本申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)日為2012年11月13日，中國(guó)國(guó)家申請(qǐng)?zhí)枮?01280055960.7，發(fā)明名稱為“甲狀腺激素t3和/或t4的單次劑量藥物制劑”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

本發(fā)明涉及甲狀腺激素t3和/或t4的藥物制劑。特別地，本發(fā)明涉及適合于口服施用并且其特征在于高的物理、化學(xué)和微生物穩(wěn)定性的水-醇溶液中的甲狀腺激素t3和t4的藥物制劑。本發(fā)明還涉及所述藥物制劑在治療由激素t3和/或t4缺乏引起的病癥中的用途。

背景技術(shù)：

甲狀腺激素三碘甲狀腺氨酸或碘塞羅寧(t3)以及四碘甲狀腺原氨酸或甲狀腺素(t4)響應(yīng)于垂體腺激素tsh而由甲狀腺的濾泡細(xì)胞分泌，其產(chǎn)物反過(guò)來(lái)被下丘腦激素th調(diào)節(jié)。甲狀腺激素的分泌遵循晝夜節(jié)律；t3和t4的最高水平在夜間和早上的凌晨達(dá)到。

t3和t4對(duì)于兒童的正常身體生長(zhǎng)以及對(duì)于各種器官尤其是骨骼的成熟是必不可少的，并且調(diào)節(jié)成人的新陳代謝活性，影響每個(gè)器官和組織的功能。特別是，t3和t4增加靜止時(shí)的氧消耗，提高基礎(chǔ)代謝，體溫和日常的卡路里需求。它們調(diào)節(jié)碳水化合物代謝，促進(jìn)肝糖分解和糖質(zhì)新生，以及增加參與葡萄糖氧化的酶的活性。甲狀腺激素參與脂類分解和脂肪生成，調(diào)節(jié)蛋白合成，對(duì)肌肉行使?fàn)I養(yǎng)作用，并影響心血管系統(tǒng)。

甲狀腺激素對(duì)于心臟功能是必不可少的：它們?cè)黾有募∈湛s性(正性肌力作用)，增加心率(正性變時(shí)作用)以及增加靜脈回流到心臟。

總之，甲狀腺激素的作用在低劑量主要是合成代謝的，而它們?cè)诟邉┝烤哂蟹纸獯x作用。在生理缺乏甲狀腺激素的狀況下，如在原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀腺功能減退的情況下，需要基于t3和/或t4的治療，像這樣的或以鈉鹽或水合物的形式施用。

用甲狀腺激素的治療持續(xù)患者的整個(gè)生命，并且劑量學(xué)(施用的劑量和頻率)根據(jù)患者的響應(yīng)定制。t3和t4的初始劑量通常較低。然后逐漸增加所述劑量直到臨床評(píng)價(jià)和實(shí)驗(yàn)室測(cè)試顯示最佳響應(yīng)。選擇劑量是關(guān)鍵的方面：低劑量導(dǎo)致較差的響應(yīng)，而過(guò)多的劑量可產(chǎn)生甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的中毒癥狀比如心動(dòng)過(guò)速、出汗、體重減輕、神經(jīng)質(zhì)、腹瀉、由于破骨細(xì)胞激活的骨吸收，以及心臟問(wèn)題。

因此對(duì)于患者來(lái)說(shuō)能夠指望劑量準(zhǔn)確性方面的可靠的劑型很重要。

t3和t4激素的口服藥物形式以固體形式(常規(guī)片劑和軟膠膠囊)和以滴劑的液體口服形式供應(yīng)出售。這種最新的藥物形式使得所述激素立即可用于胃腸吸收，并通常由具有滴管的單一的多次劑量的玻璃溶液中的溶液組成。滴管的使用使得難以測(cè)量準(zhǔn)確分發(fā)的溶液體積，和因此施用的劑量。例如，如果使用具有100μg/ml濃度的t4溶液，那么可施用3.5至200μg之間的t4劑量。假定每滴(大約35μl)含有3.5μg的t4，那么最大劑量200μg的施用需要不少于57滴被分發(fā)(2ml)。而且，分發(fā)的滴劑的體積不能精確地重復(fù)。滴管的使用可能因此不能保證必要的劑量準(zhǔn)確性，其由以各種各樣的劑量可得以允許最佳的個(gè)體化治療的其他形式的施用比如片劑或軟膠囊提供。

