專利名稱：新抗炎劑的制作方法
新抗炎劑本申請要求2009年4月22日提交的美國臨時申請?zhí)?1/171，620的權(quán)益，該申請整體并入本文作為參考。本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)白介素-6(IL_6)和/或血管細(xì)胞粘附分子-I(VCAM-I)和通過施用天然存在或人工合成的喹唑酮類衍生物治療和/或預(yù)防心血管和炎性疾病及相關(guān)的疾病狀態(tài)例如動脈粥樣硬化、哮喘、關(guān)節(jié)炎、癌癥、多發(fā)性硬化、銀屑病和炎性腸疾病和自發(fā)性免疫疾病的方法。本發(fā)明提供了新的合成喹唑酮化合物，及包含這些化合物的藥物組合物。在工業(yè)化國家中冠狀動脈心臟病(CHD)仍然是致死的首要病因。CHD的主要原因是動脈粥樣硬化，其特征為動脈血管壁中的脂質(zhì)沉積，導(dǎo)致血管通道狹窄，最終導(dǎo)致血管系統(tǒng)硬化。公認(rèn)動脈粥樣硬化可始于動脈內(nèi)皮的局部損傷，隨后單核細(xì)胞募集并成熟，并在內(nèi)動脈層平滑肌細(xì)胞增生，伴隨著脂質(zhì)的沉積和泡沫細(xì)胞在損傷處的積聚。隨著動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，它逐漸更多地堵塞所累及的血管壁，并能最終導(dǎo)致缺血或梗死形成。因此人們持續(xù)致力于開發(fā)抑制或預(yù)防有需要的患者的動脈粥樣硬化進展的療法。心血管疾病與幾種誘發(fā)因素有關(guān)，包括高膽固醇血癥、高脂血癥和血管內(nèi)皮細(xì)胞中血管細(xì)胞粘附分子-1 (VCAM-D。VCAM-I促進淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的粘附。某些黑色素瘤細(xì)胞能利用VCAM-I以粘附于內(nèi)皮，且VCAM-I可參與單核細(xì)胞至動脈粥樣硬化位點的募集。因此，VCAM-I是令人感興趣的藥物靶點。VCAM-I基因是免疫球蛋白(Ig)超家族的成員，并編碼通過細(xì)胞因子活化的內(nèi)皮細(xì)胞表達的細(xì)胞表面唾液酸糖蛋白。該1型膜蛋白質(zhì)介導(dǎo)白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘附和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，且可在動脈粥樣硬化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的進展中起作用。VCAM-I，也被稱為⑶106，在免疫系統(tǒng)中具有若干作用。VCAM-I蛋白包含6或7個免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域，且僅在細(xì)胞因子活化內(nèi)皮細(xì)胞之后在大血管和小血管兩者中表達。在多種炎性狀況中白細(xì)胞粘附于內(nèi)皮代表一個基本的、早期的事件，所述炎性狀況包括動脈粥樣硬化、自體免疫疾病和細(xì)菌和病毒感染。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞表面上的可誘導(dǎo)的粘附分子受體與免疫細(xì)胞上的它們的反受體相互作用時，白細(xì)胞開始募集于內(nèi)皮。血管內(nèi)皮細(xì)胞通過選擇性表達特定的粘附分子、諸如VCAM-1、細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1 (ICAM-I)和E-選擇蛋白來決定募集何種類型的白細(xì)胞(例如，單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞)。在動脈粥樣硬化病變的早期，VCAM-I在內(nèi)皮局部表達，且出現(xiàn)了表達整聯(lián)蛋白反受體VLA-4的單核白細(xì)胞的選擇性募集。由于VLA-4在單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的選擇性表達， 而不是嗜中性粒細(xì)胞，VCAM-I在單核白細(xì)胞的選擇性粘附的介導(dǎo)中很重要。之后的白細(xì)胞向泡沫狀巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)化導(dǎo)致合成多種炎性細(xì)胞因子、生長因子和化學(xué)引誘物，其幫助增加白細(xì)胞和血小板募集、平滑肌細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞活化，并導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)合成(該合成為動脈粥樣斑塊成熟的特征)。VCAM-I還是慢性炎性疾病，例如哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和糖尿病中的介質(zhì)。例如， 已知 VCAM-I 和 ICAM-I 在哮喘中的表達增加(Pilewski 等人(1995) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12，1-3 ；Ohkawara 等人(1995)AmJ. Respir. Cell Mol. Biol. 12,4-12)。VCAM-I介導(dǎo)的非-心血管炎性疾病的進一步的實例包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、皮炎和多發(fā)性硬化。在卵清蛋白-致敏的變應(yīng)性氣道反應(yīng)大鼠模型中阻斷VCAM-I和ICAM-I 的整聯(lián)蛋白受體(分別為VLA-4和LFA-1)抑制早期應(yīng)答和晚期應(yīng)答(RalA等人(1994) Am. J. Respir. Care Med. 149，1186-1191)。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜的微脈管系統(tǒng)中，包括VCAM-I的內(nèi)皮的粘附分子的表達也增加(Koch等人(1991) Lab. Invest. 64，313-322 ； Morales-Ducret 等人(1992) Immunol. 149，1421-31)。直接針對的VCAM-I的中和抗體或VCAM-I反受體VLA-4在小鼠模型(NOD鼠)中能延緩糖尿病的發(fā)作，該小鼠模型會自發(fā)發(fā)展為糖尿病(Yang等人(1993)PrOC. Natl. Acad. Sci.USA 90，10494-10498 ;Burkly 等人(1994) Diabetes 43，523-534 ;Baron 等人(1994) J. Clin. Invest. 93，1700-1708)。