專利名稱：治療心臟和代謝紊亂Ⅱ型的甲狀腺激素受體拮抗物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及屬于甲狀腺受體配體的新穎化合物，特別是屬于拮抗物的新穎化合物，本發(fā)明還涉及在治療心臟和代謝紊亂中使用上述化合物的方法，例如心律不齊、甲狀腺毒癥、臨床癥狀不明顯的甲狀腺機能亢進和肝臟疾病。
背景技術(shù)：
核激素受體包含一組細胞內(nèi)的、主要是配體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子，該轉(zhuǎn)錄因子包括甲狀腺激素受體。甲狀腺激素在哺乳動物的生長、發(fā)育和體內(nèi)平衡中發(fā)揮了意義深遠的作用。它們在腸、骨骼、心肌、肝和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)重要基因，并影響整個新陳代謝速率、膽固醇和甘油三酯水平、心速，影響心情和整個幸福感。
TRα和TRβ是甲狀腺激素受體的兩種主要亞型，由兩種不同基因表達得到。示差RNA加工過程導(dǎo)致每個基因至少形成兩種同種型。TRα1、TRβ1和TRβ2同種型結(jié)合甲狀腺激素并作為配體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子。TRα2同種型在垂體和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其它部分中很普遍，它不結(jié)合甲狀腺激素，在許多環(huán)境內(nèi)作為轉(zhuǎn)錄阻抑物。在成人體內(nèi)，TRβ1同種型在大部分組織是最普遍的形式，尤其是在肝和肌肉中。TRα1同種型也分布廣泛，盡管它的水平通常低于TRβ1同種型的水平。發(fā)育中的身體數(shù)據(jù)表明甲狀腺激素對心臟，特別是對心速和心律的許多或大部分影響通過TRα1同種型介導(dǎo)，而大部分激素對肝、肌肉和其它組織的作用更多地通過受體的β形式介導(dǎo)。受體的α同種型被認為是心臟速率的主要動力的原因是(i)在對甲狀腺激素的一般性抗性綜合癥中心動過速十分常見，該激素中存在有缺陷的TRβ同種型，并導(dǎo)致T3和T4的高循環(huán)水平；(ii)在只有TRβ基因雙缺失的患者中觀察到心動過速(Takeda等，J.Clin.Endrocrinol.&Metab.1992，74，49)；(iii)一個TRα基因(不是β基因)雙剔除的老鼠與對照老鼠相比表現(xiàn)出心搏徐緩和潛在動作延長(甲狀腺激素受體在老鼠中的功能D.Forrest和B.Vennstrom，Thyroid，2000，10，41-52)； (iv)人心肌TRs的蛋白質(zhì)印跡分析顯示了TRα1、TRα2和TRβ2蛋白的存在，但沒有TRβ1蛋白。
如果上述跡象是正確的，α選擇性甲狀腺激素受體拮抗物選擇性地與心臟互相作用將提供一種有吸引力的、可供選擇的心臟相關(guān)功能紊亂的治療方法，如房性和室性心律不齊。
房性纖維性顫動(AF)是在初級醫(yī)療實踐中遇見的持續(xù)心律不齊的最常見類型，它在老年患者中更加顯著地常見，因此反映了隨年齡AF閾值的下降。根據(jù)Vaughan-Williams分類，AF的藥理治療包括下列種類的抗心律不齊藥(i)種類I如達舒平和氟卡胺(鈉通道阻斷藥)；(ii)種類III如乙胺碘呋酮(鉀通道阻斷藥，延長極化恢復(fù))；(iii)種類IV如戊脈安和dilitazem(鈣通道阻斷藥)。許多患者做電心律轉(zhuǎn)變將房性纖維性顫動轉(zhuǎn)變?yōu)楦]性心律。應(yīng)當(dāng)注意現(xiàn)在的治療有藥物性心律失常的風(fēng)險，抗心律不齊的藥物經(jīng)常部分地有不足功效，因為有效劑量被副作用所限制。
室性心律不齊，特別是持續(xù)室性心動過速(VT)和室性纖維性顫動(VF)是與心臟病發(fā)作有關(guān)的主要死因。從歷史上看，三種抗心律不齊藥劑種類I藥劑、β腎上腺素阻斷藥(種類II)、乙胺碘呋酮和甲磺胺心定在心臟病患者中通過預(yù)防VT/VF的發(fā)生，對減少死亡率發(fā)揮了最好的作用。
CAST(心律不齊抑制試驗，N.Engl.J.Med.，321(1989)406-421)和它的后繼者SWORD(口服D-甲磺胺心定試驗的存活者，1994)的結(jié)果產(chǎn)生了許多對種類I藥劑和甲磺胺心定的關(guān)注。種類I藥劑被發(fā)現(xiàn)在有突發(fā)心臟病死亡危險的患者群眾中沒有減少死亡率，甚至被證明提高了死亡率。當(dāng)甲磺胺心定被證明與使用安慰劑相比，在患者中提高了死亡率后，SWORD試驗被中止。這些結(jié)果的后果是使用可植入去纖顫器和外科切除增加，以及趨勢朝著高度特效的種類III藥劑發(fā)展。這些通道阻斷藥中的部分由于藥物性心律不齊的副作用而退出了臨床應(yīng)用，這一領(lǐng)域保持著高度爭議。在這種情況下，應(yīng)當(dāng)注意到，盡管乙胺碘呋酮具有復(fù)雜的藥效學(xué)、作用模式(乙胺碘呋酮不被認為是純的種類III藥劑)和眾多副作用，它現(xiàn)在被許多人認為是在控制房性和室性心律不齊中是最有效的藥物。
甲狀腺毒癥是組織暴露在循環(huán)甲狀腺激素、甲狀腺素(3，5，3’，5’-四碘-L-甲狀腺素，或T4)和三碘甲狀腺素(3，5，3’-三碘-L-甲狀腺素，或T3)的升高水平中所導(dǎo)致的臨床綜合癥。臨床上，這種狀態(tài)經(jīng)常表現(xiàn)出體重減輕、代謝亢進、血清LDL水平降低、心律不齊、心力衰竭、肌肉無力、絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)損失和焦慮。在大多數(shù)情況下，甲狀腺毒癥歸因于甲狀腺機能亢進，該術(shù)語描述甲狀腺分泌過多甲狀腺激素所導(dǎo)致的功能紊亂。甲狀腺機能亢進理想治療方式是消除它的起因。然而，這在更普遍的產(chǎn)生甲狀腺過多分泌的疾病中是不可能的。目前，甲狀腺機能亢進的治療通過抑制甲狀腺激素的合成或釋放來減少它的過多產(chǎn)生，或通過手術(shù)或放射碘來切除甲狀腺組織。
抑制甲狀腺激素合成、釋放或T4向T3的外周轉(zhuǎn)化的藥物包括抗甲狀腺藥物(thionamides)、碘化物、碘化了的對照藥物、高氯酸鉀和糖(腎上腺)皮質(zhì)激素?？辜谞钕偎幬锢缂琢蜻溥?MMI)、甲元平和丙基硫氧嘧啶(PTU)的主要作用是抑制碘化物的器官形成(organification)和碘酪氨酸的耦合，因而阻止甲狀腺激素的合成。當(dāng)它們既不抑制碘化物傳輸也不阻斷儲存的甲狀腺激素釋放時，不能立即控制甲狀腺機能亢進，大多數(shù)情況下需要2到6周時間。決定甲狀腺機能正常存儲速度的因素包括疾病活動、循環(huán)甲狀腺激素初始水平和甲狀腺內(nèi)激素儲備。抗甲狀腺藥物的嚴重副作用不太常見。粒性白血球缺乏癥是最可怕的問題，已在MMI或PTU治療中發(fā)現(xiàn)。老年患者可能更易受這種副作用影響，但粒性白血球缺乏癥可在任何年齡段發(fā)生，雖然沒有象老年這么頻繁。藥理學(xué)劑量的無機碘化物(如Lugol’s溶液或碘化鉀飽和溶液，SSKI)降低了自身向甲狀腺的傳輸，從而抑制了碘化物的器官形成(organification)(Wolff-Chaikoff效應(yīng))，并迅速阻斷T4和T3從腺體的釋放。然而，幾天或幾周后，它的抗甲狀腺作用喪失，甲狀腺毒癥復(fù)發(fā)或可能惡化。短期的碘化物治療通常與thionamides藥物結(jié)合使用，用來做患者的手術(shù)準(zhǔn)備。碘化物由于能強效抑制甲狀腺激素釋放，也被用來治療嚴重的甲狀腺毒癥(甲狀腺危象)。高氯酸鹽通過甲狀腺干擾甲狀腺碘化物的積累。胃刺激和毒性反應(yīng)限制了高氯酸鹽在治療甲狀腺機能亢進中的長期使用。高劑量的糖(腎上腺)皮質(zhì)激素抑制了T4向T3的外圍轉(zhuǎn)化。在Graves’甲狀腺機能亢進中，糖(腎上腺)皮質(zhì)激素顯示出通過甲狀腺降低T4分泌，但這種作用的功效和持續(xù)時間不明。甲狀腺機能亢進的外科治療或放射碘治療的目的是去除或破壞甲狀腺組織以減少甲狀腺激素的過量分泌。在Graves’疾病和毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中實施了接近全部的或幾乎全部的甲狀腺切除術(shù)。手術(shù)前必須恢復(fù)甲狀腺機能正常。典型的方法結(jié)合一個療程的thionamide治療以恢復(fù)和保持甲狀腺機能正常，以及手術(shù)前服用碘化物大約10天以誘導(dǎo)腺體退化。心得安和其它β-腎上腺素拮抗藥物在控制心動過速和其它交感神經(jīng)活動癥狀時是有用的。
