專利名稱：新型難溶性藥物口服固體自乳化制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種難溶性藥物的新型口服釋藥系統(tǒng)，尤其涉及 一種新型難溶性藥物口服固體自乳化制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
對于大多數(shù)藥物，口服給藥因其經(jīng)濟(jì)、安全、病人順應(yīng)性強(qiáng)，是臨床給藥尤其是長 期用藥的首選給藥途徑?？诜o藥時(shí)，藥物的理化性質(zhì)特別是溶解性會(huì)對其在胃腸道的吸 收和生物利用度造成重要影響。即藥物應(yīng)先溶解于消化液中，以水溶性分子狀態(tài)通過被動(dòng) 擴(kuò)散或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)等吸收機(jī)制通過消化道粘膜，進(jìn)入血液循環(huán)達(dá)到。據(jù)報(bào)道，有約40%的新 活性物質(zhì)由于水溶性差造成了生物利用度很低、個(gè)體差異大、機(jī)體毒性增大，而在藥物研制 過程中遭到失敗。即使在已上市臨床廣泛應(yīng)用的難溶性藥物中，包括許多西藥和中藥，都存 在著口服吸收差和生物利用度低的問題，如以下藥物口服絕對生物利用度分別為燈盞花素 (0. 40% )、多西他賽(8% )、長春西汀(7% )等。為提高難溶性藥物的口服吸收及生物利用度，與傳統(tǒng)的制劑手段如超微粉碎、固 體分散體技術(shù)、環(huán)糊精包合技術(shù)相比，自乳化技術(shù)是目前發(fā)展起來的一種新制劑技術(shù)。 自乳化釋藥系統(tǒng)(Self-emulsifying Drug DeliverySystem, SEDDS)是由油相、表面活性 劑和助表面活性劑形成的熱力學(xué)穩(wěn)定、均一、透明或半透明、各相同性的溶液，在生理?xiàng)l件 下，可自發(fā)乳化形成粒徑小于5 u m的乳劑，當(dāng)粒徑在小于lOOnm則稱為自微乳化釋藥系統(tǒng) (SMEDDS)。SMEDDS/SEDDS作為一種新型藥物載體，其劑型特點(diǎn)與優(yōu)勢在于①體系中同時(shí)含 有油相、表面活性劑和助表面活性劑，可以盡可能的增加難溶性藥物的溶解度；②能形成具 有巨大比表面積的細(xì)小乳滴，迅速均勻地分布于胃腸道中，可大大提高藥物的溶出；③表面 張力低，易于通過胃腸壁的水化層，增加穿透性，甚至可可逆性地改變細(xì)胞膜的流動(dòng)性或打 開腸粘膜細(xì)胞間緊密連接，促進(jìn)吸收；④形成的微乳可經(jīng)淋巴吸收，可克服首過效應(yīng)；⑤可 減免水不穩(wěn)定藥物的水解，減少藥物與胃腸壁的直接接觸而引起的不良刺激；⑥處方中的 某些油相或表面活性劑還具有抑制外排蛋白的作用。因此，相對傳統(tǒng)的乳劑而言，具有體積小、劑量準(zhǔn)確、穩(wěn)定性更高、生物利用度更 高、制備簡單、適于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。相對于傳統(tǒng)的片劑膠囊劑而言，可快速、均 一地將藥物傳遞到吸收部位，使吸收更迅速，生物利用度更高；相對于納米粒、脂質(zhì)體制劑 技術(shù)而言，穩(wěn)定性好、沒有有機(jī)溶劑殘留，可產(chǎn)業(yè)化；與傳統(tǒng)制劑技術(shù)如固體分散體技術(shù)、 3 -環(huán)糊精包合技術(shù)工藝相比，促進(jìn)藥物吸收多途徑，效果更好，制備工藝簡單、穩(wěn)定。同 時(shí)，SEDDS/SMEDDS的形式多樣，在SEDDS/SMEDDS的基礎(chǔ)上，可進(jìn)一步制成軟膠囊、硬膠囊、 片劑、顆粒劑、口服液、緩釋制劑等。因此，自乳化技術(shù)為提高水難溶性藥物的口服吸收及生 物利用度提供了 一個(gè)很有前景的新劑型。目前，隨著對自乳化制劑的研究，發(fā)現(xiàn)自乳化技術(shù)尚存在著兩個(gè)方面的主要問 題