劑量的不確定的準(zhǔn)確性對(duì)于具有小的治療窗的藥物比如甲狀腺激素，特別是在特定的患者群(兒童和老年人)中是一個(gè)特別重要的問(wèn)題。在t3和/或t4的液體藥物形式的情況下，很明顯，單次劑量藥物包裝的市場(chǎng)上的可得性滿足了清楚的治療要求。

在所述液體藥物形式(溶液、乳劑和混懸劑)和半固體形式(乳膏劑、軟膏劑和糊劑)，用于藥物的劑型成分通常以高蒸汽壓的方式使用，比如醇類，或惰性氣體，比如氮?dú)?，可充?dāng)活性成分的溶劑存在于制成品中或作為防腐劑，并且還可與以藥物形式存在的其它成分協(xié)同，促進(jìn)制成品的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。

揮發(fā)性的有機(jī)溶劑比如乙醇用于促進(jìn)激素t3和/或t4的溶解。充分包含揮發(fā)性物質(zhì)對(duì)于保證產(chǎn)品的物理和化學(xué)穩(wěn)定性來(lái)說(shuō)是必要的。必須阻止所述物質(zhì)通過(guò)初級(jí)包裝材料從所述劑型的蒸發(fā)，以避免它們的濃度隨時(shí)間逐漸降低。

現(xiàn)有技術(shù)

由申請(qǐng)人提交的專利申請(qǐng)wo2010/086030公開(kāi)了用于t3/t4激素溶液的單次劑量可壓縮容器，其由具有10至80mpa之間的楊氏模量的塑料制成，并且特別由聚乙烯或聚丙烯與乙烯醋酸乙烯酯的混合物制成。然而，已觀察到盡管所述容器顯示確保所述溶液被完全清空的最佳可壓縮性的特征，然而它不能夠保持它包含的激素t3/t4的水-醇溶液的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，在存儲(chǔ)期間導(dǎo)致醇溶劑的損失并增加存在于其中的雜質(zhì)量。

因此本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)相關(guān)的缺陷，特備是存儲(chǔ)于wo2010/086030中描述的容器中的激素t3/t4的水-醇溶液的化學(xué)和物理不穩(wěn)定性，同時(shí)維持由單次劑量的可壓縮容器提供的劑量和施用的便利性和準(zhǔn)確性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及在即用型包裝中的適合于口服的甲狀腺激素t3和t4的單次劑量的藥物制劑，所述即用型包裝由用激素t3和/或t4的水-醇溶液預(yù)裝填的容器組成，所述容器選自：

(a)置于密封小袋中的一組分ldpe塑料容器，其可通過(guò)手動(dòng)壓縮擠壓的并具有10至200mpa之間的楊氏模量，所述密封小袋由選自以下的材料的多層構(gòu)成的膜組成：聚乙烯、鋁、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、離子鍵樹(shù)脂、紙、乙烯乙烯醇共聚物樹(shù)脂、聚丙烯和氟化的-氯化的樹(shù)脂；

(b)具有200至700μm之間的厚度的多組分層壓塑料容器，其可通過(guò)手動(dòng)壓縮擠壓具有10至200mpa之間的楊氏模量，并且其特征在于適當(dāng)選自聚乙烯、乙烯乙烯醇共聚物樹(shù)脂、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、氟化的-氯化的樹(shù)脂、離子鍵樹(shù)脂、環(huán)狀烯烴共聚物、聚酰胺、聚苯乙烯、聚碳酸酯、層壓金屬以及特別的與塑料結(jié)合的鋁的多層塑料。