考慮到一種高親和ThR拮抗物的作用對ThR受體是競爭性的，原則上該拮抗物恢復(fù)甲狀腺機能正常的能力快于任何上述的藥劑。在切除治療前，這種藥劑可選擇性地單獨使用或與上述藥物結(jié)合。也可以作為抗甲狀腺藥物的更安全替代物，特別是在患粒性白血球缺乏癥的風(fēng)險較高的老年患者中。進一步，甲狀腺機能亢進能加劇已有的心臟病，并也導(dǎo)致房性纖維性顫動(AF)、充血性心力衰竭或心絞痛。在老年患者中，經(jīng)常伴有輕微但持久的血漿甲狀腺激素升高，心力衰竭的癥狀和信號以及惡化的AF可能在臨床癥狀中占支配地位，掩蓋了該疾病更典型的內(nèi)分泌癥狀。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，所提供的化合物是甲狀腺受體配體，并具有如式I所示的通式 或上述化合物的鹽、生物電子等排等價物、立體異構(gòu)體、放射性衍生物或藥物前體酯形式，其中
R1選自C6-10芳基、C5-10雜芳基和C5-10環(huán)烷基，所述芳基、雜芳基、環(huán)烷基可選擇性地被1～3個Ra基團取代；R2和R3可相同或不同，都選自氯、溴、C1-4烷基、C3-4環(huán)烷基、C2-4烯基和C2-4炔基；R4選自鹵素、-OH、-SH、-NH2和-NH(C1-4)；R5選自-CO2H、-PO(OH)2、-PO(OH)NH2、-SO2OH、COCO2H和-CONHOH；Ra選自氫、鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷基、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4)和-N(C1-4)2；n為1或2；發(fā)明詳細內(nèi)容下列定義適用于整個說明書中所使用的術(shù)語，除非在特定情況下受到限制。
這里使用的術(shù)語“甲狀腺受體配體”用來涵蓋任一種與甲狀腺受體結(jié)合的化學(xué)物質(zhì)。該配體可作為拮抗物、激動劑、部分拮抗物或部分激動劑。
這里單獨或作為另一基團的一部分來使用的術(shù)語“烷基”是指一種無環(huán)的、直鏈或支鏈的基團，包含1～4個碳，例如甲基、乙基、丙基和正鏈丁基。烷基也指一種基團，該基團中1～3個氫通過可利用的碳被鹵素所取代。當(dāng)R2和R3選自烷基并被鹵素所取代時，優(yōu)選的基團是-CF3、-CHF2和-CH2F。
這里單獨或作為另一基團的一部分來使用的術(shù)語“鏈烯基”指2～4個碳的直鏈或支鏈基團，并至少有一個碳碳雙鍵。優(yōu)選的為一個碳碳雙鍵。正鏈基團的例子有乙烯基、丙烯基和丁烯基。如上關(guān)于“烷基”所述，鏈烯基的直鏈或支鏈部分可被鹵素取代。
這里單獨或作為另一基團的一部分來使用的術(shù)語“炔基”指2～4個碳的直鏈或支鏈基團，并至少有一個碳碳三鍵。優(yōu)選的為一個碳碳三鍵。正鏈基團的例子有乙炔基、丙炔基和丁炔基。如上關(guān)于“烷基”所述，炔基的直鏈或支鏈部分可被鹵素取代。
這里單獨或作為另一基團的一部分來使用的術(shù)語“環(huán)烷基”指飽和環(huán)狀碳氫基團或部分不飽和環(huán)狀碳氫基團，該基團獨立地含有1～2個碳碳雙鍵或碳碳三鍵。碳氫環(huán)包含5～10個碳，包括稠合的環(huán)。優(yōu)選的環(huán)烷基包括5～7個碳，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，它們可選擇性地通過可利用的碳被1～3個基團所取代，所述的基團選自Ra，這些基團可以相同或不同。還應(yīng)認為本發(fā)明也包括帶有一個環(huán)烷基環(huán)的化合物，其中環(huán)上的1～2個碳被-O-、-S-、-N-取代，從而形成了一個飽和或部分飽和的雜環(huán)。這樣的例子有哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、四氫化吡咯、噁唑烷、噻唑烷、四氫呋喃、四氫噻吩和類似物。優(yōu)選的雜環(huán)是5-或6-原子數(shù)，與“烷基”中一樣可選擇性地在可利用的碳上被取代。
這里單獨或作為另一基團的一部分來使用的術(shù)語“芳基”指單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)的芳香族基團，環(huán)部分由6～10個碳組成，包括部分飽和環(huán)如2，3-二氫化茚基和四氫化萘基。優(yōu)選的芳基基團是苯基和萘基，其中可被1～3個選自Ra的相同或不同基團所替代。
這里單獨或作為另一基團的一部分來使用的術(shù)語“鹵素”或“鹵”，例如“鹵代烷氧基”或“鹵代烷基”，指氟、氯、溴和碘。當(dāng)鹵素選自R3和R4時，優(yōu)選的鹵素是溴。
術(shù)語“烷氧基”指那些特定碳原子數(shù)目的基團，碳原子以直鏈或支鏈形狀通過氧鍵連接，如果鏈中有兩個或多個碳，它們可能包括一個雙鍵或三鍵。烷氧基基團的例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、烯丙氧基、炔丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基和類似物。烷氧基也指其中在可利用的碳上的1～3個氫被鹵素所取代的基團。當(dāng)R2選自烷氧基并被鹵素所取代時，優(yōu)選的基團是-OCF3、-OCHF2和-OCH2F。
這里單獨或作為另一基團的一部分來使用的術(shù)語“硫代”，如“硫代烷基”，指碳-硫-碳鍵，也可能包括更高的硫氧化態(tài)，如亞砜-SO-和砜-SO2-。“硫代烷基”也指其中在可利用的碳上的1～3個氫被鹵素所取代的基團。當(dāng)R2選自烷氧基并被鹵素所取代時，優(yōu)選的基團是-SCF3、-SCHF2和-SCH2F。
這里單獨或作為另一基團的一部分來使用的術(shù)語“雜芳基”指含5～10個碳的基團，其中芳香環(huán)包括1～4個雜原子，如氮、氧或硫。這種環(huán)可與任一個芳基或雜芳基環(huán)稠合，并包括可能的N-氧化物。雜芳基基團可選擇性地在可利用的碳上被1～3個相同或不同的Ra所取代。
術(shù)語“磷酸”和“磷酰胺酸”指含以下基團結(jié)構(gòu)的磷 和 其中R和R’獨立地選自氫、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。
術(shù)語“-N(C1-4)2”或“-NH(C1-4)”基團指仲胺或叔胺，其中“C”為1，2，3或4個直鏈或支鏈的碳。上述定義涵蓋的基團包括-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、-N(C2-4烯基)2、-NH(C2-4烯基)、-N(C2-4炔基)2、-NH(C2-4炔基)、-N(C1-4烷基)(C2-4烯基)、-N(C2-4烷基)(C2-4炔基)和-N(C2-4烯基)(C2-4炔基)。
術(shù)語“生物電子等排等價物”指有近似相同的分子形狀和分子量的化合物或基團，近似相同的電子分布和表現(xiàn)出相似的物理和生物性質(zhì)。這種等價物的例子有(i)氟對氫；(ii)氧代對硫代；(iii)羥基對氨化物；(iv)羰基對肟(v)羧酸鹽對四唑。這樣的生物電子等排取代的例子可在下列文獻和示例中找到(i)Burger A.，化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活動的關(guān)系，Medicinal Chemistry Third ed.，Burger A.ed.；Wiley-Interscience；NewYork，1970，64-80；(ii)Burger，A.，“藥物設(shè)計中的電子等排性和生物電子等排性”；Prog.Drug Res.1991，37，287-371；(iii)Burger，A.，“藥物設(shè)計中的電子等排性和生物相似”；Med.Chem.Res.1994，4，89-92；；(iv)Clark R D，F(xiàn)erguson A M，Cramer R D，“生物電子等排性和分子多樣性”，Perspect.Drug Discovery Des.1998，9/10/11，213-224；(v)KoyanagiT，Haga Y，“農(nóng)用化學(xué)品中的生物電子等排性”，ACS Symp.Ser.1995，584，15-24；(vi)Kubinyi H，“分子相似性，part 1.化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活動”，Pharm.Unserer Zeit 1998，27，92-106；(vii)Lipinski C A.；“藥物設(shè)計中的生物電子等排性”；Annu.Rep.Med.Chem.1986，21，283-91；(viii)Patani G A，LaVoie E J，“生物電子等排性藥物設(shè)計中的合理方法”，Chem.Rev.(Washington D.C.)1996，96，3147-3176；(ix)Soskic V，Joksimovic J，“在新的多巴胺能的/血清素激活的配體設(shè)計中的生物電子等排方法”，Curr.Med.Chem.1998，5，493-512(x)Thomber C W，“藥物設(shè)計中的電子等排性和分子修飾”，Chem.Soc.Rev.1979，8，563-80。