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其一，傳統(tǒng)SEDDS/SMEDDS制劑通常是指以液態(tài)形式存在，并通過軟膠囊或可充液 硬膠囊的形式應(yīng)用。但在實(shí)際生產(chǎn)和使用中，液態(tài)自(微)乳化制劑存在一些缺陷軟膠囊 或可充液硬膠囊形式的成本高，而且在某些以自(微)乳化體系為內(nèi)容物的膠囊劑中，醇和 其他揮發(fā)性助溶劑或助乳化劑易遷移入膠囊殼中，從而降低難溶性藥物的溶解度，并導(dǎo)致 藥物沉淀。因此，如何提高制劑穩(wěn)定性、延長貯存時(shí)間、降低成本成為目前自乳化制劑的發(fā) 展方向之一。目前，出現(xiàn)了采用固體或半固體脂質(zhì)制備的SEDDS/SMEDDS制劑，也有將液態(tài) 自乳化組分與常規(guī)固體制劑輔料如微晶纖維素、微粉硅膠等經(jīng)過物理混合或吸附制備成固 體自乳化制劑，再灌制成硬膠囊，以增強(qiáng)制劑的穩(wěn)定性和降低生產(chǎn)成本。 其二，為了增加難溶性藥物的溶解度，自乳化處方中常含有大量的表面活性劑以 防止藥物在體內(nèi)稀釋后發(fā)生沉淀，而過多的表面活性劑會(huì)引起胃腸道的刺激性。因此，如何 加入防止藥物經(jīng)體液稀釋后出現(xiàn)體內(nèi)再沉淀和減少處方中表面活性劑和助表面活性劑的 用量成為了目前自乳化制劑的又一發(fā)展方向。近年研究表明，在SEDDS/SMEDDS處方中加入 促過飽和物質(zhì)(則稱為過飽和自乳化系統(tǒng))，可以增加藥物的溶解度，防止藥物在體內(nèi)釋放 后的再沉淀或使自乳化制劑中析出的藥物過飽和溶解，增強(qiáng)制劑穩(wěn)定性和藥物溶解性。針對目前自乳化制劑中存在的上述兩個(gè)主要問題，本發(fā)明結(jié)合固體自乳化和過飽 和自乳化的優(yōu)勢，以新方法制備的固體自乳化制劑具有更好的制劑穩(wěn)定性；同時(shí)，可以減少 傳統(tǒng)自乳化制劑中表面活性劑和助表面活性劑的用量，具有更好的制劑安全性?？诜竽?在體內(nèi)自發(fā)乳化形成粒徑在ι μ m以下的乳劑或IOOnm以下的微乳，可提高難溶性藥物的溶 解度和溶出度，改善藥物的吸收和生物利用度，提高藥物的療效。本發(fā)明涉及的水難溶性藥物均為臨床一線用藥，如紫杉醇及其衍生物多西他賽， 多西他賽(D0Cetaxel，DTX，又名多烯紫杉醇)療效比紫杉醇好，抗腫瘤譜更廣泛，經(jīng)濟(jì)上更 具有實(shí)用價(jià)值，將可能成為紫杉醇的替代藥物。紫杉醇及多西他賽臨床均為其注射制劑，因 藥物不溶于水，注射制劑是采用高濃度的吐溫-80或聚乙氧基蓖麻油做溶劑，具有強(qiáng)毒性， 靜脈內(nèi)注射常引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)，包括休克，呼吸困難，甚至有死亡報(bào)道。而藥物口服后不 能有效吸收，人體生物利用度很低，且服藥后血藥濃度變化大。美國專利號6，136，846及 6，319，943披露了一種紫杉醇口服制劑，其中包含紫杉醇，溶劑，和一種可容納藥物的，易混 合于水的微團(tuán)構(gòu)成的增溶劑。