專利名稱：新型甲狀腺激素β受體激動劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新型雜環(huán)化合物和一種包含所述化合物作為活性成分的新型甲狀腺激素β受體激動劑，所述新型甲狀腺激素β受體激動劑用于高膽固醇血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、血脂異常、動脈粥樣硬化、和甲狀腺功能減退癥和/或潛在的甲狀腺功能減退癥等。
背景技術：
甲狀腺激素在活的有機體內(nèi)以無活性型甲狀腺素(Τ4)的形式合成，釋放至血液中，在各靶組織中轉(zhuǎn)化為活性型三碘甲腺原氨酸(Τ3)，結合至歸類為核內(nèi)受體的甲狀腺激素受體(TR)的α受體(TRa)和β受體(TRi3)，起到細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子的作用和提供各靶器官的生理作用特性。T3在靶器官中新陳代謝并主要在膽汁中排泄。在哺乳動物中甲狀腺激素的生理作用在生長和分化以及維持生命機能方面如心率、血液中的膽固醇和甘油三酯濃度、以及全身代謝速度和體重等的控制起到非常重要的作用。從病理生理學角度，在甲狀腺機能亢進癥如格雷夫斯病(Graves’病)中觀察到心動過速、心律不齊、心臟衰竭，以及疲勞感、急促的呼吸和跳動、骨骼肌減少和骨質(zhì)疏松癥等(非專利文獻1、非專利文獻2)。 相對地，還觀察到對于代謝性疾病如血液中的膽固醇降低和基礎代謝增加等的治療有益的現(xiàn)象。反之，在通過垂體障礙和先天性功能障礙等引起的甲狀腺功能減退(甲狀腺激素缺乏)中觀察到心率下降、血液中的膽固醇增加和體重增加。假設在避免有害事件如增加心跳等的同時特別發(fā)揮甲狀腺激素的有利方面如血液中的膽固醇降低或基礎代謝增加，以及目標在于該化合物的肝臟特別累積，嘗試了幾種甲狀腺激素類似物的研發(fā)(非專利文獻3、非專利文獻4)。然而，作為結果，不能避免主要是對于循環(huán)系統(tǒng)的影響，該研發(fā)沒有取得任何進展(非專利文獻5)。已報導甲狀腺激素受體包括TRa和TRi3的受體子類別(包括剪接變異體的 TRa 1、TRα 2、TRβ 1、TR0 2和TR0 3的五種)，和各受體顯示不同的組織分布。即，已闡明 TRa和TRi3 二者在肝臟中共存，其中與脂類代謝有關的TRi3占70_80% ；在心臟中，TRa 受體與心跳增加和心輸出量增加有關(非專利文獻6、非專利文獻7)。作為TRβ激動劑(擬甲狀腺素藥(Thyromimetics))，已報導了二苯甲烷衍生物和二芳基醚衍生物(專利文獻1-13)、噠嗪衍生物(專利文獻14)、吡啶衍生物(專利文獻 15)和吲哚衍生物(專利文獻16)。然而，這些具有與本發(fā)明不同的結構。[文獻列表][專利文獻]專利文獻1 :W097/21993專利文獻2 :W02004/066929專利文獻3 :W02004/093799
專利文獻 4 :W02000/039077
專利文獻 5 :W02001/098256
專利文獻6 :W02003/018515專利文獻7 :W02003/084915專利文獻8 :W02002/094319專利文獻9 :W02003/064369專利文獻10 JP-A-2002-053564專利文獻11 JP-A-2OO2-37O97S專利文獻12 JP-A-2000-256190專利文獻13 :W02007/132475專利文獻14 :W02007/009913專利文獻15 :W02003/094845專利文獻16 :W02002/051805[非專利文獻]非專利文獻1 :Physiol. Rev.，81，1097，2001。非專利文獻2 J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.，76，31，2001。非專利文獻3 :Curr. Top Med. Chem.，3，1601,2003。非專利文獻4 =Nature. 324,425,1淵6。非專利文獻 5 =Cardiovascular Drug Reviews, 23，133，2005。非專利文獻6 Endocrinology，142，544，2001。非專利文獻7 J. Biol. Chem.，267，11794，1992。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題本發(fā)明涉及一種新型雜環(huán)化合物和一種包含所述化合物作為活性成分的新型甲狀腺激素β受體激動劑，所述新型甲狀腺激素β受體激動劑用于高膽固醇血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、血脂異常、動脈粥樣硬化、以及甲狀腺功能減退癥和/或潛在的甲狀腺功能減退癥等。用于解決問題的方案為了解決上述問題，本發(fā)明人已嘗試進行了深入研究并發(fā)現(xiàn)特定的雜環(huán)衍生物能夠達到期望的目的，結果完成本發(fā)明。本發(fā)明涉及下述雜環(huán)衍生物或其藥學上可接受的鹽及其用途。本發(fā)明包含下述具體實施方案。(1) 一種由式[I]表示的化合物或其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.一種由[I]表示的化合物或其藥學上可接受的鹽
