯/過氧化苯甲酰復方凝膠劑的穩(wěn)定性考察色譜柱：ODSC18柱檢測波長：210nm柱溫：25℃流速：1.0ml/min進樣量：20μl流動相：水相：0.1M磷酸二氫鉀緩沖液(用氫氧化鉀調節(jié)pH到5.5)有機相：乙腈0-15min水相：有機相＝76:2415-20min水相：流動相＝76:24-35:6520-40min水相：流動相＝35:6540-45min水相：流動相＝35:65-76:2445-60min水相：流動相＝76:24取實施例1～5中制備的復方制劑以及未進行可可脂包埋的市售克林霉素磷酸酯/過氧化苯甲酰的樣品，進樣，做三組平行樣，結果取其平均值，每10d取樣一次，連續(xù)取一個月。結果見下表6。其中，CP為克林霉素磷酸酯。表6各樣品中CP含量實施例1實施例2實施例3實施例4實施例5市售樣品0d100.00％100.00％100.00％100.00％100.00％95.05％10d99.43％99.38％99.67％99.88％99.32％75.29％20d99.01％98.88％99.12％99.09％98.86％69.60％30d98.12％98.18％98.34％98.42％98.10％65.74％從表6中直觀可見，經(jīng)過包埋后的復方制劑，與市售樣品穩(wěn)定性相比有質的飛越，并且其中實施例4中制得的樣品，經(jīng)過30d后，其中CP被過氧化苯甲酰影響的比例很小很小，CP含量保持在98.42％。實施例10參照實施例9進行維A酸/過氧化苯甲酰復方凝膠劑的穩(wěn)定性考察，結果表明，經(jīng)過30d后，其中維A酸被過氧化苯甲酰影響的比例很小很小，維A酸含量保持在97％左右。實施例11參照實施例9進行阿達帕林/過氧化苯甲酰復方凝膠劑的穩(wěn)定性考察，結果表明，經(jīng)過30d后，其中維A酸被過氧化苯甲酰影響的比例很小很小，維A酸含量保持在97％左右。可可脂中含有6種同質多晶型，Ⅵ型熔點最高，但不能從熔化的脂肪中結晶出來，它僅以很緩慢的速度從Ⅴ型轉變而成。通過研究發(fā)現(xiàn)，可可脂的多態(tài)化是其非常重要的性質，且可可脂的晶體結構與其化學性質密切相關，其晶體結構也決定了活性物質被包埋在顆粒內(nèi)部或排除到顆粒之外。形成的晶體結構越無序，顆粒包埋生物活性物質的能力越強。這是由于微觀結構的無序性導致了顆粒中“孔洞”的出現(xiàn)，從而可以截留更多的被包埋物質?？煽芍椭孝跣?、Ⅵ型較為穩(wěn)定，Ⅰ型～Ⅳ型會自發(fā)向Ⅴ型、Ⅵ型轉化，Ⅴ型、Ⅵ型有序性相對較強。通過進一步研究發(fā)現(xiàn)，在可可脂晶型轉化過程中，一定速率的攪拌對其晶型的轉化有抑制作用并且抑制了二次粒子的形成，使溶液中的顆粒不易團聚，更加均勻，但攪拌速率過高卻反而不利于水溶性成分的包埋。不同攪拌速率下，凝膠的特性等也存在差異，這可能與其微觀交聯(lián)度有關。同時交聯(lián)結構的強度和數(shù)量也直接影響到體系的粘彈性能。通過進一步優(yōu)選優(yōu)化，加入可可脂的攪拌速度優(yōu)化為在6000～7000rpm下攪拌20～30min。由此可見，本發(fā)明通過包埋手段對過氧化苯甲酰和水溶性活性成分分隔，避免過氧化苯甲酰對水溶性活性成分的降解氧化作用，增加其各自的穩(wěn)定性，延長制劑存放時間。所制得的復方制劑作用于人體時油脂類物質融化，暴露出其中的水溶性活性成分，與其他活性成分共同產(chǎn)生作用，這樣可以大大降低藥品研發(fā)、儲存的成本，而且患者的使用體驗和攜帶方便程度可以得到顯著提升；優(yōu)選復方制劑各成分粒徑大小，避免使用時的砂礫感，并且可以保證活性成分均勻分散；所添加可可脂除起包埋作用外，還對凝膠的品質有促進作用，并優(yōu)選優(yōu)化其操作步驟，保證得到無氣泡、質地均勻、附著性強、無油膩感，與皮膚黏膜的耦合效果好，且釋藥快，作用迅速；所制備的復方試劑，通過優(yōu)選優(yōu)化工藝，包埋的水溶性活性成分載藥量高、包封率高，釋放緩和。應說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術方案而非限制，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發(fā)明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術方案的精神和范圍，其均應涵蓋在本發(fā)明的權利要求范圍當中。當前第1頁1 2 3