本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種中藥難溶性有效成分的固體分散體及其制備方法。

背景技術(shù)：

固體分散體(soliddispersion，sd)的概念由sekiguchi和obi于1961年首先提出，是指藥物高度分散在適宜載體材料中形成的一種固態(tài)物質(zhì)，這種技術(shù)稱(chēng)為固體分散技術(shù)(soliddispersiontechnology)。固體分散技術(shù)主要用于提高難溶性藥物的溶出速率和生物利用度，具有較高的實(shí)用價(jià)值。相比于脂質(zhì)體技術(shù)、納米乳技術(shù)等，具有溶出速率提高明顯，制備工藝簡(jiǎn)單，技術(shù)難度低，生產(chǎn)成本低，給藥途徑和攜帶方便，患者順應(yīng)性好等優(yōu)勢(shì)。固體分散體制備的基本方法主要有熔融法、溶劑法和機(jī)械分散法，目前已產(chǎn)業(yè)化的制備方法主要有噴霧干燥法和熱熔擠出法。其中，溶劑法工藝操作簡(jiǎn)單，設(shè)備易得，藥物與載體混合均勻度高，而且避免了高溫，對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物尤為適用。

燈盞花素(breviscapine，bre)是從中藥燈盞花中提取的難溶性有效成分，主要為燈盞乙素(scutellarin，又稱(chēng)野黃芩苷)，另含有少量的燈盞甲素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于黃酮苷類(lèi)。燈盞花素片為中國(guó)藥典2015版(chp2015)一部新增品種，具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)的功效，臨床上主要用于腦絡(luò)瘀阻，中風(fēng)偏癱，心脈痹阻，胸悶心痛；中風(fēng)后遺癥及冠心病心絞痛等心腦血管疾病，因此需要長(zhǎng)期給藥。而燈盞花素在水中溶解度僅為0.16mg·ml-1，屬于難溶性藥物；在ph3～7范圍內(nèi)，其油水分配系數(shù)隨ph增加而降低。目前上市的口服固體制劑，生物利用度較低，幾乎不吸收，臨床上多采用注射用無(wú)菌粉末的劑型。而注射劑在體內(nèi)消除半衰期短，頻繁給藥導(dǎo)致病人順應(yīng)性差，且不良反應(yīng)報(bào)道較多，嚴(yán)重限制了燈盞花素的臨床應(yīng)用。

因此，應(yīng)當(dāng)從制劑角度，增加燈盞花素的溶出速率和累積溶出百分率，以提高其口服生物利用度，增加患者順應(yīng)性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種中藥難溶性有效成分固體分散體及其制備方法，以提高燈盞花素的溶出速率和生物利用度。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種中藥難溶性有效成分的固體分散體，包括以下質(zhì)量份的組分：中藥難溶性有效成分100～200份、共聚物載體400-900份。

優(yōu)選地，所述共聚物載體為：聚乙烯吡咯烷酮400～900份、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇共聚物400～900份、共聚維酮400～900份、聚乙烯吡咯烷酮-聚丙烯酸聚合物400～900份、泊洛沙姆400～900份、聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物400～900份、羥丙甲纖維素400～900份、聚乙二醇400～900份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮400～900份、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯400～900份，甘露醇400～900份，膽酸400～900份或丙烯酸樹(shù)脂400～900份。

優(yōu)選地，中藥難溶性有效成分的固體分散體還包括以下質(zhì)量份的組分：抑晶劑0.01～200份。

優(yōu)選地，所述中藥難溶性有效成分為植物類(lèi)中藥材。

優(yōu)選地，所述植物類(lèi)中藥材選自菊科植物。

優(yōu)選地，所述中藥選自菊科植物短葶飛蓬erigeronbreviscapus(vant.)hand.-mazz.的干燥全草。

優(yōu)選地，所述中藥難溶性有效成分是從中藥燈盞花中提取的燈盞花素。

優(yōu)選地，所述燈盞花素主要為燈盞乙素，另含有少量的燈盞甲素。

優(yōu)選地，所述固體分散體是指藥物高度分散在適宜載體材料中形成的一種固態(tài)物質(zhì)。

優(yōu)選地，所述聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物由57％n-乙烯基-e-己內(nèi)酰胺、30％乙酸乙烯酯與13％聚乙二醇(peg)共聚而成，平均相對(duì)分子量90000～140000g/mol，玻璃轉(zhuǎn)化溫度(tg)為65-75℃，在23℃水中的臨界膠束濃度(cmc)為7.6mg/l。

優(yōu)選地，所述共聚維酮為n-乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的線(xiàn)性共聚物。

優(yōu)選地，所述抑晶劑為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇共聚物、羥丙甲纖維素、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯或環(huán)糊精中的一種或組合。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的中藥難溶性有效成分的固體分散體能夠明顯提高燈盞花素的溶出速率和累積溶出百分率。