在容器(a)的一個(gè)實(shí)施方案中，所述小袋的組成為由根據(jù)下列組合的數(shù)層材料制成的膜：聚乙烯、鋁和聚酯；聚乙烯、鋁和紙；離子鍵樹(shù)脂、鋁和紙。所述小袋也表現(xiàn)出氧氣和水蒸汽透過(guò)性，優(yōu)選地在0.1至0.2cc/m2/天之間。

所述水-醇溶液可包含1至20μg的甲狀腺激素t3和/或12.5至200μg的甲狀腺激素t4，大量的乙醇優(yōu)選范圍在5至30％w/v之間，優(yōu)選范圍在70至95％w/v之間的大量甘油，和水。

在穩(wěn)定期結(jié)束時(shí)，本發(fā)明的藥物制劑包含不低于95％的初始乙醇濃度，不低于初始濃度95％的t3和/或t4含量，以及總雜質(zhì)(不包括在單次劑量的t4容器中的雜質(zhì)t3)≤活性成分初始濃度的2.5％。

而且，由于其特征，本發(fā)明的藥物制劑保證了不存在微生物污染，tamc(總的需氧微生物計(jì)數(shù))值<100cfu/g，tymc(總的酵母和霉菌計(jì)數(shù))值<10cfu/g，以及大腸桿菌(e.coli)的不存在，因此可實(shí)際使用并且不容易意外地污染。

本發(fā)明的藥物制劑方便地用于治療與甲狀腺激素t3和/或t4缺乏相關(guān)的病癥。

因此本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及如上文所述的容器中的甲狀腺激素t3和/或t4的水-醇溶液在制備用于治療與甲狀腺激素t3和/或t4缺乏相關(guān)的病癥的口服藥劑中的用途。

具體實(shí)施方式

在激素t3/t4的液體口服制劑領(lǐng)域中，包裝材料的選擇對(duì)于允許正確體積的溶液簡(jiǎn)單并精確地遞送很重要。

為了容易地?cái)D壓并確保其內(nèi)容物的完全遞送，所述容器必須是軟的和可塑的。這種狀態(tài)通常借助于低密度聚乙烯、聚丙烯和有時(shí)外加產(chǎn)生“松散的”交聯(lián)的適當(dāng)?shù)摹败浕眲┍热鏴va取得。可擠壓的容器，其特征在于，具有足夠低的楊氏模量的塑料材料。最好的結(jié)果已用以低于200mpa的楊氏模量為特征的塑料獲得。已顯示，當(dāng)使用具有該楊氏模量的塑料容器時(shí)，內(nèi)容物幾乎完全被單次手動(dòng)壓縮取出。

根據(jù)本發(fā)明目的的楊氏模量通過(guò)以下確定：(1)通過(guò)使具有由適用標(biāo)準(zhǔn)unieniso527-1確立的尺寸(16.5*1.0cm)的試樣以5mm/min的速率拉緊生成應(yīng)力應(yīng)變曲線以及(2)確定其中可適用胡克定律e＝σ/ε的應(yīng)力應(yīng)變曲線的初始、直線部分的斜率，其中：

σ＝f/a，其中f為在拉力下施加于所述試樣上的力并且a為所述力通過(guò)其施加的橫斷面積；

ε＝δl/l，其中δl為物體長(zhǎng)度變化的量并l為所述物體的原始長(zhǎng)度。

具有該楊氏模量的塑料可通過(guò)注射制模或吹塑獲得。

合適的藥物級(jí)別塑料可為聚乙烯(pe)、乙烯乙烯醇共聚物樹(shù)脂(evoh)、聚氯乙烯(pvc)、聚偏二氯乙烯(pvdc)、聚醋酸乙烯酯(pva)、氟化的-氯化的樹(shù)脂、離子鍵樹(shù)脂、環(huán)狀烯烴共聚物(coc)、聚酰胺(pa)、聚苯乙烯(ps)、聚碳酸酯(pc)、層壓金屬比如與塑料結(jié)合的鋁、上文列舉的材料以可變百分比的混合物，或者可變厚度的上述材料的成層(stratifications)。然而，盡管這些材料的許多可生產(chǎn)被容易地?cái)D壓和具有低楊氏模量值的容器，然而已證明它們不足以保證所述制劑的必要的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。