美國專利號5，424，073中介紹了一種脂質(zhì)封裝的紫杉醇或抗 變形的派生物，其中包含一種脂質(zhì)體形成材料，心磷脂，紫杉醇及一種可容納藥物的載體。 專利申請?zhí)?200710037436. 8公開了一種普通多西他賽自乳化膠囊制劑及其制備方法，沒 有提及加入促過飽和物質(zhì)，也沒有說明適宜的固體自乳化制備方法，存在著穩(wěn)定性和安全 性上的改進(jìn)問題。專利申請?zhí)?00810084683.8公開了一種紫杉醇及多烯紫杉醇的過飽和 自微乳化制劑及其制備方法，主要為液態(tài)制劑或普通灌封硬膠囊，沒有提及固體自乳化制 劑的具體制備方法，仍然存在著穩(wěn)定性上的改進(jìn)問題。因此，這里存在著對口服紫杉醇類藥 物制劑的明顯需求，其應(yīng)易于制備，藥物濃度高而表面活性劑用量少，不良反應(yīng)小，具有更 好的穩(wěn)定性和口服生物利用度。燈盞花素(Breviscapine，燈盞花素)系菊科植物燈盞細(xì)辛中提取的，具有擴(kuò)張 腦血管，改善微循環(huán)等多種藥理作用，目前，燈盞花素市售劑型有注射液(刺激性較大， 長期使用依從性差)和普通片劑，由于燈盞花素為黃酮類物質(zhì)，其水溶性和脂溶性均差， 且受到腸道外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的分泌和外排作用，導(dǎo)致其口服吸收差，生物利用度低，僅為(0.40士0. 19)%。專利申請?zhí)?200410027881. 2介紹了一種燈盞花素自乳化軟膠囊及其制 備方法，非固體制劑形式，且未提及加入促過飽和物質(zhì)，存在著穩(wěn)定性和安全性上的改進(jìn)問 題。因此，這里存在著對口服燈盞花素制劑改造的明顯需求，其應(yīng)易于制備，具有更好的穩(wěn) 定性和口服生物利用度。長春西汀(vinpocetine，VIN)是生物堿長春胺的衍生物。能改善腦循環(huán)代謝， 臨床上常用于腦栓塞后遺癥等。市場上有其注射劑，一天3次，順應(yīng)性差，口服片劑因長 春西汀幾乎不溶于水，口服生物利用度僅有7%，且吸收受到食物的影響。專利申請?zhí)?200510137888. 4公開了一種用于口服或注射給藥的長春西汀固體脂質(zhì)納米粒及其制備 工藝，它包括治療有效量的長春西汀和可藥用的磷脂、乳化劑、脂質(zhì)材料及附加劑，仍然 存在著有機(jī)溶劑殘留和產(chǎn)業(yè)化方面的問題；本專利申請人也曾申請了專利(申請)號 200610019616. 9公開了一種普通長春西汀口服自微乳化釋藥系統(tǒng)及其制備方法，為軟膠囊 和口服液，非固體制劑形式，也未提及加入促過飽和物質(zhì)，同樣存在著穩(wěn)定性和安全性上的 改進(jìn)問題。因此，這里存在著對口服長春西汀制劑改造的明顯需求，其應(yīng)具有更好口服生物 利用度。 因此，本發(fā)明采用新型自乳化制劑手段，部分解決了傳統(tǒng)自乳化制劑中存在的穩(wěn) 定性和安全性問題，提高了以上難溶性藥物的溶解度和溶出度，改善了藥物的吸收和生物 利用度，減少了食物對藥物吸收的影響以及個(gè)體差異性大的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種固體自乳化制劑及其制備方法，其結(jié)合了固體自乳化和過飽和 自乳化制劑的優(yōu)勢，不僅具有固體自乳化制劑良好的穩(wěn)定性，減少了液態(tài)自乳化油與膠囊 殼的相互作用機(jī)會(huì)，可以直接灌制成硬膠囊，適于工業(yè)化生產(chǎn)，降低了的生產(chǎn)成本；而且具 有過飽和自乳化制劑經(jīng)水或體液稀釋后的穩(wěn)定性，減少了藥物的再析出現(xiàn)象，同時(shí)還減少 了傳統(tǒng)自乳化制劑中表面活性劑和助表面活性劑的用量，增強(qiáng)了自乳化制劑的安全性。