分子式I的化合物可以表現(xiàn)為鹽的形式，優(yōu)選的是可藥用鹽。有至少一個酸性基團(如-COOH)的化合物能與堿形成鹽。與堿形成的合適的鹽有例如金屬鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽，諸如鈉、鉀或鎂鹽，或與氨水或有機胺形成的鹽，如嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、四氫化吡咯，單、雙或三低級烷基胺，諸如乙基、叔丁基、二乙基、二異丙基、三乙基、三丁基或二甲基-丙胺，或單、雙或三羥基低級烷基胺，諸如單、雙或三乙醇胺。相應(yīng)的內(nèi)鹽可進一步生成。也包括那些不適合藥用、但能使用的鹽，例如在分離或純化游離化合物I或其可藥用鹽時使用。優(yōu)選的含一個酸性基團的式I化合物的鹽包括鈉、鉀和鎂鹽及可藥用有機胺。
有至少一個堿性中心(例如哌啶中的-NH-)的式I化合物也能形成酸性加成鹽。它們可與下列酸形成如與強無機酸，諸如硫酸、磷酸或氫鹵酸等無機酸；如與強有機羧酸，諸如有1～4個未取代或取代(如被鹵素)的碳原子的鏈烷羧酸，例如醋酸，諸如飽和或未飽和的二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、反丁烯二酸、鄰苯二甲酸或?qū)Ρ蕉姿?，諸如羥基羧酸，例如抗壞血酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，諸如氨基酸(例如天門冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸或精氨酸)、安息香酸；如與有機磺酸，諸如未取代或取代(如被鹵素)的(C1-C4)烷基或芳基磺酸，例如甲基-或p-甲苯磺酸。相應(yīng)的酸性加成鹽也可形成，如果需要，上述鹽又可存在一個堿性中心。也包括那些不適合藥用、但能使用的鹽，例如在分離或純化游離化合物I或其可藥用鹽時使用。優(yōu)選的含堿性基團的式I化合物的鹽包括一氫氯化物、硫酸氫鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽。
分子式I中的酸性中心(如-COOH)部分能形成“藥物前體酯形式”，即本領(lǐng)域所熟知的例如新戊酰甲基(pivaloyloxymethyl)或二氧雜環(huán)戊烯甲基(dioxolenylmethyl)。這些藥物前體酯在權(quán)威性參考書目中有描述，例如在“醫(yī)學(xué)化學(xué)實踐”，C.G.Wermuth編，Academic Press，1996(和這里包含的參考書目)中Carmille G.Wermuth等寫的第31章中。
本發(fā)明的化合物是“立體異構(gòu)體”，它含有一個或多個不對稱中心，能作為非對映異構(gòu)體，以外消旋物、單個對映異構(gòu)體的形式存在，包括所有可能的異構(gòu)體及其混合物，所有的這些都在本發(fā)明范圍內(nèi)。
優(yōu)選的式I實施例是當(dāng)R5為羧酸基團(-CO2H)時。
另一個優(yōu)選的式I實施例是當(dāng)R5為羧酸基團(-CO2H)，且n為1時。
另一個優(yōu)選的式I實施例是當(dāng)R5為羧酸基團(-CO2H)，且R3和R4是鹵素時。
另一個優(yōu)選的式I實施例是當(dāng)n為1，且R3和R4是溴時。
另一個優(yōu)選的式I實施例是當(dāng)R5為羧酸基團(-CO2H)，n為1，且R3和R4是溴時。
另一個優(yōu)選的式I實施例選自2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-溴芐氧基)苯基]丙酸；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-三氟甲基芐氧基)苯基]丙酸；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3，5-二甲基芐氧基)苯基]丙酸；3-[3，5-二溴-4-(萘基-2-甲氧基)苯基]-2-羥基丙酸；3-[3，5-二溴-4-(3-溴芐氧基)苯基]-2-羥基丙酸；3-[3，5-二溴-4-(3-溴芐氧基)苯基]-2-氯丙酸；3-[3，5-二溴-4-(吡啶基-2-甲氧基)苯基]-2-羥基丙酸；2-氨基-3-[4-(雙三氟甲基芐氧基)-3，5-二溴苯基]丙酸；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(吡啶基-2-甲氧基)苯基]丙酸三乙基銨；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-三氟甲氧基芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-氟-5-三氟甲氧基芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨；
2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-氟芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3，5-二氟芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨；2-氨基-3-{3，5-二溴-4-[3-(二氟甲氧基)芐氧基]苯基}丙酸三乙基銨；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(吡啶基-4-甲氧基)苯基]丙酸三乙基銨；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(5-甲基異噁唑基-3-甲氧基)苯基]丙酸；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3，5-二氯芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(2-氟芐氧基)苯基]丙酸；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(2-甲基噻唑-4-甲氧基)苯基]丙酸三乙基銨；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-氯芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(2-氯芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-碘芐氧基)苯基]丙酸；和上述化合物的可藥用鹽和立體異構(gòu)體。
式I化合物可通過下面的反應(yīng)圖解所表示的過程來制備。這些反應(yīng)的反應(yīng)物和步驟的例子在下文和實施例中。
當(dāng)本發(fā)明的式I化合物中的R4為氨基基團，R5為羧酸，R2和R3為溴，且變化被引入到R1位置時，該化合物可用以下概述并在圖解1(例1-3和8-22)中表示的方法來制備。在本方法中，在緩沖溶液如醋酸鈉存在的情況下，苯酚1通過醋酸中的元素溴被區(qū)域選擇性地二溴化得到2。文獻中有大量苯酚二溴化的方法，其中幾個對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說所熟知的方法可應(yīng)用于本方法。
苯酚2溶解在合適的溶劑如丙酮或乙腈中，用1-5摩爾當(dāng)量的堿如碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉀、氫化鈉或三乙基胺處理。所得陰離子然后與合適的鹵化物R-Br或R-Cl被O-烷基化?？梢允褂脦讉€其它組合物包括烷基化試劑、堿和溶劑，這些都是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。例如，可選擇的烷基化試劑可以是含氧的如R-OTs、R-OMs和R-OTf，或含氮的如重氮化合物。加熱反應(yīng)混合物直至起始反應(yīng)物耗盡生成3。經(jīng)過合乎標(biāo)準(zhǔn)的逐步加工(standard work-up)，用堿和溶劑組合物來處理酯官能團(-CO2R’)使其水解，該組合物的例子有在甲醇中的氫氧化鈉(例1-3)或在四氫呋喃中的氫氧化鋰(例8-22)。在用鹽酸(例1-3)酸化或在SCX SPE柱上(例8-22)中和反應(yīng)混合物后，得到一個中間產(chǎn)物，其中保護胺(-NHR，R是叔丁氧基羰基)用三氟醋酸水解處理得到最終產(chǎn)物4。在例8-22中，制備方法更加自動化。例如，中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)物都在C18 SPE或二氧化硅SPE短塞(short plugs)上純化。