VCAM-I的單克隆抗體還能在同種異體移植物排斥的動物模型中起有益的作用，這表明VCAM-I表達的抑制劑還可應(yīng)用于預(yù)防移植排斥(Oroez等人 (1992)Immunol. Lett. 32，7-12)。VCAM-I通過細(xì)胞以膜結(jié)合及可溶性形式表達。已發(fā)現(xiàn)可溶性形式在體外研究中誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的趨化性，并在大鼠角膜激發(fā)生成血管響應(yīng)(Koch等人(199 Nature 376,517-519)。VCAM-I的抑制劑在治療具有血管生成部分(包括腫瘤生長和轉(zhuǎn)移)的疾病中具有潛在的治療價值(Folkman& Shing(1992)Biol. Chem. 10931-10934)。由于目前在發(fā)達國家心血管疾病是致死和致殘的首要原因，所以對鑒定用于該治療的新的方法和藥物活性劑有強烈的需求。因此，需要鑒定和利用能影響炎性過程的介質(zhì)、 例如VCAM-I表達的合成化合物。白介素-6(IL_6)是22-27-kDa分泌型糖蛋白，其顯示生長刺激作用和促炎活性。 IL-6還被稱為干擾素- β 2(IFN-i3 2)、IL-I-可誘導(dǎo)的沈-kDa蛋白、肝細(xì)胞刺激因子、細(xì)胞毒性T-細(xì)胞分化因子和B-細(xì)胞刺激因子(TriWia等人(2003) Cl in. Cancer Res. 9， 4653-4665)。IL-6最初在單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中被鑒定。IL-6由多種類型細(xì)胞分泌，并通過與高親和性受體復(fù)合體結(jié)合而發(fā)揮其作用， 所述復(fù)合體由兩個膜糖蛋白組成，一個是以低親和力與IL-6結(jié)合的80-kDa組件受體 (IL-6R)，以及自身不結(jié)合IL-6的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組件130kDa (也稱為gpl30)，但其為所述復(fù)合體與IL-6的高親和性結(jié)合所需要。IL-6R能被跨膜金屬蛋白酶裂解而產(chǎn)生可溶性IL-6R。IL-6水平在眾多傳染性、炎性、自身免疫性疾病和一些癌癥的循環(huán)中快速升高，這與其它的細(xì)胞因子合成增加相關(guān)，其由感染、創(chuàng)傷和免疫激發(fā)引起(TriWia等人 (2003) Cl in. Cancer Res. 9，4653-4665)。IL-6與多種疾病和障礙有關(guān)，包括多發(fā)性骨髓瘤(Rossi 等人(2005)Bone Marrow Transplantation 36，771—779)、淋巴瘤(Emilie 等人(1994)Blood 84，2472-M79)、神經(jīng)病學(xué)病癥諸如神經(jīng)變性、星形細(xì)胞增生和腦血管生成(Campbell 等人(1993)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90，10061-10065)、自體免疫疾病(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、炎性疾病，阿爾茨海默病、心肌梗死、佩吉特氏病、骨質(zhì)疏松、實體瘤、前列腺癌和膀胱癌(Trikha等人Cl in. Cancer Res. 9，4653-4665)、敗血癥性休克、移植、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的急性感染、心臟粘液瘤(Wijdenes等人(1991)Mol. Immunol. 28, 1183-1192)、腫瘤誘導(dǎo)的惡病質(zhì)(Cahlin 等人(2000) Cancer Res. 60，5488-5489)、癌癥-相關(guān)的抑郁和腦腫瘤繼發(fā)的腦水腫(Musselman等人OOOl)Am. J. Psychiatry 158， 1252-1257)。目前明確認(rèn)為炎癥和IL-6與心臟病發(fā)作相關(guān)(Taubes (2002) Science 296,242)。總體而言，已知IL-6在一些炎性疾病、自身免疫疾病和腫瘤疾病中異常生成。有人提出IL-6異常生成是這些疾病機制的一個方面(Hirano等人(1990) Immunol. Today, 11, 443-449 ；Sehgal (1990)Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 195，183-191 ；Grau (1990)Eur. Cytokine Net 1,203-210 ;Bauer 等人(1991)Ann. Hematol. 62，203-210 ;Campbell 等人(1991) J. Clin. Invest. 7,739-742 ;Roodman 等人(1992) J. Clin. Invest. 89，46-52)。特別是，已知IL-6與神經(jīng)病理學(xué)過程相關(guān)，且在侵害中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病中其血液水平增加。已發(fā)現(xiàn)IL-6通過激活神經(jīng)元細(xì)胞的tau蛋白質(zhì)的癡呆-相關(guān)的磷酸化而增加tau表位水平 (Quintani 1 Ia 等人 Q004) Exp. Cell Res. 295, 245-257)。缺乏 IL-6 的小鼠對谷氨酸鹽毒性有增強的抵抗力，且神經(jīng)元細(xì)胞活力增強(Fisher等人QOO 1)J. Neuroimmunol. 119，1_9)。 還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)經(jīng)由電壓敏感性鈣通道，IL-6增強神經(jīng)遞質(zhì)N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)的鈣流入信號，這提供了一些證據(jù)證明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中增加的IL-6水平可在誘導(dǎo)病理變化中起作用Oliu等人(1998) 18,10445-10456)。還報道了 IL-6的異常水平是其它的疾病的致病機理，包括心臟粘液瘤、子宮癌(Kishimoto等人(1988)Ann. Rev. Immunol. 6, 485)、多發(fā)性骨髓瘤、組織細(xì)胞瘤(Taga等人(1987) J. Exp. Med. 166，967)、漿細(xì)胞瘤、包括漿細(xì)胞惡液質(zhì)、白血病和淋巴瘤的血液疾病(Kishimoto (1989)Blood 74，1 ;Taga等人 (1987) J. Exp. Med. 166,967 ；Klein 等人(1991)Blood 78，1198-1204)、增生性腎小球腎炎、 活化多克隆B-細(xì)胞(I-IVS)變應(yīng)性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Hirano等人(1988)Eur. J. Immunol. 