最好的結(jié)果已通過(guò)作為次級(jí)包裝被包裝在由非透氣性材料制成的小袋中的ldpe容器獲得。

按照乙醇含量，已證明在所述單次劑量容器中的所述t4水-醇溶液(100μg/ml)的物理穩(wěn)定性明顯好于組成為eva-pe混合(50％-50％，根據(jù)wo2010/086030)的單次劑量初級(jí)包裝中的相同溶液的穩(wěn)定性-見(jiàn)表1。所述實(shí)驗(yàn)通過(guò)將樣品在40℃/75％h放置7天進(jìn)行。所述值以初始乙醇含量的百分比表示。

表1

單次劑量的容器中的100μg/ml的t4溶液在40℃/75％h保存7天

按照總雜質(zhì)含量，本發(fā)明涉及的所述t4制劑表現(xiàn)出比在單次劑量的由eva-pe混合(50％-50％)制成的初級(jí)包裝中保存的溶液更穩(wěn)定(表2)。

所述實(shí)驗(yàn)通過(guò)將樣品在50℃保存10天來(lái)進(jìn)行。所述值以初始活性成分含量的百分比表示。

表2

單次劑量的容器中的100μg/ml的t4溶液在50℃保存10天

在單次劑量的包裝中的根據(jù)本發(fā)明的t4制劑表現(xiàn)出比市場(chǎng)上存在的多次劑量的琥珀玻璃瓶中的相似制劑更具化學(xué)穩(wěn)定性。

表3比較了在25℃/60％rh的ich條件下保存6個(gè)月后的雜質(zhì)值。所述值以活性成分含量的百分比表示。

表3

100μg/ml的t4溶液在25℃/60％rh保存6個(gè)月

在本發(fā)明的包裝中保存的所述t4溶液的化學(xué)穩(wěn)定性表現(xiàn)出比在多次劑量的琥珀瓶中保存的相同溶液的化學(xué)穩(wěn)定性更好。表4比較了在25℃/60％rh的ich條件下保存6個(gè)月的樣品中的雜質(zhì)值。所述值以初始活性成分含量的百分比表示。

表4

100μg/ml的t4溶液在25℃/60％rh保存6個(gè)月

按照乙醇含量和總雜質(zhì)，密封小袋中的單次劑量的ldpe容器中的t4的水-醇溶液(100μg/ml)的物理和化學(xué)穩(wěn)定性表現(xiàn)出比在由用于各種領(lǐng)域比如食品和化妝品領(lǐng)域中的包裝的樹(shù)脂(代碼1652)制成的單次劑量容器中包裝的物理和化學(xué)穩(wěn)定性更大(表5)。

表5

在30℃/65％h保存的t4100μg/ml溶液的穩(wěn)定性

用其它surlyn樹(shù)脂，比如代碼1802和代碼1702，獲得類似的結(jié)果。

來(lái)自包含1.1ml溶液的單次劑量的ldpe容器的水-醇t4溶液的取出性(extractability)用基于連續(xù)擠壓以顯示預(yù)期體積的溶液即1.0ml的完全、可重現(xiàn)釋放的可擠壓性測(cè)試進(jìn)行評(píng)估。所述測(cè)試涉及性別和年齡相配、被分成三個(gè)由年齡在30歲以下、超過(guò)50歲或30歲到50歲之間的10個(gè)男性和10個(gè)女性組成的組的60個(gè)受試者的代表性人群。要求所述受試者遵循下述程序：將所述容器的較軟中心部分穩(wěn)穩(wěn)地保持在拇指和食指之間。施加穩(wěn)定的壓力，將液體擠壓進(jìn)杯子中，然后釋放所述容器。重復(fù)該程序5次。通過(guò)每次擠壓擠出的體積的重量用分析天平進(jìn)行確定。然后使用在環(huán)境溫度實(shí)驗(yàn)確定的溶液的密度值(d)(d＝1,1145g/ml)將所述重量轉(zhuǎn)換為相應(yīng)的體積。