圖解1 烷基酯和叔丁基羰基胺的水解有幾個其它相關(guān)方法，并為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知。進一步，可使用其它羧酸和胺的保護基，它們的用法為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知(描述保護基策略的參考資料包括，例如，“有機化學(xué)中的保護基”，J.F.W McOmie，Plenum Press，London，NewYork，1973，和“有機合成中的保護基”，T.W.Greene Wiley，New York，1984)。
當(dāng)本發(fā)明式I化合物中的R4為羥基(-OH)，R5為羧酸，R2和R3為溴，且變化被引入到R1位置時，該化合物可用以下圖解2(例4，5和7)中表示的方法來制備，但由于R4羥基不需要保護基，反應(yīng)步驟與上相比要短。
圖解2 對那些本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，當(dāng)化合物中的R4為硫代基(-SH)，很明顯可以運用與以上相似的方法來制備。
R4為鹵素時，更多的本發(fā)明式I化合物中可用以下圖解3(例6)所示方法來制備。胺8被重氮化，然后與活性烯烴反應(yīng)，得到加成產(chǎn)物9。這種反應(yīng)類型在文獻中常見，被稱為Meerwein芳基化反應(yīng)(作為參閱，見Dombrovskii Russ.Chem.Rev.1984，53，943-955)。任何該方法的可替代法對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說顯而易見。可以用與上述相似的方法進行溴化、耦合和脫保護以得到化合物12。
圖解3 本發(fā)明化合物是拮抗物或部分拮抗物，優(yōu)選地為α選擇性的。它們都被認為在醫(yī)療中是有用的。特別是，它們在預(yù)防、抑制或治療一種依賴T3調(diào)節(jié)基因表達或與代謝功能紊亂相關(guān)的疾病中被認為是有用的。這種疾病的例子是心臟相關(guān)的功能紊亂，如心律不齊(房性和室性心律不齊)，特別是房性纖維顫動和室性心動過速及纖維顫動。本發(fā)明的化合物對于治療甲狀腺毒癥也是有用的，特別是對老年患者、臨床癥狀不明顯的甲狀腺機能亢進和其它與甲狀腺激素相關(guān)的內(nèi)分泌紊亂的治療。
本發(fā)明化合物也可以是具有優(yōu)先肝活性的T3拮抗物，在改善不同肝疾病臨床療程的醫(yī)學(xué)治療中是有用的，這些肝疾病包括酒精中毒引起的肝病、病毒所致的肝病(A，B，C，D，E型肝炎)和免疫力引起的肝病。T3拮抗物在肝臟中有主要活性，因此有優(yōu)先肝活性，在身體其它部位具有最小活性以減少與治療有關(guān)的副作用。人們知道誘導(dǎo)循環(huán)甲狀腺激素的不正常低水平狀態(tài)(甲狀腺機能減退)對于治療肝硬化/纖維化之類的肝病是有益的。然而，對肝疾病而言誘導(dǎo)甲狀腺機能減退不是一種被接受的療法。主要原因是由于甲狀腺的T4生產(chǎn)被阻斷，目前可用的誘導(dǎo)甲狀腺機能減退的方法不可避免地導(dǎo)致一種普遍的甲狀腺機能減退狀態(tài)。通常，系統(tǒng)的甲狀腺機能減退引起許多不可接受的臨床癥狀例如黏液水腫、抑郁和便秘等。同樣，從治療開始到甲狀腺機能減退的發(fā)作時間非常明顯，并且相當(dāng)長，代表性的為幾個月。T3-受體拮抗物也誘導(dǎo)甲狀腺機能減退，但比標(biāo)準(zhǔn)的治療方法快得多。T3-受體拮抗物主要累積在肝臟中，并使身體免于普遍甲狀腺機能減退的有害影響。所以本發(fā)明化合物可被用來治療某些肝臟疾病，例如慢性酒精中毒、急性肝炎、慢性肝炎、C型肝炎引起的肝臟硬化以及肝纖維化。
本發(fā)明化合物還可被用來治療某些皮膚功能失調(diào)或疾病，例如為瘢痕瘤、糙皮病、扁平苔癬、魚鱗癬、痤瘡、牛皮癬、Demier’s病、濕疹、氯痤瘡、遺傳性過敏皮炎、糠疹、多毛癥和皮膚疤痕。在治療上述的皮膚功能失調(diào)或疾病中，本發(fā)明化合物也可與一種類維生素A或維生素D類似物結(jié)合使用。
本發(fā)明的一個例子是一種包括任一種上述化合物和一種可藥用載體的藥物組合物。同樣是本發(fā)明例子的是一種藥物組合物，所述的組合物通過將任一種上述化合物和一種可藥用載體相結(jié)合而制得。本發(fā)明的一個例證是一種制備藥物組合物的過程，所述的藥物組合物包括將任一種上述化合物和一種可藥用載體的藥物組合物相結(jié)合。
本發(fā)明的另一個實施例是一種治療、抑制或預(yù)防一種哺乳動物內(nèi)依賴T3調(diào)節(jié)基因表達或與代謝紊亂有關(guān)的疾病的方法，所述的方法通過給該哺乳動物服用一種治療有效劑量的任一種上述化合物或藥物組合物來治療。所述的疾病可以是與心臟有關(guān)的功能失調(diào)，例如心律不齊(房性和室性心律不齊)，特別是房性纖維性顫動、室性心動過速和纖維性顫動，尤其是對老年患者、臨床癥狀不明顯的甲狀腺機能亢進和其它與甲狀腺激素相關(guān)的內(nèi)分泌紊亂的治療。
本發(fā)明的另一個實施例是一種治療、抑制或預(yù)防某些皮膚功能失調(diào)或疾病的方法，所述的皮膚功能失調(diào)或疾病例如瘢痕瘤、糙皮病、扁平苔癬、魚鱗癬、痤瘡、牛皮癬、Dernier’s病、濕疹、氯痤瘡、遺傳性過敏皮炎、糠疹、多毛癥和皮膚疤痕。在治療上述的皮膚功能失調(diào)或疾病中，本發(fā)明化合物也可與一種類維生素A或維生素D類似物結(jié)合使用。
本發(fā)明的進一步例證是任一項上述的化合物在制備一種藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用來治療、抑制或預(yù)防一種依賴T3調(diào)節(jié)基因表達或與代謝紊亂有關(guān)的疾病。本發(fā)明的更進一步例證是任一項上述的化合物在制備一種藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用來治療和/或預(yù)防與心臟有關(guān)的功能紊亂，例如心律不齊(房性和室性心律不齊)，特別是房性纖維性顫動、室性心動過速和纖維性顫動，尤其是對老年患者、臨床癥狀不明顯的甲狀腺機能亢進和其它與甲狀腺激素相關(guān)的內(nèi)分泌紊亂的治療。
本發(fā)明的進一步例證是任一項上述的化合物在制備一種藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用來治療、抑制或預(yù)防某些皮膚功能失調(diào)或疾病，例如瘢痕瘤、糙皮病、扁平苔癬、魚鱗癬、痤瘡、牛皮癬、Demier’s病、濕疹、氯痤瘡、遺傳性過敏皮炎、糠疹、多毛癥和皮膚疤痕。在治療上述的皮膚功能失調(diào)或疾病中，本發(fā)明化合物也可與一種類維生素A或維生素D類似物結(jié)合使用。
本發(fā)明的化合物可以下列口服劑型來服用片劑、膠囊(每一種可包括緩釋或定時釋放的配方)、丸劑、散劑、粒劑、酏劑、酊劑、懸液、糖漿和乳劑。同樣地，它們也可以通過以下形式用藥靜脈內(nèi)的(大藥丸或注射液)、腹膜內(nèi)的、局部的(如眼藥水)、皮下的、肌肉的、或經(jīng)皮膚的(如藥膏)形式，以及所有在藥物技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)普通技術(shù)人員所熟知的使用形式。
使用本發(fā)明化合物的劑量情況是根據(jù)下列許多因素來選擇的包括體型、種族、年齡、體重、性別和病人的體格條件；病情嚴重程度；用藥途徑；病人的腎和肝功能；以及所用的特定的化合物或該化合物的鹽。一個具有普通技能的醫(yī)師、獸醫(yī)或臨床醫(yī)生能很容易地確定并開出預(yù)防、對抗或阻止病情發(fā)展所需的有效劑量。
本發(fā)明用來達到所述的效果時，其口服劑量范圍是0.01mg每kg體重每天(0.01mg/kg/day)～100mg/kg/day，優(yōu)選的范圍是0.01mg/kg/day～10mg/kg/day，最優(yōu)選的范圍是0.1～5mg/kg/day。口服時，根據(jù)患者癥狀而調(diào)整劑量，優(yōu)選的片劑組成是含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500mg活性成分。藥劑通常含有大約0.01～500mg活性成分，優(yōu)選的范圍是約1～100mg活性成分。靜脈用藥情況下，以恒定速度輸液時，最優(yōu)選的劑量是約0.1～10mg/kg/min。為方便起見，本發(fā)明的化合物可以將一天的劑量每天用一次，或者將一天的劑量分成2、3或4次使用。此外，本發(fā)明優(yōu)選的化合物可以通過局部使用合適的鼻內(nèi)賦形劑以鼻內(nèi)形式用藥，或通過經(jīng)皮途徑，使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的皮膚用藥膏形式。以經(jīng)皮膚傳送體系的形式用藥時，在整個用藥過程中，用藥的劑量當(dāng)然是連續(xù)的而不是間斷的。