18，1797)、糖尿病(Campbell 等人(1991) J. Clin. Invest. 87，739-742)、多發(fā)性硬化、SLE、敗血癥性休克、細(xì)菌感染、病毒感染、骨質(zhì)疏松(Roodman等人(199 J. Clin. Invest. 89,46-52 Jilka 等人(1992) Science 257，88-91)、慢性免疫缺陷綜合征和自身免疫型免疫缺陷綜合征、包括AIDS (Med. Immunol. 15，195-201 (1988))、以及包括炎性腸病 (諸如克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)的炎性疾病(W099/47170)。已知IL-6與一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)(Frei 等人(1991) J. Neuroimmunol. 31，147)。白介素-6在多種晚期癌中分泌，諸如非激素依賴性前列腺癌，且被認(rèn)為是此類癌癥的生長因子。此外，認(rèn)為癌癥細(xì)胞IL-6的分泌引起惡病質(zhì)(晚期癌癥特征性的消耗綜合征)。因此，降低IL-6水平會對治療類此癌癥有用。IL-6還在B細(xì)胞發(fā)育中起關(guān)鍵作用。 有明顯抗體成分的自身免疫性疾病諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎可通過降低IL-6水平來治療。涉及B細(xì)胞增殖的障礙諸如多發(fā)性骨髓瘤和B細(xì)胞淋巴瘤也可通過降低IL-6活性來治療。此夕卜，IL-6通過促進骨吸收在骨重建中起重要作用。降低IL-6活性會對減少骨吸收產(chǎn)生影響，且可用于治療骨質(zhì)疏松。因此，已進行了多種努力以降低IL-6水平，IL-6水平被認(rèn)為與上述多種疾病和病癥的致病機制相關(guān)。類固醇制劑已在本領(lǐng)域被用于抑制細(xì)胞因子，但如果延長施用此類藥物可引起嚴(yán)重的副作用，諸如消化性潰瘍。已證實抗-IL-6抗體對幾種疾病和障礙的治療有效。例如，已證實抗-IL-6單克隆抗體在體內(nèi)和體外阻斷骨髓瘤細(xì)胞增殖(Rossi等人Q005)Bone Marrow Transplantation 36,771-779)。對慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者施用抗_IL_6抗體發(fā)現(xiàn)緩解了疾病癥狀 (Wendling 等人(1993) J. Rheumatol. 20,259-262)。還已經(jīng)證實抗-IL-6 抗體對 AIDS-相關(guān)的淋巴瘤(Emilie等人(1994) Blood 84,2472-2479)和轉(zhuǎn)移的腎細(xì)胞癌(Blay等人(1997)Int. J. Cancer 72，424-430)的治療有效。施用抗_IL_6抗體來治療多種其它的疾病和障礙的臨床效果在 Trikha 等人 Q003)Clin. Cancer Res. 9，4653-4665 中有概述。因此，本發(fā)明提供了通過給哺乳動物施用一種或多種式I或式II化合物在哺乳動物中調(diào)節(jié)白介素-6(IL-6)和血管細(xì)胞粘附分子-I(VCAM-I)的方法。本發(fā)明還提供了通過給哺乳動物施用一種或多種式I或式II化合物治療和/或預(yù)防心血管和炎性疾病的方法， 例如，動脈粥樣硬化、哮喘、關(guān)節(jié)炎、癌癥、多發(fā)性硬化、銀屑病、炎性腸疾病和自身免疫性疾病。本發(fā)明還進一步提供了新化合物、包含這些化合物的藥物組合物及制備這些化合物的方法。不希望受理論束縛，本發(fā)明人認(rèn)為本發(fā)明化合物在接受該化合物的個體中通過抑制IL-6和/或VCAM-I的表達起作用。然而，無論作用機理如何，施用一種或多種式I和/ 或式II化合物會在個體中降低IL-6和/或VCAM-I的水平，從而治療或降低心血管疾病和 /或炎性疾病的發(fā)病。本發(fā)明的一個方面提供了用于在個體中降低IL-6和/或VCAM-I的方法，其包括向有需要的個體施用治療有效量的至少一種式I化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、可藥用鹽或水合物
權(quán)利要求
1.降低個體中IL-6和/或VCAM-I的方法，包括給需要其的個體施用治療有效量的至少一種式I化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、可藥用鹽或水合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中 U 是C = 0 ；Q 是 CRa3 ；X 選自 OH、NH2、S (0) 2NH2、NHAc 和 NHSO2Me ；Rei1選自氫和C1-C6烷氧基；Rh選自氫、C1-C6烷氧基、氨基、酰胺和C1-C6烷基；Ra3和Ra4獨立地選自氫和C1-C6烷氧基；Rb2和Rb6均為氫；且Rb3和詘5獨立地選自C1-C6烷基和鹵素。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中妝3選自氧、甲氧基
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中Ra3選自氫、甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、2-二甲基氨基-乙氧基、2-芐氧基-乙氧基和2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中Ra4選自氫和未取代的C1-C6烷氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中選自氫和甲氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中X是0Η。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中阮選自S、甲氧基、
10.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中、甲氧基