所擠出的體積的平均值連同標(biāo)準(zhǔn)偏差(sd)、變異系數(shù)(cv％)和95％置信區(qū)間(95％ci)一起示于表6中。

結(jié)果顯示1.0ml體積的t4溶液如果被擠壓3-4次可從所述容器完全取出。這保證了準(zhǔn)確、可重現(xiàn)的劑量對(duì)患者的施用。如果所述容器被進(jìn)一步擠壓，所提出的體積不超過(guò)1ml的標(biāo)稱值。

表6

t4溶液從單次劑量ldpe容器的取出性

用t3的水-醇溶液獲得類似的結(jié)果。

保證它們包含的溶液的物理和化學(xué)穩(wěn)定性的適當(dāng)?shù)膯未蝿┝繉訅喝萜饕脖昏b定。選擇下列單次劑量的層壓容器，用實(shí)施例1中具體描述的t4溶液(100μg/ml)裝填。

1)pe-evoh-pe70/pp200層壓容器，400μm厚，用吹塑技術(shù)制備

2)pe，evoh，pp和層壓容器，400μm厚，用吹塑技術(shù)制備

3)5層層壓的ldpe，evoh容器，粘合劑nf408e，600μm厚，用吹塑技

術(shù)制備

所述容器在30℃/65％h保存30天。對(duì)于所述t4溶液的物理和化學(xué)穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果列于表7。

表7

100μg/ml的t4溶液在30℃/65％h保存30天

如由表7所列結(jié)果顯示的，不是所有的層壓容器都表現(xiàn)出能夠保證它們包含的溶液的化學(xué)穩(wěn)定性。特別是，第一個(gè)層壓容器沒(méi)有保證對(duì)乙醇的合適的抗性。第二和第三個(gè)原型的制備將在下文的實(shí)施例中更具體地進(jìn)行描述。

水-醇t4溶液從表7中報(bào)道的(描述的第三個(gè)單劑量容器)包含1.1ml的單次劑量的5層容器的取出性通過(guò)實(shí)例進(jìn)行評(píng)估。

所使用的方法類似于先前對(duì)于單次劑量的ldpe容器所描述的那個(gè)。

所擠出的體積的平均值連同標(biāo)準(zhǔn)偏差(sd)、變異系數(shù)(cv％)和95％置信區(qū)間(95％ci)一起示于表8中。

結(jié)果顯示1.0ml體積的t4溶液如果被擠壓3-4次可從所述容器完全取出。這保證了準(zhǔn)確、可重現(xiàn)的劑量對(duì)患者的給藥。如果所述容器被進(jìn)一步擠壓，所提出的體積不超過(guò)1ml的標(biāo)稱值。

表8

t4溶液從5層單次劑量容器的取出性

用t3的水-醇溶液獲得類似的結(jié)果。

如將在下文的實(shí)施例中更詳細(xì)地描述的，密封小袋中的一組分ldpe容器，以及合適的多組分層壓容器，表現(xiàn)出保證t3和t4制劑的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。

實(shí)施例1

水-醇溶液的配方和制備

所述配方用于制備多達(dá)200μg的劑量的t4，多達(dá)20μg的t3，以及兩種活性成分的組合。

在典型的組合物中，賦形劑比如乙醇和甘油，其前者的濃度可在5至30％w/v之間的范圍，后者可在70至95％w/v之間，根據(jù)需要與水一起使用。

包含100g/mlt4的一升的水-醇溶液使用下文所列的定性/定量組合物如下所述進(jìn)行制備：

1)t40.105g

2)乙醇(96％)243g

3)甘油(85％)861g

在環(huán)境溫度在連續(xù)攪拌下，將所述t4溶解于適當(dāng)?shù)娜芙庋b置中的乙醇中。當(dāng)已經(jīng)獲得沒(méi)有可見(jiàn)的不溶解殘余物的透明溶液時(shí)，加入甘油，并在環(huán)境溫度在溫和攪拌下獲得均質(zhì)、透明、無(wú)色的溶液，然后準(zhǔn)備裝填合適的主容器(primarycontainer)。