在本發(fā)明的方法中，這里詳細描述的化合物能形成活性成分，并通常與合適的制藥稀釋劑、exipients或載體(總的來說，這里指“載體”物質(zhì))形成混合物后服用，所述的載體按所需服用的形式(即口服片劑、膠囊、酏劑、糖漿以及類似形式)、并按常規(guī)的制藥實踐來進行適當(dāng)選擇。
例如，對于片劑或膠囊形式的口服用藥，活性的藥物組分可以與一種口服的、無毒性的、可藥用的、惰性的載體相結(jié)合，該載體可以是乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇及類似物。對于液體形式的口服用藥，口服的藥物組分可以與任一種口服的、無毒性的、可藥用的惰性載體相結(jié)合，例如乙醇、甘油、水及類似物。此外，當(dāng)需要或是必需時，混合物中還可加入合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑。合適的粘合劑包括淀粉、凝膠、天然糖如葡萄糖、β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠如阿拉伯樹膠、黃芪膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙烯乙二醇、石蠟及類似物。用于這些劑型的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉及類似物。崩解劑包括無極限的淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及類似物。
本發(fā)明的化合物也可以用脂質(zhì)體傳送體系的形式用藥，例如小單層泡、大單層泡和多層泡。脂質(zhì)體可由多種磷脂例如膽固醇、硬脂胺或卵磷脂等所形成。
本發(fā)明化合物的藥物前體包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。通常，這些藥物前體是本發(fā)明化合物的官能衍生物，能容易地在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所需的化合物。所以，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“服用”包括與明確說明的化合物或未明確說明的化合物一起描述的各種狀態(tài)的治療方法，該化合物在給病人服用后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為特定的化合物。選擇和制備合適的藥物前體衍生物的常規(guī)過程已有描述，例如在“藥物前體設(shè)計(Design of Prodrugs)”書中(H.Bundgaard，Elsevier，1985)己由參考書目全部編入?；衔锏拇x物包括將本發(fā)明化合物引入到生物環(huán)境內(nèi)所產(chǎn)生的活性物質(zhì)。
實施例以下的例子代表了本發(fā)明優(yōu)選的實施例。然而，它們不以任何方式限制本發(fā)明。1H NMR光譜全部與實施例中給定的結(jié)構(gòu)相一致。
實施例12-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-溴芐氧基)苯基]丙酸；(a)N-(叔丁氧基羰基)酪氨酸甲酯(2g)溶解在冰醋酸中(100mL)。在攪拌狀態(tài)下加入醋酸鈉(1.2g)和幾滴水，接著逐滴加入溴(0.8mL)。16小時后，用硫代硫酸鈉處理反應(yīng)混合物直至橙色消失。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過柱色譜(硅膠，異己烷/乙酸乙酯)。得到2.55g(84％)白色固體狀甲基-2-叔丁氧基羰基-氨基-3-(3，5-二溴-4-羥苯基)丙酸鹽。LC-MS(電霧化)m/z 454(M+1)。
(b)在室溫下攪拌含甲基-2-叔丁氧基羰基-氨基-3-(3，5-二溴-4-羥苯基)丙酸鹽(0.15g，0.33mmol)和碳酸鉀(0.14g，1.0mmol)的丙酮(10ml)混合溶液。10分鐘后加入3-溴芐基溴(0.25g，1.0mmol)。反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱1小時，冷卻至室溫并在真空狀態(tài)下濃縮。將二乙醚加入到殘余物中，然后將所得混合物經(jīng)硅藻土墊板(pad)過濾。得到的濾液經(jīng)濃縮后，將殘余物溶解在甲醇(20mL)中。逐滴加入氫氧化鈉水溶液(1.7mL，1N)，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。將溶液用鹽酸(2N)酸化，真空狀態(tài)下除去揮發(fā)物。收集殘余物，水洗并通過柱色譜純化(硅膠，氯仿/甲醇9∶1)。中間產(chǎn)物甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-溴芐氧基)苯基]丙酸溶解在二氯甲烷(10mL)中，并逐滴加入三氟醋酸(0.22mL，2.87mmol)。室溫下攪拌4小時后，加入碳酸鉀(飽和)水溶液直至PH值達到約7～8。反應(yīng)混合物在真空狀態(tài)下濃縮，殘余物通過HPLC(Zorbax CombiHT，SB-C8，50×21.2mm 5μ；流動相溶劑A，含0.5％甲酸的水，溶劑B，乙腈；梯度2min 80％A，然后在8min時改為5％B)純化。得到20mg(12％)2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-溴芐氧基)苯基]丙酸，LC-MS(電霧化)m/z 508，510(M+1)。
實施例22-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-三氟甲基芐氧基)苯基]丙酸；使甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，5-二溴-4-羥苯基)丙酸鹽(0.20g，0.44mmol)、碳酸鉀(0.15g，1.1mmol)和丙酮(15mL)的混合溶液保持攪拌狀態(tài)，向其中加入3-三氟甲基芐基溴(0.26g，1.1mmol)。接下來的步驟與實施例1中所述相同，但不進行中間產(chǎn)物甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-三氟甲基芐氧基)苯基)丙酸在柱色譜上的分離。最終產(chǎn)物通過HPLC純化，條件與上述實施例1(b)中相同，得到20mg(9％)2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-三氟甲基芐氧基)苯基]丙酸。LC-MS(電霧化)m/z498(M+1)。
實施例32-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3，5-二甲基芐氧基)苯基]丙酸；用與實施例2中所述方法，將甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，5-二溴-4-羥苯基)丙酸鹽(0.20g，0.44mmol)與3，5-二甲基芐基溴(0.22g，1.1mmol)耦合。在HPLC上脫保護和純化后，采用與上述實施例1(b)中相同條件，得到70mg(35％)2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3，5-二甲基芐氧基)苯基]丙酸。LC-MS(電霧化)m/z458(M+1)。
實施例43-[3，5-二溴-4-(萘基-2-甲氧基)苯基]-2-羥基丙酸；(a)在室溫和氮氣保護下，向含2-羥基-3-(4-羥苯基)丙酸一水合物(11mmol)的甲醇(25mL)溶液中小心加入濃縮鹽酸(12N，0.7mL)。在室溫和氮氣保護下，攪拌淺黃色溶液20小時。濃縮反應(yīng)混合物后，將淺黃色殘余物溶解在乙酸乙酯(80mL)中，用飽和碳酸鈉(40mL)水溶液洗滌。水相用二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并的有機相在真空狀態(tài)下濃縮，然后通過硫酸鎂和硅膠過濾。得到1.6g呈無色油狀的2-羥基-3-(4-羥苯基)丙酸甲酯。LC-MS(電霧化)m/z 195(M-1)。