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中Ra1選自氫、甲氧基、2-甲氧基-乙氧基和2-二甲基氨基-乙氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中Ra2選自氫、未取代的C1-C6烷氧基、NHR9、和被雜環(huán)或氨基取代的C1-C6烷基；和 &選自?；碗s芳基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中Rii2選自氫、甲氧基、乙酰氨基、嗎啉-4-基甲基、批啶-2-基氨基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基和甲磺酰氨基。
14.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中Md3和MD5獨立地選自未取代的C1-C6烷基和鹵素。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中Rb3和Rb5獨立地選自甲基、叔丁基、氟和氯。
16.用于降低個體中IL-6和/或VCAM-IA的方法，包括施用治療有效量的選自以下的至少一種化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、可藥用鹽或水合物3- (3-氟-4-羥基苯基)-5-甲氧基異喹啉-1 (2H)-酮； 3- (4-羥基-3，5- 二甲基苯基)-6，8- 二甲氧基異喹啉-1 (2H)-酮； 2- (4-羥基-3，5- 二甲基苯基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 7- (4-羥基-3，5- 二甲基苯基)-2，4- 二甲氧基-1，6-萘啶-5 (6H)-酮； 2- (3，5- 二-叔-丁基-4-羥基苯基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2- (3-氯-4-羥基苯基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2- (4-羥基-3，5- 二甲基苯基)-6，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； N- (2- (4-羥基-3，5- 二甲基苯基)-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-6-基)乙酰胺； 2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-6-(嗎啉代甲基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶_4(3H)_酮； 2- (4-羥基-3，5- 二甲基苯基)-5，7- 二甲氧基-6-(嗎啉代甲基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-乙氧基)_3H_喹唑啉-4-酮；7- (2-氨基-乙氧基)-2- (4-羥基-3，5- 二甲基-苯基)-5-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮； 2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮；7-(2-芐氧基-乙氧基)-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2- (4-羥基-3，5-二甲基苯基)-5-甲氧基-7- [2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮；7- (2- 二甲基氨基-乙氧基)-2- (4-羥基-3，5- 二甲基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮； 2- (4-羥基-3，5- 二甲基-苯基)-6-(吡啶-4-基氨基)-3H-喹唑啉-4-酮； 2- (4-羥基-3，5- 二甲基-苯基)-6-(吡啶-2-基氨基)-3H-喹唑啉-4-酮； 2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹唑啉-4(3H)_酮；和N-((2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)甲基)甲磺酰胺。
17.降低個體中IL-6和/或VCAM-I的方法，其包括施用治療有效量的至少一種式II化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、可藥用鹽或水合物，
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中 U 是C = 0 ；P 是 Cfci1 ；Rei1選自氫^1-C6烷基、C1-C6烷氧基和鹵素；Rh選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、雜環(huán)、酰胺和氨基；Ra3和Ra4獨立地選自氫、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和鹵素；和Rb3和Rb5獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基，鹵素和氨基，其中Rb2 和Rb3和/或Rb5和Rb6可連接形成苯環(huán)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中,Rh選自氫、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基和鹵素。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中Rh選自氫、甲基、甲氧基、氯和氟。
21.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中選自氫、被雜環(huán)基取代的C1-C6烷基、未取代的 C1-C6烷氧基、氨基和雜環(huán)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中其中選自氫、甲氧基、乙酰氨基、嗎啉代、嗎啉-4-基甲基和G-甲基哌嗪-1-基)甲基。
23.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中Ra3選自氫、甲氧基、未取代的C1-C6烷基、鹵素和Ρ^^ ^5 ■ η是1、2或3 ；和R5是用苯基或雜芳基取代的C1-C6烷基。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中Ra3選自氫、甲氧基、氯、氟、異丙氧基、甲基、2-芐氧基-乙氧基和2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基。
25.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中選自氫、未取代的C1-C6烷氧基和鹵素；
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中Rii4選自氫、甲氧基和氯。