實(shí)施例2

如實(shí)施例1所述制備的溶液，以不同的材料表征的1ml標(biāo)稱體積在四個(gè)不同的一組分單次劑量的容器之間分派：

a)可擠壓的單次劑量的pvc076容器(等于具有60μm厚度的pvc)；

b)可擠壓的單次劑量的copo容器(emaa共聚物樹(shù)脂-mfi9)；

c)可擠壓的單次劑量的2容器(emaa離子鍵樹(shù)脂-部分na&zn鹽和添加劑)-mfi5；

d)可擠壓的單次劑量的ldpe容器(600μm厚)。

熔體流動(dòng)指數(shù)或熔融指數(shù)(mfi)為熔化的聚合物的流動(dòng)指數(shù)。

一次性容器的裝填

所述原型以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行制備，使用自動(dòng)移液器(gilsonp-1000)以用前述的1.1ml的甘油-乙醇溶液(按實(shí)施例1中所述制備的)裝填一次性容器，其后將所述容器用pentaseal-lab臺(tái)式密封機(jī)進(jìn)行密封。

然后將它們放置在合適的環(huán)境試驗(yàn)箱中，并立即在ich條件下進(jìn)行穩(wěn)定性研究；校準(zhǔn)所使用的設(shè)備并即刻檢測(cè)正確操作。

下文表9列出了在制備后的三個(gè)月期間獲得的t4含量，在實(shí)驗(yàn)期間在單獨(dú)的單次劑量容器中發(fā)現(xiàn)的t3值和不包括t3的雜質(zhì)總數(shù)。記錄了涉及被認(rèn)為對(duì)產(chǎn)品最劇烈的條件(即30℃/65％h)的值。

如將要看出的，與所選擇和描述的其它材料以絕對(duì)項(xiàng)相比較，根據(jù)所考慮的參數(shù)，所述單次劑量的ldpe容器表現(xiàn)出能夠保存產(chǎn)品的化學(xué)品質(zhì)至足夠的程度。

實(shí)施例3

使用包含在密封小袋(pet/a1/pe)中的由一組分ldpe塑料制備的具有1ml標(biāo)稱體積的單次劑量容器。小袋的特性：

-具有高的氣和光障礙的分層膜：聚酯12μm，al9μm，聚乙烯50μm(要被考慮的值±5-6％)；

-氧氣透過(guò)性：0.1-0.2cc/m²/天

-水蒸汽透過(guò)性：0.1-0.2g/m²/天

所述氧氣透過(guò)性依照astm標(biāo)準(zhǔn)d-3985進(jìn)行測(cè)量。

所述水透過(guò)性依照astm標(biāo)準(zhǔn)e-398進(jìn)行測(cè)量。

一次性容器的裝填

所述原型以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行制備，使用自動(dòng)移液器(gilsonp-1000)以用前述的1.1ml的甘油-乙醇溶液(按實(shí)施例1中所述制備的)裝填一次性容器，其后將所述容器用pentaseal-lab臺(tái)式密封機(jī)進(jìn)行密封。將部分批次包裝在上述類型的密封小袋中。

然后將所述小袋放置在合適的環(huán)境試驗(yàn)箱中，并立即在ich條件下進(jìn)行穩(wěn)定性研究；校準(zhǔn)所使用的設(shè)備并即刻檢測(cè)正確操作。