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述A的任選取代的烷基的取代基為選自以下基團的相同或不同的1-3個基團由選自烷基、鹵素、烷氧基、烷?；颓杌械?-3個基團任選取代的芳基； 由選自烷基、商素、烷氧基、烷?；颓杌械?-3個基團任選取代的雜環(huán)基； 由選自烷基、鹵素、烷氧基、烷?；颓杌械?-3個基團任選取代的雜芳基； 由選自烷基、鹵素、烷氧基、烷酰基和氰基中的1-3個基團任選取代的環(huán)烷基； 羥基； 烷氧基； 鹵素；由1或2個烷基任選取代的氨基；和氧基，所述A的任選取代的芳基、任選取代的碳環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基和任選取代的雜芳基的取代基為選自以下基團的相同或不同的1-3個基團 由羥基、烷氧基、環(huán)烷基或商素任選取代的烷基； 由烷氧基或環(huán)烷基任選取代的鏈烯基； 由烷基、烷氧基或環(huán)烷基任選取代的環(huán)烷基； 由烷氧基、環(huán)烷基或商素任選取代的烷氧基；由烷基、烷氧基或環(huán)烷基任選取代的環(huán)烷基氧基；鹵素；氰基；羥基；氧基；雜環(huán)；烷基磺酰基；和單或二烷基氨基甲酰基，所述A的任選取代的氨基的取代基為相同或不同的1或2個下述基團 由烷氧基、環(huán)烷基或商素任選取代的烷基； 由烷氧基或環(huán)烷基任選取代的鏈烯基； 由烷基、烷氧基或環(huán)烷基任選取代的環(huán)烷基； 由烷氧基、環(huán)烷基或商素任選取代的烷?；?；或由烷基、烷氧基或環(huán)烷基任選取代的芳基，所述A的任選取代的氨基甲?；娜〈鶠橄嗤虿煌?或2個由芳基任選取代的焼基，所述R6或R7的任選取代的烷基的取代基為烷氧基、羥基或商素，和所述X的任選取代的亞甲基的取代基為烷氧基或羥基。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A為任選取代的烷基、任選取代的碳環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜芳基，Q 為 C-R4，R1和R2相同或不同，并且各自為烷基或鹵素， R3和R4相同或不同，并且各自為氫、烷基或鹵素， X為亞甲基，-0-或-S-，R5為羧基、烷氧基羰基，或羧基的生物電子等排基團， L1 為單鍵、亞甲基、-CH = CH-、-0-、-NH-, -NHCO-或-S-, L2為單鍵、-CR6R7-或二價雜環(huán)基，R6和R7相同或不同，并且各自為氫、烷基或鹵素，或R6和R7與相鄰的碳一起形成環(huán)烷烴或雜環(huán)，R8為羥基，和 R9和Rltl為氫。
4.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A為任選取代的碳環(huán)基。
5.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A為任選取代的芳基。
6.根據(jù)權利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述任選取代的碳環(huán)基為任選取代的環(huán)烷基。
7.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A為任選取代的烷基。
8.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A為任選取代的雜環(huán)基。
9.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A為任選取代的雜芳基。
10.根據(jù)權利要求1-9任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X為亞甲基。
11.根據(jù)權利要求1-10任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1和R2為相同的基團。
12.根據(jù)權利要求1-11任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1和R2相同或不同，并且各自為烷基。
13.根據(jù)權利要求1-10任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將R1和R3鍵合以形成碳環(huán)或雜環(huán)。
14.根據(jù)權利要求1-13任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R8為羥基。