27.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中此3和此5獨立地選自氫、甲基、被雜環(huán)基取代的C1-C6 烷基和未取代的C1-C6烷氧基，其中Rb2和Rb3和/或Rb5和Rb6可連接形成苯環(huán)。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中Rb3和Rb5獨立地選自氫、甲基、甲氧基和嗎啉代甲基，其中此2和Rb3和/或Rb5和Rb6可連接形成苯環(huán)。
29.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中Rd選自C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基
30.根據(jù)權(quán)利要求四的方法，其中Rd與Rb3或Rb5連接形成選自取代的呋喃基或取代的吡咯基的雜環(huán)。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述雜環(huán)選自2-羥基甲基-呋喃-5-基或2- ， 5- 二氫-IH-吡咯-2-基)乙醇。
32.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中X-Rd選自2-羥基-2-甲基丙氧基、2-羥基乙氧基、 甲氧基、芐氧基乙氧基、2，3-二羥基丙氧基、氨基羰基乙氧基、甲基氨基羰基乙氧基、甲氧基苯基)氨基羰基乙氧基、芐基氨基羰基乙氧基、4-羥基丁氧基、(5-苯基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基氨基)乙氧基、(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)乙氧基、甲基羰基氨基乙氧基、甲基羰基氨基甲基、(2，2，2-三氟-乙基氨基)乙氧基、甲磺酰基氨基乙氧基、異丁酰基氨基乙氧基、甲基氨基乙氧基、異丙基磺?；被已趸?、甲基羰基氨基乙氧基、二甲基氨基乙氧基、N-(2-羥基乙基)-N-甲基乙酰胺、甲酰胺-N-2-乙氧基、甲基甲酰胺-N-2-乙氧基、二甲基磺酰基氨基乙氧基、氰基氨基乙氧基、(5-甲基異噁唑-3-基氨基)乙氧基、 (嘧啶-2-基氨基)乙氧基、(異噁唑-3-基氨基)乙氧基、(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氨基)乙氧基、3-羥基丙基和2-羥基乙基。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中X-Rd選自羥基乙氧基、甲基羰基氨基乙氧基、(4-甲氧基苯基)氨基羰基乙氧基和異丁酰基氨基乙氧基。
34.降低個體中IL-6和/或VCAM-I的方法，包括施用治療有效量的至少一種式II化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、可藥用鹽或水合物，其選自3-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3，5_ 二甲基苯基)-6，8_ 二甲氧基異喹啉-1 OH)-酮；2- (4- (2-羥基乙氧基)-3，5- 二甲基苯基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮；·5，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4(3H)_酮；.2- (4- (2-羥基乙氧基)-3，5- 二甲基苯基)-6，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 5，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3-(嗎啉代甲基)苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 244-(2-羥基乙氧基)-3，5_ 二甲基苯基)-5，7_ 二甲氧基吡啶并[2，3_d]嘧啶-4(3H)_ 酮；N- (2- (4- (2-羥基乙氧基)-3，5- 二甲基苯基)-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-6-基)乙酰胺；.2- (4- (2-羥基乙氧基)-3，5- 二甲基苯基)-6-嗎啉代喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-(4-0-(芐氧基)乙氧基)-3，5_ 二甲基苯基)-5，7_ 二甲氧基吡啶并[2，.3-d]嘧啶-4(3H)_ 酮；.2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5_ 二甲基苯基)-5，7_ 二甲基吡啶并[2，3_d]嘧啶-4(3H)_ 酮；.5，7-二氟-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉_4(3H)_酮； 5，7-二氯-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉_4(3H)_酮； 2- [4- (2-羥基-乙氧基)-3，5- 二甲基-苯基]-5，7- 二異丙氧基-3H-喹唑啉-4-酮； 2- [4- (2-羥基乙氧基)-3，5- 二甲基-苯基]-6-嗎啉-4-基甲基-3H-喹唑啉-4-酮； 244-(2,3-二羥基-丙氧基)-3，5_ 二甲基-苯基]-5，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；.244-(2-羥基-乙氧基)-3，5_ 二甲基苯基]-5，7-二甲氧基-6-嗎啉-4-基甲基-3H-喹唑啉-4-酮；.2-W-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-5，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮； 2-W-(2-羥基-乙氧基)-萘-1-基]-5，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮； 2- (2-羥基甲基-苯并.