(b)在室溫下，向含2-羥基-3-(4-羥苯基)丙酸甲酯(8.1mmol)、醋酸鈉(24mmol)、醋酸(85mmol)和一些水的混合物中小心滴加入溴(24mmol)。在室溫下及在暗處攪拌橙色溶液20小時。用硫代硫酸鈉水溶液使橙色反應(yīng)混合物驟冷。在真空狀態(tài)下濃縮所得的淺黃色混合物，然后用乙酸乙酯(50mL)稀釋，再用水(2×250mL)洗滌。有機相放在硫酸鎂上面干燥并在真空狀態(tài)下濃縮。殘余物在柱(硅膠，正庚烷/乙酸乙酯3∶2)上純化。得到1.9mg呈無色固狀的3-(3，5-二溴-4-羥苯基)-2-羥基丙酸甲酯。LC-MS(電霧化)m/z 353(M-1)。
(c)在室溫和氮氣保護下，將3-(3，5-二溴-4-羥苯基)-2-羥基丙酸甲酯(0.25mmol)和含碳酸鉀(0.3mmol)的乙腈(5mL)混合物攪拌10分鐘。然后注射加入溶解在乙腈(1mL)中的2-溴甲基萘(0.3mmol)。在室溫和氮氣保護下，攪拌反應(yīng)混合物15小時。在真空狀態(tài)下濃縮后，用乙酸乙酯(20mL)稀釋淺黃色殘余物，再用鹽水(25mL)洗滌。有機相放在硫酸鎂上面干燥并在真空狀態(tài)下濃縮。殘余物在柱(乙酸乙酯/正庚烷1∶3)上純化。集中含有耦合物質(zhì)的部分，將其濃縮并溶解在甲醇(10mL)中，再小心加入氫氧化鋰(10mL，1N)水溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時，再用鹽酸(2N)酸化，真空狀態(tài)下除去揮發(fā)物。收集形成的沉淀物，用水洗滌，在HPLC(YMC-Pack，D-C8-5，250×20mm5μm，120A；流動相40％乙腈和60％25mM醋酸銨)上純化。得到11mg(9％)白色固狀的3-[3，5-二溴-4-(萘基-2-甲氧基)苯基]-2-羥基丙酸。LC-MS(電霧化)m/z 479(M-1)。
實施例53-[3，5-二溴-4-(3-溴芐氧基)苯基]-2-羥基丙酸；用與實施例4(c)中所述方法，將3-(3，5-二溴-4-羥苯基)-2-羥基丙酸甲酯(0.25mmol)與1-溴-3-溴甲基苯耦合并水解。得到51mg(40％)白色固狀的3-[3，5-二溴-4-(3-溴芐氧基)苯基]-2-羥基丙酸。LC-MS(電霧化)m/z 507(M-1)。
實施例63-[3，5-二溴-4-(3-溴芐氧基)苯基]-2-氯丙酸(a)在-40℃下，將溶解在水(25mL)中的亞硝酸鈉(0.12mol)緩慢加入到含4-氨基苯酚(0.11mmol)和濃鹽酸(12N，25mL)的丙酮(125mL)懸浮液中。在加入過程中，反應(yīng)溫度不允許超過-10℃。在10℃下攪拌黑色混合物45分鐘，加入丙烯酸甲酯(0.56mol)。然后將懸浮液加熱到30℃，再小心地加入碘化銅(I)(0.0025mol)保持溫度不超過32℃。在30℃下攪拌仍是黑色的懸浮液30分鐘，再在室溫下攪拌3天。濃縮反應(yīng)混合物后，在二氯甲烷(200mL)中得到黑色殘余物，并用水洗滌(250mL)。水相用二氯甲烷(2×200mL)萃取。合并的有機相用水(3×250mL)和鹽水(250mL)洗滌，然后放在硫酸鎂上面干燥并在負壓狀態(tài)下濃縮。黑紅色殘余物在HPLC(YMC-Pack，D-C8-5，250×20mm 5μm，120A；流動相30％乙腈和70％25mM醋酸銨)上純化。得到4.7g淡黃色固狀的2-氯-3-(4-羥苯基)丙酸甲酯。GC/MS(EI)m/z214.6(M+)。
(b)用與實施例4(b)中所述方法，將2-氯-3-(4-羥苯基)丙酸甲酯(0.47mmol)溴化。得到160mg白色固狀的3-(3，5-二溴-4-羥苯基)-2-氯丙酸甲酯。LC-MS(電霧化)m/z 371.6(M-1)。
(c)用與實施例4(c)中所述方法，將3-(3，5-二溴-4-羥苯基)-2-氯丙酸甲酯(0.35mmol)與1-溴-3-溴甲基苯耦合并水解。得到20mg的3-[3，5-二溴-4-(3-溴芐氧基)苯基]-2-氯丙酸。LS-MS(電霧化)m/z 526(M-1)。
實施例73-[3，5-二溴-4-(吡啶基-2-甲氧基)苯基]-2-羥基丙酸用與實施例4(c)中所述方法的改進方法，將3-(3，5-二溴-4-羥苯基)-2-羥基丙酸甲酯(0.25mmol)與2-氯甲基嘧啶耦合并水解。在耦合過程中向反應(yīng)混合物中加入一定催化劑量的碘化鈉。得到16mg(15％)白色固狀的3-[3，5-二溴-4-(吡啶基-2-甲氧基)苯基]-2-羥基丙酸。LC-MS(電霧化)m/z 430(M-1)。
實施例8-22的通用制備步驟向含甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，5-二溴-4-羥苯基)丙酸鹽(0.035mmol)的無水乙腈(0.25mL)溶液中加入碳酸鉀(0.11mmol)，在室溫下攪拌所得混合物。10分鐘后加入含適當(dāng)鹵化物(0.070mmol)的乙腈或乙腈/丙酮1∶1(0.25mL)溶液。當(dāng)鹵化物為氯化物時，向反應(yīng)混合物中加入一定催化劑量的碘化鈉(實施例9，15，16，17，18和19)。反應(yīng)混合物在80℃下加熱過夜。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物通過硅膠SPE柱(500mg/3mL)過濾，用正庚烷/乙酸乙酯1∶1(3mL)洗提。在真空狀態(tài)下濃縮，將殘余物溶解在四氫呋喃(0.25mL)中，并加入氫氧化鋰(1N水溶液，0.25mL)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物。4小時后，用甲醇(實施例8，16，18和22)或三乙胺(10％的甲醇溶液) (實施例9，10，11，12，13，14，15，17，19，20和21)作洗提液，混合物在SCXSPE柱(500mg/3mL)上被中和。濃縮濾液，將殘余物在硅膠SPE柱(500mg/3mL)上純化，先用正庚烷/乙酸乙酯9∶1(3mL)，接著用二氯甲烷/甲醇9∶1(3mL)。收集包含產(chǎn)物的部分，并在真空狀態(tài)下濃縮。室溫下，將殘余物用三氟醋酸(10％的二氯甲烷溶液，0.5mL)脫保護4小時。濃縮后，將混合物溶解在最少量含二甲基亞砜的三氟醋酸(10％)中，然后在SPE C18柱(500mg/3mL)上純化，先用水(2mL)，接著用乙腈/水1∶1(3mL)作洗提液。收集包含產(chǎn)物的部分，并在真空狀態(tài)下濃縮。
實施例82-氨基-3-[4-(雙三氟甲基芐氧基)-3，5-二溴苯基]丙酸用與“實施例8-22的通用制備過程”中所述的方法，將甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，5-二溴-4-羥苯基)丙酸鹽(0.035mmol)與2-溴甲基-3，5-雙三氟甲基苯耦合并水解。得到16％產(chǎn)率的2-氨基-3-[4-(雙三氟甲基芐氧基)-3，5-二溴苯基]丙酸。LC-MS(電霧化)m/z 564(M-1)。
實施例92-氨基-3-[3，5-二溴-4-(吡啶基-2-甲氧基)苯基]丙酸三乙基銨用與“實施例8-22的通用制備過程”中所述的方法，將甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，5-二溴-4-羥苯基)丙酸鹽(0.035mmol)與2-氯甲基嘧啶耦合并水解。得到21％產(chǎn)率的2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(吡啶基-2-甲氧基)苯基]丙酸三乙基銨。LC-MS(電霧化)m/z 429(M-1)。
實施例102-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-三氟甲氧基芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨用與“實施例8-22的通用制備過程”中所述的方法，將甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，5-二溴-4-羥苯基)丙酸鹽(0.035mmol)與1-溴甲基-3-三氟甲氧基苯耦合并水解。得到12％產(chǎn)率的2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-三氟甲氧基芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨。LC-MS(電霧化)m/z 512(M-1)。