本發(fā)明涉及了一種新型難溶性藥物口服固體自乳化制劑，其特征在于包括自乳化 釋藥部分和水溶性固體載體兩部分組成，所述自乳化釋藥部分包括的各組分及其在自乳 化釋藥部分中所占的質(zhì)量比為難溶性藥物0. 1 60%、油相5 50%、表面活性劑5 70%、助表面活性劑0 45%、促過飽和物質(zhì)0. 5 15%;所述水溶性固體載體部分選自水 可溶性糖類、分子量4000-20000的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆的一種或幾種。所述水溶性固體載體和自乳化釋藥兩部分的質(zhì)量比為1 12 1。本發(fā)明涉及的自乳化釋藥部分中，所述難溶性藥物是指難溶于水、體內(nèi)吸收差和 生物利用度低的藥物。在本發(fā)明的實(shí)施例中，尤其是指中藥單體或其衍生物，可以但不限于 為紫杉醇及其衍生物(如多西他賽)、燈盞花素和長春西汀。所述難溶性藥物在自乳化釋藥 部分中所占的質(zhì)量比優(yōu)選為2 40%。本發(fā)明涉及的自乳化釋藥部分中，所述油相是指具有類似表面活性劑的兩親性， 溶解性和自乳化能力強(qiáng)的物質(zhì)。在本發(fā)明的實(shí)施例中，可以但不限于為以下代表性例子中 的一種或幾種的混合物①中鏈(C8 C10)脂肪酸甘油三酯(MCT或Labrafac CC)，如椰子油C8/C10甘 油三酯(Miglyol 182)、椰子油 C8/C10 甘油三酯(Captex355)；
②脂肪酸甘油單或二酯，如椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯、油酸甘油酯 (Peceol)、亞油酸甘油酯(Maisine)；③C8 C20脂肪酸和C2 C3單價(jià)醇的酯，如肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、亞油酸乙酯、油酸乙酯；④天然植物油或動(dòng)物油，如玉米油、大豆油、橄欖油；⑤游離脂肪酸，如油酸、亞油酸；在上述油相中，本發(fā)明優(yōu)選中鏈(C8 C10)脂肪酸甘油三酯。所述油相在自乳化釋藥部分中所占的質(zhì)量比優(yōu)選為10 40%。本發(fā)明涉及的自乳化釋藥部分中，所述表面活性劑是指具有強(qiáng)的乳化能力，在胃 腸道內(nèi)自乳化并維持乳劑狀態(tài)，本身也能溶解相對大量的疏水性藥物的一類物質(zhì)。在本發(fā) 明的實(shí)施例中，可以但不限于為以下代表性例子中的一種或幾種的混合物①天然或氫化植物油與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物，如聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化 蓖麻油；②聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，如吐溫60、吐溫 80、吐溫85 ；司盤40、司盤65 ；③磷脂，如大豆磷脂、卵磷脂；④天然植物油甘油三酯和聚乙二醇的轉(zhuǎn)酯化產(chǎn)物，如聚乙二醇_8甘油辛酸/葵酸 酯(Labrasol)、椰子油 C8/C10 聚乙二醇甘油酯(LabrafacCMlO)；⑤聚氧乙基維生素E衍生物，如d-α-維生素E聚乙二醇1000-琥珀酸酯(TPGS)。在上述表面活性劑中，本發(fā)明優(yōu)選聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氫化蓖麻油。所述表面活性劑在自乳化釋藥部分中所占的質(zhì)量比優(yōu)選為20 50%。