專利名稱：Ccr2的4-氮雜環(huán)丁烷基-1-苯基-環(huán)己烷拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的二哌啶化合物、其藥物組合物和使用方法，所述取代的二哌啶化合物為趨化性細(xì)胞因子受體2 (CCM)的拮抗劑。更具體地講，CCR2拮抗劑是可用于預(yù)防、 治療或改善CCR2介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的取代的哌啶基丙烯酰胺化合物。
背景技術(shù)：
CCR2是GPCR受體家族的成員(已知均為趨化因子受體)，由單核細(xì)胞和記憶型T 淋巴細(xì)胞表達(dá)。CCR2信號(hào)級(jí)聯(lián)涉及磷脂酶(ΡΙΧβ》、蛋白激酶(H(C)和脂質(zhì)激酶(ΡΙ-3激酶)的激活。趨化性細(xì)胞因子(即趨化因子)是相對(duì)較小的蛋白質(zhì)(S-IOkD)，其刺激細(xì)胞的遷移。根據(jù)第一個(gè)和第二個(gè)高度保守的半胱氨酸之間的氨基酸殘基數(shù)目，趨化因子家族分成四個(gè)亞家族。單核細(xì)胞趨化蛋白-I(MCP-I)是CC趨化因子亞家族(其中CC表示具有相鄰的第一個(gè)和第二個(gè)半胱氨酸的亞家族)的成員，能與細(xì)胞表面趨化因子受體2 (CCR2)結(jié)合。 MCP-I是強(qiáng)效的趨化因子，其在結(jié)合至CCR2后可介導(dǎo)單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞向炎癥部位的遷移(即趨化性)。MCP-I也由心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、 腎小球膜細(xì)胞、肺泡細(xì)胞、T-淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等表達(dá)。在單核細(xì)胞進(jìn)入炎性組織并分化成巨噬細(xì)胞后，單核細(xì)胞分化提供數(shù)種促炎性調(diào)節(jié)劑的第二來源，所述調(diào)節(jié)劑包括腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白介素-I(IL-I)、IL_8(CXC 趨化因子亞家族的成員，其中C)(C表示在第一個(gè)和第二個(gè)半胱氨酸之間有一個(gè)氨基酸殘基)、IL-12、花生四烯酸代謝物(例如PGE2和LTB4)、氧衍生的自由基、基質(zhì)金屬蛋白酶和補(bǔ)體成分。慢性炎性疾病的動(dòng)物模型研究已表明通過拮抗劑抑制MCP-I和CCR2之間的結(jié)合能抑制炎癥應(yīng)答。MCP-I和CCR2之間的相互作用已被指(見Rollins B J, Monocyte chemoattractant protein 1 :a potential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease, Mol. Med. Today, 1996, 2 198 ；禾口 Dawson J 等人’ Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease, Expert Opin Ther. TargetS，2003年2月，7(1) :35-48)涉及炎性疾病病理如牛皮癬、葡萄膜炎、動(dòng)脈粥樣硬化、 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、多發(fā)性硬化癥、克羅恩氏病、腎炎、器官同種異體移植物排斥、纖維化肺、腎功能不全、II型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜炎、糖尿病性微血管病、肺結(jié)核、肉樣瘤病、侵入性葡萄球菌病、白內(nèi)障手術(shù)后的炎癥、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、過敏性哮喘、牙周病、牙周炎、齦炎、齒齦疾病、舒張性心肌疾病、心臟梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狹窄、 再狹窄、再灌注障礙、腎小球腎炎、實(shí)體瘤和癌癥、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、肺癌、 前列腺癌和胃癌。
單核細(xì)胞遷移被MCP-I拮抗劑(MCP-1的抗體或可溶性失活片段)抑制，所述拮抗劑已被證實(shí)可抑制關(guān)節(jié)炎、哮喘和葡萄膜炎的發(fā)展。MCP-I和CCR2敲除(KO)小鼠均表明單核細(xì)胞向炎性病變處的浸潤顯著減少。此外，這種KO小鼠可抵抗實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦脊髓炎 (EAE，一種人MS模型)、蟑螂過敏原誘導(dǎo)的哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化癥和葡萄膜炎的發(fā)展。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩氏病患者在用TNF-α拮抗劑(例如單克隆抗體和可溶性受體)以與 MCP-I表達(dá)及浸潤性巨噬細(xì)胞數(shù)目的減少相關(guān)的劑量水平進(jìn)行治療過程中得到了改善。MCP-I已被指涉及季節(jié)性過敏性鼻炎和慢性過敏性鼻炎的發(fā)病機(jī)理中，其已被發(fā)現(xiàn)于大多數(shù)塵螨過敏患者的鼻粘膜中。還已發(fā)現(xiàn)MCP-I可體外誘發(fā)組胺從嗜堿粒細(xì)胞的釋放。在過敏病癥期間，過敏原和組胺均已顯示會(huì)引發(fā)(即上調(diào))MCP-I和其他趨化因子在過敏性鼻炎患者的鼻粘膜中的表達(dá)，表明這些患者中存在正反饋回路。仍然需要小分子CCR2拮抗劑來預(yù)防、治療或改善由MCP-I誘導(dǎo)的單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞向炎性部位的遷移所導(dǎo)致的CCR2介導(dǎo)的炎性綜合征、障礙或疾病。將本文引用的所有文獻(xiàn)以引用方式并入本文。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括式(I)化合物及其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體、前藥和可藥用鹽，