實施例112-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-氟-5-三氟甲氧基芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨用與“實施例8-22的通用制備過程”中所述的方法，將甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，5-二溴-4-羥苯基)丙酸鹽(0.035mmol)與1-溴甲基-3-氟-5-三氟甲基苯耦合并水解。得到6％產(chǎn)率的2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-氟-5-三氟甲氧基芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨。LC-MS(電霧化)m/z 514(M-1)。
實施例122-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-氟芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨用與“實施例8-22的通用制備過程”中所述的方法，將甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，5-二溴-4-羥苯基)丙酸鹽(0.035mmol)與1-溴甲基-3-氟苯耦合并水解。得到10％產(chǎn)率的2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-氟芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨。LC-MS(電霧化)m/z 446(M-1)。
實施例132-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3，5-二氟芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨用與“實施例8-22的通用制備過程”中所述的方法，將甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，5-二溴-4-羥苯基)丙酸鹽(0.035mmol)與1-溴甲基-3，5-二氟苯耦合并水解。得到13％產(chǎn)率的2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3，5-二氟芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨。LC-MS(電霧化)m/z 464(M-1)。
實施例142-氨基-3-{3，5-二溴-4-[3-(二氟甲氧基)芐氧基]苯基}丙酸三乙基銨用與“實施例8-22的通用制備過程”中所述的方法，將甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，5-二溴-4-羥苯基)丙酸鹽(0.035mmol)與1-溴甲基-3(1，1-二氟甲氧基)苯耦合并水解。得到1 5％產(chǎn)率的2-氨基-3-{3，5-二溴-4-[3-(二氟甲氧基)芐氧基]苯基}丙酸三乙基銨。LC-MS(電霧化)m/z 494(M-1)。
實施例152-氨基-3-[3，5-二溴-4-(吡啶基-4-甲氧基)苯基]丙酸三乙基銨用與“實施例8-22的通用制備過程”中所述的方法，將甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，5-二溴-4-羥苯基)丙酸鹽(0.035mmol)與4-氯甲基吡啶耦合并水解。得到13％產(chǎn)率的2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(吡啶基-4-甲氧基)苯基]丙酸三乙基銨。LC-MS(電霧化)m/z 429(M-1)。
實施例162-氨基-3-[3，5-二溴-4-(5-甲基異噁唑基-3-甲氧基)苯基]丙酸用與“實施例8-22的通用制備過程”中所述的方法，將甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，5-二溴-4-羥苯基)丙酸鹽(0.035mmol)與3-氯甲基-5-甲基異噁唑耦合并水解。得到22％產(chǎn)率的2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(5-甲基異噁唑基-3-甲氧基)苯基]丙酸。LC-MS(電霧化)m/z 433(M-1)。
實施例172-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3，5-二氯芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨用與“實施例8-22的通用制備過程”中所述的方法，將甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，5-二溴-4-羥苯基)丙酸鹽(0.035mmol)與1-溴甲基-3，5-二氯苯耦合并水解。得到5％產(chǎn)率的2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3，5-二氯芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨。LC-MS(電霧化)m/z 496(M-1)。
實施例182-氨基-3-[3，5-二溴-4-(2-氟芐氧基)苯基]丙酸用與“實施例8-22的通用制備過程”中所述的方法，將甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，5-二溴-4-羥苯基)丙酸鹽(0.035mmol)與1-溴甲基-2-氟苯耦合并水解。得到10％產(chǎn)率的2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(2-氟芐氧基)苯基]丙酸。LC-MS(電霧化)m/z 446(M-1)。
實施例192-氨基-3-[3，5-二溴-4-(2-甲基噻唑-4-甲氧基)苯基]丙酸三乙基銨用與“實施例8-22的通用制備過程”中所述的方法，將甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，5-二溴-4-羥苯基)丙酸鹽(0.035mmol)與4-氯甲基-2-甲基噻唑耦合并水解。得到12％產(chǎn)率的2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(2-甲基噻唑-4-甲氧基)苯基]丙酸三乙基銨。LC-MS(電霧化)m/z 449(M-1)。
實施例202-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-氯芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨用與“實施例8-22的通用制備過程”中所述的方法，將甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，5-二溴-4-羥苯基)丙酸鹽(0.035mmol)與1-溴甲基-3-氯苯耦合并水解。得到5％產(chǎn)率的2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-氯芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨。LC-MS(電霧化)m/z 462(M-1)。
實施例212-氨基-3-[3，5-二溴-4-(2-氯芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨用與“實施例8-22的通用制備過程”中所述的方法，將甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，5-二溴-4-羥苯基)丙酸鹽(0.035mmol)與1-溴甲基-2-氯苯耦合并水解。得到23％產(chǎn)率的2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(2-氯芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨。LC-MS(電霧化)m/z 462(M-1)。
實施例222-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-碘芐氧基)苯基]丙酸用與“實施例8-22的通用制備過程”中所述的方法，將甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，5-二溴-4-羥苯基)丙酸鹽(0.035mmol)與1-溴甲基-3-碘苯耦合并水解。得到38％產(chǎn)率的2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-碘芐氧基)苯基]丙酸。LC-MS(電霧化)m/z 554(M-1)。
本發(fā)明化合物在10nM～10000nM范圍內(nèi)對ThRa受體表現(xiàn)出結(jié)合親和性。