本發(fā)明涉及的自乳化釋藥部分中，所述助表面活性劑是指降低界面張力，增加界 面膜的流動(dòng)性，可減少表面活性劑的用量，調(diào)節(jié)HLB值，同時(shí)可以輔助溶解藥物的一類物 質(zhì)。在本發(fā)明的實(shí)施例中，可以但不限于為以下代表性例子中的一種或幾種的混合物 Transcutol Ρ(乙二醇單乙基醚)、乙醇、丙二醇、異丙醇、分子量200-600的聚乙二醇中的 一種或幾種的混合物。在上述助表面活性劑中，本發(fā)明優(yōu)選Transcutol P(乙二醇單乙基醚)或PEG400。所述助表面活性劑在自乳化釋藥部分中所占的質(zhì)量比優(yōu)選為5 40%。本發(fā)明涉及的自乳化釋藥部分中，所述促過飽和物質(zhì)是指可以阻止、減慢、抑制或 延緩藥物在溶液中的沉淀或再結(jié)晶，或阻止、減慢、抑制或延緩結(jié)晶狀藥物粒子在溶解的藥 物中形成，促進(jìn)藥物過飽和溶解，相應(yīng)減少表面活性劑或促表面活性劑的用量的高分子聚 合物。在本發(fā)明的實(shí)施例中，可以但不限于為以下代表性例子中的一種或幾種的混合物羥 丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、十二烷基磺酸鈉、聚維酮、 分子量1000以上的聚乙二醇、阿拉伯膠、明膠。在上述促過飽和物質(zhì)中，本發(fā)明優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(HPMC)，以低粘度HPMC 100為更佳。所述促過飽和物質(zhì)在自乳化釋藥部分中所占的質(zhì)量比優(yōu)選為1 8%。本發(fā)明涉及的水溶性固體載體部分中，在本發(fā)明的實(shí)施例中，可以但不限于為以 下代表性例子中的一種或幾種的混合物水可溶性糖類如乳糖、果糖、右旋糖苷；分子量4000-20000的聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆。在上述水溶性固體載體中，本發(fā)明優(yōu)選乳糖、右旋糖苷、聚乙二醇6000和泊洛沙姆。本發(fā)明較佳實(shí)施例中，所述水溶性固體載體和自乳化釋藥系統(tǒng)兩部分的優(yōu)選質(zhì)量 比為1 8 1。 本發(fā)明還提供所述新型難溶性藥物口服固體自乳化制劑的制備方法，可為以下兩 種方法中的任一種，具體如下①噴霧干燥法，即先將水溶性固體載體(如乳糖、果糖、右旋糖苷)溶于適量水 中，然后將自乳化釋藥部分均勻分散于上述水溶液中得到0/W的乳劑或微乳，再以噴霧干 燥的方法(條件如輸入溫度100-140°C，輸出溫度60-70°C，抽吸率80-90%，熱空氣流速 400-600NL/h，乳液噴入速度3-6ml/min)制備得到固體粉末，最后進(jìn)行灌裝硬膠囊或壓片 即可。其中，促過飽和物質(zhì)的加入可分散在上述水溶液中，也可以在得到固體粉末后再混 入，或直接采用含有促過飽和物質(zhì)GnHPMC)的膠囊殼灌裝；其中所述水溶性固體載體和自 乳化釋藥兩部分的優(yōu)選質(zhì)量比為1 4 1。②溶劑熔融法，即先將自乳化釋藥部分溶解于適量乙醇中，再加入已加熱熔融的 水溶性固體載體中(如分子量4000-20000的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆)，攪勻， 待乙醇蒸發(fā)除盡后，迅速移至-40°C冰箱中，冷卻Ih后取出，放在干燥箱中24h，研細(xì)，過60 目篩，收集固體粉末，灌裝硬膠囊或壓片即可；也可以將自乳化釋藥部分溶于稀乙醇溶液中 形成初乳，減壓除去乙醇及水分后，再加入已加熱熔融的水溶性固體載體，攪勻，冰箱中冷 卻lh，干燥箱中放置24h，研細(xì)，得到固體粉末進(jìn)行灌裝硬膠囊或壓片；促過飽和物質(zhì)可分 散在自乳化釋藥部分中，也可以在得到固體粉末后再混入，或直接采用含有促過飽和物質(zhì) (如HPMC)的膠囊殼灌裝；其中所述水溶性固體載體和自乳化釋藥兩部分的優(yōu)選質(zhì)量比為 2 8 1。