在保護(hù)性小袋中保存的樣品顯示比無(wú)保護(hù)的樣品更大的乙醇包含能力。

通過(guò)制備50升所述制劑(如實(shí)施例1中所述的)而將所述產(chǎn)品工業(yè)化。使用合適容量的轉(zhuǎn)子溶解裝置和用于裝填單次劑量容器的半自動(dòng)comaspentafillsa機(jī)器(每分鐘15次)。將部分批次包裝在所述類型的密封小袋中，同時(shí)將剩余的關(guān)在紙板盒中但不密封保護(hù)。

在第二種情況下，所述樣品，在被放置在合適的環(huán)境測(cè)試箱后，立即在ich條件下進(jìn)行穩(wěn)定性研究；校準(zhǔn)所使用的設(shè)備并即刻檢測(cè)正確操作。

下文表10列舉了密封小袋中的和沒(méi)有小袋的單獨(dú)的單次劑量容器中的殘余乙醇值。報(bào)道了涉及ich條件30℃/65％h的值。

表10

保存在30℃/65％rh的，有和沒(méi)有小袋的單次劑量容器中的100μg/ml的t4溶液

如將要看到的，在所述密封小袋中的單次劑量ldpe容器僅在實(shí)驗(yàn)的三個(gè)月后提供最好的性能。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后一年，存在于制劑中的乙醇的百分?jǐn)?shù)差是可測(cè)量的，約24％。

實(shí)施例1和2顯示在密封小袋(pet/al/pe)中保存的1ml單次劑量的ldpe容器的功效。

通過(guò)制備不同劑量(25，50和75μg的t4)的、如實(shí)施例1中描述的工業(yè)化批次的t4，在30℃/65％rh和25℃/60％rh的ich條件下保存12-18個(gè)月獲得類似的結(jié)果。所述制劑在物理、化學(xué)和微生物穩(wěn)定性方面給出極好的結(jié)果(見(jiàn)表11、12、13和14)。

實(shí)施例4

將如實(shí)施例2/d中所述制備的樣品保存在以下組成的密封小袋中：

-由聚乙烯36μm、al8μm、紙51μm制成的三重可熱封分層膜(單個(gè)膜厚被認(rèn)為是±5-6％)。

在這種情況下，在30℃-60％rh的條件下保存6個(gè)月后，樣品中的乙醇含量(97.7％)，連同其余參數(shù)(t4含量：96.89％；t3含量：1.05％；不包括t3的雜質(zhì)總數(shù)：2.06％)，保持在充足的水平。

實(shí)施例5

將如實(shí)施例2/d中所述制備的樣品保存在以下組成的密封小袋中：

-由低密度樹(shù)脂23.5μm、al12μm、紙51μm制成的三重可熱封分層膜(單個(gè)膜厚被認(rèn)為是±5-6％)。

在這種情況下，在30℃-60％rh的條件下保存6個(gè)月后，樣品中的乙醇含量(96.30％)，連同其余參數(shù)(t4含量：97.48％；t3含量：1.06％；不包括t3的雜質(zhì)總數(shù)：1.46％)，保持在充足的水平。

裝填沒(méi)有保護(hù)性小袋的由層壓材料制成的一次性容器

實(shí)施例6

所述原型以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行制備，使用自動(dòng)移液器(gilsonp-1000)以用前文公開(kāi)的1.1ml的甘油-乙醇溶液(按實(shí)施例1中所述制備的)裝填5層層壓的一次性容器，其后將所述容器用手動(dòng)實(shí)驗(yàn)室密封機(jī)進(jìn)行密封。

所述容器通過(guò)吹塑技術(shù)在特定的模具中制備；它是透明的(但是可為乳白的以避光)，具有大約600μm厚的壁，并由下列材料的層壓層組成：ldpe，evoh，nf408粘合劑(pe和順丁烯二酸酐)；evoh履行氣體滲透屏障的主要功能。具體地，pe為purellpe1840h；evoh為eval101b。

將所制備的樣品在30℃的溫度和65％的相對(duì)濕度下保存30天。同一個(gè)表格比較從保存在有pp但沒(méi)有evoh的單次劑量層壓容器中，以及有和沒(méi)有保護(hù)性小袋的單次劑量ldpe容器中的樣品獲得的數(shù)據(jù)。所測(cè)定的值以百分比表示，并示于表15中。