15.(4-{[5-羥基-6-(2-萘基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)乙酸； {4-[(6-環(huán)戊基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸；{4-[(6-環(huán)己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸； {2-溴-4-[(6-環(huán)己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基苯氧基}乙酸； 3- ({4-[ (5-羥基-6-苯基吡啶-2-基)甲基]-3，5- 二甲基苯基}氨基)-3-氧代丙酸；3-({4-[(6-環(huán)己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]_3，5-二甲基苯基}氨基)-3-氧代丙酸；3_[(4-{[5-羥基-6-(2-萘基)吡啶-2-基]甲基}-3，5_ 二甲基苯氧基)甲基]_1， 2，4-噁二唑啉-5 (4H)-酮；3_[(4-{[5-羥基-6-(5，6，7，8-四氫化萘-2-基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)_酮；({5-[ (6-環(huán)己基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-3，4，6-三甲基吡啶-2-基}氧基)乙酸；3-({4-[(6-環(huán)庚基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]_3，5-二甲基苯基}氨基)-3-氧代丙酸；N- [2-氯-4- (6-環(huán)己基-5-羥基-吡啶-2-基-甲基)-3，5- 二甲基-苯基]氨基-3-氧代丙酸；3- [ (2-氟-4- {[6- (2-氟-3-甲基苯基)-5-羥基吡啶_2_基]甲基} -3，5- 二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)_酮；{4-[(6-環(huán)己基-4-氟-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸； {4-[(6-環(huán)己基-3-氟-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸； {4-[(6-環(huán)庚基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2，3，5-三甲基苯氧基}乙酸； 3-({4-[(6_環(huán)庚基-5-羥基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-3，5-二甲基苯基}氨基)_3_氧代丙酸；{4-[6-(3-氟-苯基)-5-羥基-吡啶-2-基-甲基]-2，3，5-三甲基-苯氧基}乙酸； (4-{[6-(3-氯苯基)-5-羥基吡啶-2-基]甲基}-2，3，5_三甲基苯氧基)乙酸；3-{2-氟-4-[5-羥基-6-(2，3，4-三氟-苯基)-吡啶-2-基-甲基]-3，5-二甲基-苯氧基-甲基}-1，2，4_噁二唑啉-5(4H)_酮；3_ [(2-氟-4-{[5-羥基-6-(3-吡咯烷-1-基苯基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑啉-5(4H)_酮；2-{4- [ (5-羥基-6-苯基吡啶-2-基)甲基]-3，5- 二甲基苯基} -3，5- 二氧代-2，3， 4,5-四氫-1，2，4-三嗪-6-腈；3-{2-氟-4- [5-羥基-6- (3-丙氧基-苯基)-吡啶-2-基-甲基]-3，5- 二甲基-苯氧基-甲基}-1，2，4_噁二唑啉-5(4H)_酮；[3，5- 二溴-2-氟-4- (5-羥基-6-苯基-吡啶-2-基-甲基)-苯氧基]乙酸；(5-乙基-4-{[6-(3-氟苯基)-5-羥基吡啶-2-基]甲基} _2，3-二甲基苯氧基)乙酸或其藥學上可接受的鹽。
16.一種藥物，其包含根據(jù)權利要求1-15任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。
17.根據(jù)權利要求16所述的藥物，所述藥物為甲狀腺激素β受體激動劑。
18.根據(jù)權利要求16所述的藥物，所述藥物用于治療或預防高膽固醇血癥、高脂血癥、 高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、血脂異常、動脈粥樣硬化、甲狀腺功能減退癥和/ 或潛在的甲狀腺功能減退癥。
19.一種根據(jù)權利要求1-15任一項所述的化合物的用途，將所述化合物用于生產(chǎn)通過活化甲狀腺激素β受體來改善疾病的治療或預防的藥物。
20.一種通過活化甲狀腺激素β受體來改善疾病的治療或預防的方法，所述方法包括施用根據(jù)權利要求1-15任一項所述的化合物。
21.一種由式[II]表示的化合物或其鹽
全文摘要
公開一種雜環(huán)衍生物，所述雜環(huán)衍生物具有甲狀腺激素β受體激動劑作用，并且因此對于預防或治療與該作用有關的疾病是有效的。具體公開一種由通式[I]表示的化合物(其中各符號如說明書中所定義)或其藥學上可接受的鹽；和包含該化合物作為活性成分的藥物制劑。
文檔編號C07D405/04GK102459185SQ20108002765
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月19日 優(yōu)先權日2009年4月20日
發(fā)明者川田晉司, 新島麻貴, 松本幸爾, 高橋太一 申請人:田邊三菱制藥株式會社