另外，本發(fā)明還提供一種中藥難溶性有效成分的固體分散體的制備方法，包括以下步驟：

步驟1：稱(chēng)取處方量的燈盞花素和聚合物載體，混合均勻，制得物理混合物；

步驟2：將所述物理混合物投入有機(jī)溶劑中溶解，至溶液澄清透明；

步驟3：采用適當(dāng)?shù)姆椒ǔト芤褐械挠袡C(jī)溶劑，得到干燥的固體；

步驟4：將得到的干燥固體置電熱鼓風(fēng)干燥箱中，繼續(xù)干燥，進(jìn)一步除去溶劑；

步驟5：取出固體后，粉碎，過(guò)篩，即得燈盞花素的固體分散體。

優(yōu)選地，步驟1所述聚合物載體為聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-聚丙烯酸聚合物、聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、羥丙纖維素或羥丙甲纖維素、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、丙烯酸樹(shù)脂、泊洛沙姆、聚乙二醇或甘露醇或膽酸。

優(yōu)選地，步驟2所述有機(jī)溶劑為無(wú)水乙醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿或異丙醇，其物理混合物在有機(jī)溶劑中溶解時(shí)的溫度為0～60℃，攪拌速度為500～1000轉(zhuǎn)/分。

優(yōu)選地，步驟3所述除去有機(jī)溶劑的方法為水浴蒸發(fā)法、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法、真空干燥法、冷凍干燥法、噴霧干燥法、流化床包衣法、超臨界流體法中的一種。

優(yōu)選地，步驟4所述置電熱鼓風(fēng)干燥箱中進(jìn)一步除去有機(jī)溶劑的時(shí)間為1～24h。

優(yōu)選地，步驟5所述粉碎的方式為采用研缽研磨粉碎或采用粉碎機(jī)粉碎。

優(yōu)選地，步驟5所述粉碎的方式中粉碎機(jī)為萬(wàn)能粉碎機(jī)或氣流粉碎機(jī)。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的一種中藥難溶性有效成分的固體分散體的制備方法，其制備工藝簡(jiǎn)單，技術(shù)難度低，將燈盞花素和聚合物載體混合均勻，溶解于有機(jī)溶劑中，采用適當(dāng)?shù)姆椒ǔテ渲械挠袡C(jī)溶劑。

附圖說(shuō)明

圖1示實(shí)施例1體外溶出曲線(xiàn)檢測(cè)結(jié)果；

圖2示實(shí)施例2體外溶出曲線(xiàn)檢測(cè)結(jié)果；

圖3示實(shí)施例3體外溶出曲線(xiàn)檢測(cè)結(jié)果；

圖4示實(shí)施例4體外溶出曲線(xiàn)檢測(cè)結(jié)果；

圖5示實(shí)施例5體外溶出曲線(xiàn)檢測(cè)結(jié)果；

圖6示實(shí)施例6體外溶出曲線(xiàn)檢測(cè)結(jié)果。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明提供了一種中藥難溶性有效成分的固體分散體及其制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過(guò)借鑒本文內(nèi)容，選擇適當(dāng)?shù)木酆衔镙d體和制備工藝實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類(lèi)似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用通過(guò)較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。

請(qǐng)參見(jiàn)圖1-圖6，圖1示實(shí)施例1體外溶出曲線(xiàn)檢測(cè)結(jié)果；圖2示實(shí)施例2體外溶出曲線(xiàn)檢測(cè)結(jié)果；圖3示實(shí)施例3體外溶出曲線(xiàn)檢測(cè)結(jié)果；圖4示實(shí)施例4體外溶出曲線(xiàn)檢測(cè)結(jié)果；圖5示實(shí)施例5體外溶出曲線(xiàn)檢測(cè)結(jié)果；圖6示實(shí)施例6體外溶出曲線(xiàn)檢測(cè)結(jié)果。

下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明：

實(shí)施例1

選取30、va64、plasdone^tmk-17、plasdones-630、p188、p407、affinisolhpmc作為載體，分別將燈盞花素與載體按照1∶4的質(zhì)量比作為固體分散體配方。