表15

單次劑量容器中的100μg/ml的t4溶液在30℃/65％rh保存30天

如將要看到的，含有pe-evoh的單次劑量層壓容器將樣品維持在高品質(zhì)的狀況中，并且所測(cè)量的值(雜質(zhì)和乙醇含量)與用保存在密封小袋中的單次劑量一組分ldpe容器獲得的那些類似。

實(shí)施例7

使用自動(dòng)移液器(gilsonp-1000)，將1.1ml一次性層壓容器用先前描述的甘油-乙醇溶液(按實(shí)施例1所示制備的)進(jìn)行裝填。

所述空的單次劑量容器以特定的模具制備。它通過(guò)連接與用于制備罩板包裝的那個(gè)類似的、由吹塑技術(shù)產(chǎn)生的2個(gè)對(duì)稱的半殼而獲得。在體積裝填后，它通過(guò)手動(dòng)實(shí)驗(yàn)室密封機(jī)進(jìn)行密封。

所述單次劑量容器的壁為大約400μm厚，并且由下列材料的層組成：pe，evoh，pp，

將所制備的樣品在30℃的溫度和65％的相對(duì)濕度下保存30天。同一個(gè)表格比較從保存在有和沒(méi)有保護(hù)性小袋的單次劑量ldpe容器中的樣品獲得的數(shù)據(jù)。所測(cè)定的值以百分比表示，并示于表16中。

表16

單次劑量容器中的100μg/ml的t4溶液在30℃/65％rh保存30天

如將要看到的，僅400μm厚的含pe-evoh-pp的單次劑量層壓容器將樣品維持在良好品質(zhì)的狀況中，并且所測(cè)量的值(雜質(zhì)和乙醇含量)與用保存在密封小袋中的單次劑量一組分ldpe容器獲得的那些沒(méi)有太大的不同。

經(jīng)受所述條件6個(gè)月的樣品表現(xiàn)出一般品質(zhì)方面的穩(wěn)定。所達(dá)到的百分比值列于下文。

-t4含量：97.56％；

-總雜質(zhì)：2.44％；

-乙醇含量：97％。

實(shí)施例8

使用自動(dòng)移液器(gilsonp-1000)，將1.1ml一次性層壓容器用先前公開(kāi)的甘油-乙醇溶液(按實(shí)施例1所述制備的)進(jìn)行裝填。

所述空的單次劑量容器以特定的模具制備。它通過(guò)連接與用于制備罩板包裝的那個(gè)類似的、由吹塑技術(shù)產(chǎn)生的2個(gè)對(duì)稱的半殼而獲得。在體積裝填后，它通過(guò)手動(dòng)實(shí)驗(yàn)室密封機(jī)進(jìn)行密封。

所述單次劑量容器的壁為大約300μm厚，并且由下列材料的層組成：pe，pvc，pvdc，pe。

將所制備的樣品在30℃的溫度和65％的相對(duì)濕度下保存30天。同一個(gè)表格比較從保存在有和沒(méi)有保護(hù)性小袋的單次劑量ldpe容器中的樣品獲得的數(shù)據(jù)。所測(cè)定的值以百分比表示，并示于表17中。

表17

單次劑量容器中的100μg/ml的t4溶液在30℃/65％rh保存30天

如將要看到的，僅300μm厚的含pvc，pvdc，pe的單次劑量層壓容器將樣品維持在良好品質(zhì)的狀況中，并且所測(cè)量的值(雜質(zhì)和乙醇含量)與用保存在密封小袋中的單次劑量一組分ldpe容器獲得的那些沒(méi)有太大的不同。

經(jīng)受所述條件6個(gè)月的樣品表現(xiàn)出一般品質(zhì)的穩(wěn)定。所達(dá)到的百分比值列于下文。

-t4含量：97.54％；

-總雜質(zhì)：2.46％；

-乙醇含量：98％。