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物及其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體、前藥和可藥用鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體、前藥和可藥用鹽，其中X 為 NH2、F、H 或 OH ；R1為任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基中的一個(gè)選自0Ca_4)烷基、 SC(H)烷基、SOC(H)烷基、SO2C(H)烷基、-OSANH2、-S&NHC(H)烷基、-OSO2NH2、-SO2NH2、N (C(1_4) 烷基)2、NH2, NHC (1-4)燒基、NHS02C(1_4)燒基、N(SO2CH3) 2、OH> OCH2CO2C(1_4)燒基、0CH2C02H、 OCH2Ol2N(CH3) 2、F、C1、CH2CN、CN、C(1_4)烷基、NHC02H、NHC02C(1_4)烷基、NHC0C(1_4)燒基、-c = CH、 CONH2、NHCONH2、NHC0NHC(1_4)烷基、CONHC(1_4)烷基、CH2CONHC(1_4)烷基、CH2CONH2、CH2CO2C(1_4) 烷基、CH2C02H、CO2H, CH2C(NH)NH2, CO2C(H)烷基、CF3、OCHF2, CHF2, 0CF3、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、苯氧基、CH2苯基、苯基、CH2吡啶基、吡啶基、吡咯烷基、CH2四唑基和四唑基；并且所述第二個(gè)取代基，如果存在，則選自F、CH2CH3和OCH3,或者所述苯基可在兩個(gè)鄰近碳原子上被取代而形成稠合的二環(huán)體系，所述二環(huán)體系選自3H-苯并噻唑-2-酮基、3H-苯并噁唑-2-酮基、1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮基、1-甲基-IH-苯并咪唑基、苯并[1， 3] 二氧雜環(huán)戊烯基、2，3_ 二氫-苯并呋喃基、2，3_ 二氫-苯并[1，4] 二噁英基，其中所述 3H-苯并噁唑-2-酮基、1，3- 二氫-苯并咪唑-2-酮基和1-甲基-IH-苯并咪唑基任選在任何氮原子上被C(1_4)烷基取代；R2 為 H、c(1_4)烷基、NH2、N02、NHCH2CH20H、N(C(1_4)烷基)2、N (SO2CH3) 2、NHC0NHC(1_4)烷基、 CN、F、Cl、Br、CF3、吡啶基、吡咯烷基、OCF3> OCF2H, CF2H 或 0C(1_4)烷基；R3為F、Cl、CF3或0C(1_4)烷基；或者，R2和R3可與它們連接的苯基合在一起形成苯并 [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯基基團(tuán)； R4 為 H、OCH3 或 F。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物及其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體、前藥和可藥用鹽，其中R1為任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基中的一個(gè)選自0Ca_4)烷基、 SC(H)烷基、S02CH3、N(C(1_4)烷基)2、NH2, NHSO2C(H)烷基、N(SO2CH3)2、0H、F、Cl、CH2CN, CN、 C(1_4)烷基、NHCO2C (CH3) 3、OOl2CO2C(H)烷基、0Q12C02H、OOl2Ol2N (CH3) 2、-C = CH、CONH2、CO2H、 C02C(1_4)烷基、CH2C02H、CH2CO2C(1_4)烷基、CH2C (NH) NH2、CH2CONH2、卩比咯烷基、CH2 四唑基和四唑基；并且所述第二個(gè)取代基，如果存在，則選自F、CH2CH3和OCH3,或者所述苯基可在兩個(gè)鄰近碳原子上被取代而形成稠合的二環(huán)體系，所述二環(huán)體系選自3H-苯并嗯唑-2-酮基、 1，3_ 二氫-苯并咪唑-2-酮基、1-甲基-IH-苯并咪唑基、苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯基、2， 3-二氫-苯并呋喃基、2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英基，其中所述3H-苯并噻唑-2-酮基、 3H-苯并噁唑-2-酮基、1，3- 二氫-苯并咪唑-2-酮基和1-甲基-IH-苯并咪唑基任選在任何氮原子上被C(1_4)烷基取代；R2 為 H、NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N(CH3)2> N(SO2CH3)2> NHC0NHC(1_4)烷基、CN、F、Cl、Br、CF3> 吡啶基、吡咯烷基或OCH3 ；鏟為？丄1丄&或0013;或者，1 2和R3可與它們連接的苯基合在一起形成苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯基基團(tuán)； R4為H或F。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物及其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體、前藥和可藥用鹽，其中R1為任選被一個(gè)選自如下的取代基取代的苯基OC (1-4)燒基、SC(1-4)燒基、SO2CH3、 N(Cf4)烷基)2、NH2, NHSO2C(H)烷基、N(SO2CH3)2、0H、F、Cl、CH2CN, CN、C(1_4)烷基、 NHCO2C (CH3) 3、0CH2C02C(1_4)烷基、0CH2C02H、OCH2CH2N (CH3) 2、-C = CH、CONH2, CO2H, C02C(1_4)烷基、CH2C02H、CH2CO2C(H)烷基、CH2C (NH) NH2、CH2CONH2、吡咯烷基、CH2四唑基和四唑基；或者所述苯基可被一個(gè)OCH3基團(tuán)和一個(gè)F取代，或者所述苯基可在兩個(gè)鄰近碳原子上被取代而形成稠合的二環(huán)體系，所述二環(huán)體系選自3H-苯并噻唑-2-酮基、3H-苯并噁唑-2-酮基、 1，3_ 二氫-苯并咪唑-2-酮基、1-甲基-IH-苯并咪唑基、苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯基、2， 3-二氫-苯并呋喃基、2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英基，其中所述3H-苯并噁唑-2-酮基、 1，3- 二氫-苯并咪唑-2-酮基和1-甲基-IH-苯并咪唑基任選在任何氮原子上被Ca_4)烷基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物及其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體、前藥和可藥用