權(quán)利要求
1.一種如式I所示的化合物 或上述化合物的鹽、生物電子等排等價物、立體異構(gòu)體、放射性衍生物或藥物前體酯形式，其中R1選自C6-10芳基、C5-10雜芳基和C5-10環(huán)烴基，所述芳基、雜芳基、環(huán)烴基可選擇性地被1～3個Ra基團取代；R2和R3可相同或不同，都選自氯、溴、C1-4烷基、C3-4環(huán)烴基、C2-4烯基和C2-4炔基；R4選自鹵素、-OH、-SH、-NH2和-NH(C1-4)；R5選自-CO2H、-PO(OH)2、-PO(OH)NH2、-SO2OH、COCO2H和-CONHOH；Ra選自氫、鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷基、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4)和-N(C1-4)2；n為1或2；包括上述變化物的所有可能的立體異構(gòu)體、藥物前體酯形式和放射性衍生物。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是-CO2H。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中n為1。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R3和R4是溴。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3和R4是溴，n為1。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中n為1。
7.如權(quán)利要求1～6中任一項所述的化合物為2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-溴芐氧基)苯基]丙酸；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-三氟甲基芐氧基)苯基]丙酸；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3，5-二甲基芐氧基)苯基]丙酸；3-[3，5-二溴-4-(萘基-2-甲氧基)苯基]-2-羥基丙酸；3-[3，5-二溴-4-(3-溴芐氧基)苯基]-2-羥基丙酸；3-[3，5-二溴-4-(3-溴芐氧基)苯基]-2-氯丙酸；3-[3，5-二溴-4-(吡啶基-2-甲氧基)苯基]-2-羥基丙酸；2-氨基-3-[4-(雙三氟甲基芐氧基)-3，5-二溴苯基]丙酸；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(吡啶基-2-甲氧基)苯基]丙酸三乙基銨；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-三氟甲氧基芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-氟-5-三氟甲氧基芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-氟芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3，5-二氟芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨；2-氨基-3-{3，5-二溴-4-[3-(二氟甲氧基)芐氧基]苯基}丙酸三乙基銨；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(吡啶基-4-甲氧基)苯基]丙酸三乙基銨；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(5-甲基異噁唑基-3-甲氧基)苯基]丙酸；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3，5-二氯芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(2-氟芐氧基)苯基]丙酸；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(2-甲基噻唑-4-甲氧基)苯基]丙酸三乙基銨；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-氯芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(2-氯芐氧基)苯基]丙酸三乙基銨；2-氨基-3-[3，5-二溴-4-(3-碘芐氧基)苯基]丙酸；和上述化合物的可藥用鹽、生物電子等排體和立體異構(gòu)體。
8.如權(quán)利要求1～7中任一項所述的化合物，含有一個或多個不對稱中心，作為非對映異構(gòu)體，能以外消旋物、單個或多個對映體的形式存在。
9.在醫(yī)療中應(yīng)用的如權(quán)利要求1～8中任一項所述的化合物。
10.一種包含有效量的如權(quán)利要求1～8中任一項所述的化合物與一種可藥用載體的藥物組合物。
11.一種預(yù)防、抑制或治療依賴T3調(diào)節(jié)基因表達或與代謝紊亂有關(guān)的疾病的方法，包含給病人使用按治療需要的有效劑量的如權(quán)利要求1～8中任一項所述的化合物。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述疾病選自于心律不齊、甲狀腺毒癥、臨床癥狀不明顯的甲狀腺機能亢進、皮膚功能失調(diào)或疾病、肝臟功能失調(diào)或疾病。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中皮膚功能失調(diào)或疾病為瘢痕瘤、扁平苔癬、魚鱗癬、痤瘡、牛皮癬、Dernier’s病、濕疹、遺傳性過敏皮炎、氯痤瘡、糠疹或多毛癥。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中肝臟功能失調(diào)或疾病為慢性酒精中毒、急性肝炎、慢性肝炎、C型肝炎引起的肝臟硬化或肝纖維化。
15.一種治療某種皮膚功能失調(diào)或疾病的方法，所述的方法使用如權(quán)利要求1～8中任一項所述的化合物，并結(jié)合用類維生素A或一種維生素D類似物。
16.如權(quán)利要求1～8中任一項所述的化合物在制備一種藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用于治療一種依賴T3調(diào)節(jié)基因表達的疾病或功能失調(diào)。
17.如權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中所述的疾病或功能失調(diào)是一種心血管功能失調(diào)、甲狀腺毒癥、臨床癥狀不明顯的甲狀腺機能亢進、一種皮膚功能失調(diào)或疾病、一種肝臟功能失調(diào)或疾病。
18.如權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中所述的疾病或功能失調(diào)是房性纖維性顫動、室性心動過速。
19.如權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中所述的疾病或功能失調(diào)是甲狀腺毒癥、臨床癥狀不明顯的甲狀腺機能亢進或其它甲狀腺激素相關(guān)的內(nèi)分泌失調(diào)。
20.如權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中所述的疾病或功能失調(diào)是慢性酒精中毒、急性肝炎、慢性肝炎、C型肝炎引起的肝臟硬化或肝纖維化。
21.如權(quán)利要求1～8中任一項所述的化合物在制備一種治療缺氧組織損傷的藥物中的應(yīng)用。
22.如權(quán)利要求1～8中任一項所述的標(biāo)記化合物作為診斷試劑的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及屬于甲狀腺受體配體的新穎化合物，特別是屬于拮抗物的新穎化合物，本發(fā)明還涉及在治療心臟和代謝紊亂中使用上述化合物的方法，例如心律不齊、甲狀腺毒癥、臨床癥狀不明顯的甲狀腺機能亢進和肝臟疾病。
文檔編號C07D213/64GK1509267SQ02809941
公開日2004年6月30日 申請日期2002年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月15日
發(fā)明者約翰·馬爾姆, 彼得·布拉德特, 卡林·埃德文桑, 托馬斯·埃里克桑, 桑德拉·戈登, 埃里克桑, 戈登, 埃德文桑, 布拉德特, 約翰 馬爾姆 申請人:卡羅生物股份公司