根據(jù)配方進(jìn)行一下操作：

稱(chēng)取配方量的燈盞花素和聚合物載體，混合均勻，制得物理混合物；

將所述物理混合物投入無(wú)水乙醇中溶解，至溶液澄清透明；

采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法除去溶液中的無(wú)水乙醇，得到干燥的固體；

將得到的干燥固體置50℃電熱鼓風(fēng)干燥箱中12h，繼續(xù)干燥，進(jìn)一步除去溶劑；

取出固體后，研磨粉碎，過(guò)40目篩，即得燈盞花素的固體分散體。

實(shí)施例2

選取(a)作為載體，分別將燈盞花素與載體按照1∶4，1∶5，1∶7，1∶9的質(zhì)量比作為固體分散體配方。

根據(jù)配方進(jìn)行一下操作：

稱(chēng)取配方量的燈盞花素和混合均勻，制得物理混合物；

將所述物理混合物投入無(wú)水乙醇中溶解，至溶液澄清透明；

采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法除去溶液中的無(wú)水乙醇，得到干燥的固體；

將得到的干燥固體置50℃電熱鼓風(fēng)干燥箱中12h，繼續(xù)干燥，進(jìn)一步除去溶劑；

取出固體后，研磨粉碎，過(guò)40目篩，即得燈盞花素的固體分散體。

實(shí)施例3

選取va64(b)作為載體，分別將燈盞花素與載體按照1∶4，1∶5，1∶7，1∶9的質(zhì)量比作為固體分散體配方。

根據(jù)配方進(jìn)行一下操作：

稱(chēng)取配方量的燈盞花素和va64(b)，混合均勻，制得物理混合物；

將所述物理混合物投入無(wú)水乙醇中溶解，至溶液澄清透明；

采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法除去溶液中的無(wú)水乙醇，得到干燥的固體；

將得到的干燥固體置50℃電熱鼓風(fēng)干燥箱中12h，繼續(xù)干燥，進(jìn)一步除去溶劑；

取出固體后，研磨粉碎，過(guò)40目篩，即得燈盞花素的固體分散體。

實(shí)施例4

選取和plasdone^tmk-17(c)作為載體，分別將燈盞花素與載體按照1∶4，1∶5，1∶7，1∶9的質(zhì)量比作為固體分散體配方。

根據(jù)配方進(jìn)行一下操作：

稱(chēng)取配方量的燈盞花素和plasdone^tmk-17(c)，混合均勻，制得物理混合物；

將所述物理混合物投入無(wú)水乙醇中溶解，至溶液澄清透明；

采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法除去溶液中的無(wú)水乙醇，得到干燥的固體；

將得到的干燥固體置50℃電熱鼓風(fēng)干燥箱中12h，繼續(xù)干燥，進(jìn)一步除去溶劑；

取出固體后，研磨粉碎，過(guò)40目篩，即得燈盞花素的固體分散體。

實(shí)施例5

選取(a)和plasdone^tmk-17(c)作為載體，分別將燈盞花素與載體按照2∶7∶7的質(zhì)量比作為固體分散體配方。

根據(jù)配方進(jìn)行一下操作：

稱(chēng)取配方量的燈盞花素、(a)和plasdone^tmk-17(c)，混合均勻，制得物理混合物；

將所述物理混合物投入無(wú)水乙醇中溶解，至溶液澄清透明；

采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法除去溶液中的無(wú)水乙醇，得到干燥的固體；

將得到的干燥固體置50℃電熱鼓風(fēng)干燥箱中12h，繼續(xù)干燥，進(jìn)一步除去溶劑；

取出固體后，研磨粉碎，過(guò)40目篩，即得燈盞花素的固體分散體。

實(shí)施例6

分別選取plasdone^tmk-17作為載體，分別將燈盞花素與載體按照1∶7∶1，1∶7∶2的質(zhì)量比，以與plasdone^tmk-17作為聯(lián)合載體，將燈盞花素與載體按照2∶7∶7∶2的質(zhì)量比作為固體分散體配方。

根據(jù)配方進(jìn)行一下操作：

稱(chēng)取配方量的燈盞花素、相應(yīng)載體和抑晶劑，混合均勻，制得物理混合物；

將所述物理混合物投入無(wú)水乙醇中溶解，至溶液澄清透明；

采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法除去溶液中的無(wú)水乙醇，得到干燥的固體；

將得到的干燥固體置50℃電熱鼓風(fēng)干燥箱中12h，繼續(xù)干燥，進(jìn)一步除去溶劑；

取出固體后，研磨粉碎，過(guò)40目篩，即得燈盞花素的固體分散體。

實(shí)施例7

選取作為載體，將燈盞花素與載體按照1∶9的質(zhì)量比，作為固體分散體配方。

根據(jù)配方進(jìn)行一下操作：

稱(chēng)取配方量的燈盞花素和混合均勻，制得物理混合物；

將所述物理混合物投入無(wú)水乙醇中溶解，至溶液澄清透明；

采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法除去溶液中的無(wú)水乙醇，得到干燥的固體；

將得到的干燥固體置50℃電熱鼓風(fēng)干燥箱中12h，繼續(xù)干燥，進(jìn)一步除去溶劑；

取出固體后，研磨粉碎，分別過(guò)40目篩，80目篩和120目篩，即得燈盞花素的固體分散體。

體外溶出測(cè)定方法

取燈盞花素固體分散體適量(約相當(dāng)于燈盞花素40mg)，直接投入溶出杯中，照溶出度與釋放度測(cè)定法(chp2015版四部通則0931)第二法(槳法)，以水900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50r·min^-1，溶出液溫度為(37±0.5)℃，依法操作，經(jīng)5，10，15，20，30，45，60，90，120min分別取溶液10ml，用0.45μm微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液。照高效液相色譜法(chp2015四部通則0512)，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算累積溶出百分率。以累積溶出百分率(released)為縱坐標(biāo)，時(shí)間(t)為橫坐標(biāo)，繪制溶出曲線(xiàn)。其中，對(duì)實(shí)施例1制得制劑的測(cè)定結(jié)果如圖1。結(jié)果顯示，與原料藥相比，本發(fā)明提供的固體分散體溶出速率和累積溶出百分率明顯提高。本發(fā)明其他實(shí)施例制得的固體分散體的檢測(cè)結(jié)果與此相似。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。