呋喃-5-基)-5，7- 二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮； 7-(2-芐氧基-乙氧基)-244-(2-羥基-乙氧基)-3，5_ 二甲基-苯基]-5-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；.7-(2-芐氧基-乙氧基)-2-(2-羥基甲基-苯并呋喃-5-基)-5-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；.2- [4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫-喹唑啉-2-基)-2，6- 二甲基-苯氧基]-乙酰胺；.2-[4-(5, 7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫-喹唑啉-2-基)-2，6_ 二甲基-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺；.2-[4-(5, 7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫-喹唑啉-2-基)-2，6_ 二甲基-苯氧基]-N- (4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-芐基-2- [4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基]乙酰胺；.2- [4- (4-羥基-丁氧基)-3，5- 二甲基-苯基]-5，7- 二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮； 2-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮；.7-氯-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)_酮；.8-氯-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)_酮；2-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 5-氯-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 5，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 244-(2-羥基乙氧基)-3-甲基苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 244-(2-羥基乙氧基)-3，5_ 二甲基苯基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹唑啉-4(3H)_ 酮；、5，7_ 二甲氧基-2-{3-甲基-4-[2-(5-苯基-4!1-[1，2，4]三唑_3_基氨基)-乙氧基]-苯基} -3H-喹唑啉-4-酮；2-{3，5_ 二甲基-4-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑_5_基氨基)-乙氧基]-苯基}-5， 7- 二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；N-{2-[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙基}-乙酰胺；N-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基芐基)乙酰胺； N-W-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，6-二甲基-芐基]-乙酰胺；2-{3，5_ 二甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；N- {2-[4- (6,8- 二甲氧基-1-氧代-1，2- 二氫-異喹啉-3-基)-2，6- 二甲基-苯氧基]-乙基}-甲酰胺；N- (2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙基)甲磺酰胺；N- (2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙基)-4-甲氧基苯甲酰胺；N- (2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙基)乙酰胺；N- (2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-2-基)-2，6- 二甲基苯氧基)乙基)異丁酰胺；2-(3，5-二甲基-4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)_5，7-二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； N- (2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙基)丙-2-磺酰胺；2-(4- -(異丙基氨基)乙氧基)-3，5_二甲基苯基)-5，7_二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；N-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-甲基苯氧基)乙基) 乙酰胺；N- (2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-2-基)-2-甲基苯氧基)乙基) 異丁酰胺；N- (2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-2-基)-2-甲基苯氧基)乙基) 甲磺酰胺；2-(4- -(二甲基氨基)乙氧基)-3，5_ 二甲基苯基)-5，7_二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；N- (2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙基)-N-甲基乙酰胺；N- (2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-2-基)-2，6- 二甲基苯氧基)乙基)甲酰胺；N- (2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙基)-N-甲基甲酰胺；N- (2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙基)二甲基氨基-N-磺酰胺；N- (2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙基)氰胺；2-(3，5-二甲基-4-(2-(5-甲基異噁唑-3-基氨基)乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮；2-(3，5-二甲基-4-(2-(嘧啶-2-基氨基)乙氧基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(442-(異噁唑-3-基氨基)乙氧基)-3，5_ 二甲基苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2- (4- (2- (4，6- 二甲氧基嘧啶-2-基氨基)乙氧基)-3，5- 二甲基苯基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮；2- [4- (3-羥基-丙基)-3，5- 二甲氧基苯基]-5，7- 二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2- [4- (3-羥基-丙基)-3-甲氧基-苯基]-5，7- 二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；和2-[2-(2-羥基乙基)-IH-吲哚-6-基]-5，7- 二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮。