6. 一種化合物及其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體、前藥和可藥用鹽，所述化合物選自
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物及其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體、前藥和可藥用鹽，所述化合物選自
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物及其溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體、前藥和可藥用鹽，所述化合物為
9.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物和可藥用載體。
10.一種藥物組合物，所述藥物組合物通過將根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物與可藥用載體混合來制備。
11.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物與可藥用載體混合。
12.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(V)
13.—種產(chǎn)物，所述產(chǎn)物通過根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法制備。
14.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法，所述方法包括使式
15.一種產(chǎn)物，所述產(chǎn)物通過根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法制備。
16.一種用于預(yù)防、治療或改善CCR2介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
17.一種用于預(yù)防、治療或改善CCR2介導(dǎo)的炎性綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病與升高的MCP-I表達(dá)或MCP-I過度表達(dá)相關(guān)，或者為伴隨與升高的 MCP-I表達(dá)或MCP-I過度表達(dá)相關(guān)的綜合征、障礙或疾病的炎性病癥，所述方法包括向需要其的受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
18.一種預(yù)防、治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病選自慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、眼科疾病、葡萄膜炎、動(dòng)脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、多發(fā)性硬化癥、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、腎炎、器官同種異體移植物排斥、纖維化肺、腎功能不全、I型糖尿病、II型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、 糖尿病性腎病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜炎、糖尿病性微血管病、體重過重、月巴胖癥、肥胖癥相關(guān)的胰島素抵抗、肺結(jié)核、慢性阻塞性肺部疾病、肉樣瘤病、侵入性葡萄球菌病、白內(nèi)障手術(shù)后的炎癥、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹、哮喘、過敏性哮喘、牙周病、牙周炎、齦炎、齒齦疾病、舒張性心肌疾病、心臟梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狹窄、 再狹窄、再灌注障礙、腎小球腎炎、實(shí)體瘤和癌癥、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、肺癌、 前列腺癌或胃癌，所述方法包括向需要其的受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
19.一種預(yù)防、治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病選自11型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜炎、糖尿病性微血管病、肥胖癥、哮喘和過敏性哮喘，所述方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
20.一種治療障礙的方法，所述障礙選自11型糖尿病、肥胖癥和哮喘，所述方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物為實(shí)例#1-88中任一者的極性較小的異構(gòu)體。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物為實(shí)例#30的極性較小的異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明包括式(I)化合物其中X、R1、R2、R3和R4是如說明書中所定義的。本發(fā)明還包括預(yù)防、治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病為II型糖尿病、肥胖癥和哮喘。本發(fā)明還包括通過施用治療有效量的至少一種式(I)化合物來抑制哺乳動(dòng)物中的CCR2活性的方法。
文檔編號(hào)C07D401/08GK102459227SQ201080027641
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月17日
發(fā)明者C·候, D·L·約翰森, H·R·赫夫奈格爾, 張旭慶, 隨治華 申請人:詹森藥業(yè)有限公司