35.根據(jù)權(quán)利要求1至34中任意一項的方法，其中治療有效量的所述化合物與至少一種可藥用載體以可藥用組合物施用。
36.根據(jù)權(quán)利要求1至35中任意一項的方法，另外包括治療和/或預(yù)防通過選自IL-6 和/或VCAM-I的炎癥標(biāo)志物的改變的表達而表征的心血管和炎性疾病及相關(guān)疾病狀態(tài)。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中所述疾病選自通過IL-6和/或VCAM-I介導(dǎo)的心血管和炎性疾病。
38.根據(jù)權(quán)利要求1至37中任意一項的方法，其中所述個體是人。
39.化合物，其選自5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮；7- (2-氨基-乙氧基)-2- (4-羥基-3，5- 二甲基-苯基)-5-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮；7-(2-芐氧基-乙氧基)-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2- (4-羥基-3，5-二甲基苯基)-5-甲氧基-7- [2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮；7- (2- 二甲基氨基-乙氧基)-2- (4-羥基-3，5- 二甲基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮； 2- (4-羥基-3，5- 二甲基-苯基)-6-(吡啶-4-基氨基)-3H-喹唑啉-4-酮； 2- (4-羥基-3，5- 二甲基-苯基)-6-(吡啶-2-基氨基)-3H-喹唑啉-4-酮； 2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹唑啉-4(3H)_酮；和N-((2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)甲基)甲磺酰胺，及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、可藥用鹽和水合物。
40.化合物，其選自2- (4- (2-羥基乙氧基)-3，5- 二甲基苯基)-6-嗎啉代喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-(4-0-(芐氧基)乙氧基)-3，5_ 二甲基苯基)-5，7_ 二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)_ 酮；2-0-(2-羥基乙氧基)-3，5_ 二甲基苯基)-5，7_二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)_ 酮；·5，7-二氟-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉_4(3H)_酮； 2- [4- (2-羥基-乙氧基)-3，5- 二甲基-苯基]-5，7- 二異丙氧基-3H-喹唑啉-4-酮； 2- [4- (2-羥基乙氧基)-3，5- 二甲基-苯基]-6-嗎啉-4-基甲基-3H-喹唑啉-4-酮； 244-(2,3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；244-(2-羥基-乙氧基)-3，5_ 二甲基苯基]-5，7-二甲氧基-6-嗎啉-4-基甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-W-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-5，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮； 2-W-(2-羥基-乙氧基)-萘-1-基]-5，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮； 2- (2-羥基甲基-苯并呋喃-5-基)-5，7- 二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮； 7-(2-芐氧基-乙氧基)-244-(2-羥基-乙氧基)-3，5_ 二甲基-苯基]-5-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；7-(2-芐氧基-乙氧基)-2-(2-羥基甲基-苯并呋喃-5-基)-5-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(5, 7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫-喹唑啉-2-基)-2，6- 二甲基-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺；2- - (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫-喹唑啉-2-基)-2，6- 二甲基-苯氧基]-N- (4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-芐基-2- [4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基]乙酰胺；2- [4- (4-羥基-丁氧基)-3，5- 二甲基-苯基]-5，7- 二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮； 7-氯-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)_酮；8-氯-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 5-氯-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮； 244-(2-羥基乙氧基)-3，5_ 二甲基苯基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹唑啉-4(3H)_ 酮；·5，7_ 二甲氧基-2-{3-甲基-4-[2-(5-苯基-4!1-[1，2，4]三唑_3_基氨基)-乙氧基]-苯基} -3H-喹唑啉-4-酮；2-{3，5_ 二甲基-4-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑_5_基氨基)-乙氧基]-苯基}-5， 7- 二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；N-{2-[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙基}-乙酰胺；N-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基芐基)乙酰胺； N-W-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，6-二甲基-芐基]-乙酰胺；2-{3，5_ 二甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；N- {2-[4- (6,8- 二甲氧基-1-氧代-1，2- 二氫-異喹啉-3-基)-2，6- 二甲基-苯氧基]-乙基}-甲酰胺；2-(3，5-二甲基-4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)_5，7-二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮； N- (2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙基)丙-2-磺酰胺；2-(4- -(異丙基氨基)乙氧基)-3，5_二甲基苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；N- (2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-2-基)-2-甲基苯氧基)乙基) 乙酰胺；2-(4- -(二甲基氨基)乙氧基)-3，5_二甲基苯基)-5，7_二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；N- (2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙基)-N-甲基乙酰胺；N- (2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙基)甲酰胺；N- (2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙基)-N-甲基甲酰胺；N- (2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙基)二甲基氨基-N-磺酰胺；N- (2- (4- (5，7- 二甲氧基-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-2-基)_2，6- 二甲基苯氧基)乙基)氰胺；2-(3，5-二甲基-4-(2-(5-甲基異噁唑-3-基氨基)乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮；2-(3，5-二甲基-4-(2-(嘧啶-2-基氨基)乙氧基)苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2-(442-(異噁唑-3-基氨基)乙氧基)-3，5_ 二甲基苯基)-5，7_ 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_ 酮；2- (4- (2- (4，6- 二甲氧基嘧啶-2-基氨基)乙氧基)-3，5- 二甲基苯基)-5，7- 二甲氧基喹唑啉-4(3H)_酮；2- [4- (3-羥基-丙基)-3，5- 二甲氧基苯基]-5，7- 二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2- [4- (3-羥基-丙基)-3-甲氧基-苯基]-5，7- 二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；和2-[2-(2-羥基乙基)-IH-吲哚-6-基]-5，7- 二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮，及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、可藥用鹽和水合物。
41.包含根據(jù)權(quán)利要求39或40的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
42.降低個體中IL-6和/或VCAM-I表達的方法，包括施用治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求39或40的化合物或根據(jù)權(quán)利要求41的組合物。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，進一步包括治療和/或預(yù)防通過選自IL-6和/或VCAM-I 的炎癥標(biāo)志物的改變的表達表征的心血管和炎性疾病及相關(guān)疾病狀態(tài)。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中疾病選自通過IL-6和/或VCAM-I介導(dǎo)的心血管和炎性疾病。
45.根據(jù)權(quán)利要求42至44的任意一項的方法，其中所述的個體是人。
46.根據(jù)權(quán)利要求39或40的化合物在制備用于治療或預(yù)防通過IL-6和/或VCAM-I 介導(dǎo)的心血管和炎性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
公開了調(diào)節(jié)白介素-6(IL-6)和/或血管細(xì)胞粘附分子-1(VCAM-1)和通過施用天然存在或人工合成的喹唑酮類衍生物治療和/或預(yù)防心血管和炎性疾病及相關(guān)的疾病狀態(tài)例如動脈粥樣硬化、哮喘、關(guān)節(jié)炎、癌癥、多發(fā)性硬化、銀屑病和炎性腸疾病和自發(fā)性免疫疾病的方法。本發(fā)明提供了新的合成喹唑酮化合物和包含這些化合物的藥物組合物。
文檔編號C07D239/91GK102458405SQ201080027599
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月22日
發(fā)明者E·B·庫利科夫斯基, G·S·瓦格納, H·C·漢森, K·G·麥克盧爾, S·C·阿特韋爾 申請人:雷斯韋洛吉克斯公司