具體選擇噴霧干燥法或溶劑熔融法應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)，油相、表面活性劑和助表 面活性劑的種類、性質(zhì)、配比比例、含藥量、獲得固體顆粒的流動(dòng)性、臨床劑量以及膠囊大小 而定，如當(dāng)水溶性固體載體熔點(diǎn)較高(至少高于80°C )，可采用噴霧干燥法；當(dāng)水溶性固體 載體熔點(diǎn)較低(低于80°C)，可采用溶劑熔融法。兩種方法制備的固體自乳化制劑均可顯 著提高藥物的溶解性、溶出度和生物利用度，但程度上也可能存在一定差異。本發(fā)明新型難溶性藥物口服固體自乳化制劑的制備方法中由噴霧干燥法獲得的 固體自乳化制劑水分散性好，藥物溶解度和溶出度高。傳統(tǒng)的固體自乳化制劑的制備方法 多采用常用藥用輔料(如水可溶性糖類如乳糖、果糖、右旋糖苷)直接進(jìn)行物理吸附，而由 本發(fā)明噴霧干燥法獲得的固體自乳化制劑所用固體載體的量比傳統(tǒng)物理吸附法所用相同 固體載體所需的量小幾倍，便于灌裝和使用，且噴霧干燥法獲得的固體自乳化制劑中藥物 的溶出度和生物利用度也明顯好于傳統(tǒng)物理吸附法。本發(fā)明新型難溶性藥物口服固體自乳化制劑的制備方法中由溶劑熔融法獲得的 固體自乳化制劑水分散性好，藥物溶解度和溶出度高。傳統(tǒng)的固體分散體的制備是將藥物 均勻分散于與固體載體中(如分子量4000-20000的聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙 姆)，沒加入自乳化輔料，而由本發(fā)明溶劑熔融法獲得的固體自乳化制劑，既具有自乳化制 劑的優(yōu)勢，又具有固體分散體的特點(diǎn)，其中藥物的溶出度和生物利用度也明顯好于以相同比例和相同固體載體通過溶劑熔融法獲得的傳統(tǒng)固體分散體。 本發(fā)明的新型難溶性藥物口服固體自乳化制劑，在生理?xiàng)l件或含水介質(zhì)中可以進(jìn) 行自乳化，形成粒徑在1 P m以下的乳劑或lOOnm以下的微乳，與普通液態(tài)自乳化制劑相比， 不存在醇和其他揮發(fā)性助溶劑易遷移入膠囊殼中的問題，具有固體制劑良好的穩(wěn)定性，可 直接灌制成硬膠囊，適于工業(yè)化生產(chǎn)；同時(shí)，還具有過飽和自乳化制劑的良好穩(wěn)定性，減少 了制劑經(jīng)水或體液稀釋后藥物的再析出現(xiàn)象，減少了普通自乳化制劑中表面活性劑和助表 面活性劑的用量，增強(qiáng)自乳化制劑的安全性。與用物理吸附法制備的普通固體自乳化制劑 和以溶劑熔融法制備的傳統(tǒng)固體分散體相比，采用本發(fā)明制備的新型難溶性藥物口服固體 自乳化制劑中藥物的溶解度、溶出度和生物利用度提高更顯著，且工藝可行，成本較低，可 工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為多西他賽過飽和固體自乳化制劑的透射電鏡照片；圖2為多西他賽過飽和固體自乳化制劑的掃描電鏡照片；圖3為多西他賽過飽和固體自乳化制劑的X-射線衍射圖；圖4為燈盞花素過飽和固體自乳化制劑的透射電鏡照片；圖5為燈盞花素過飽和固體自乳化制劑的體外藥物溶出曲線圖；圖6為長春西汀過飽和固體自乳化制劑的透射電鏡照片；圖7為長春西汀過飽和固體自乳化制劑的掃描電鏡照片；圖8為大鼠灌服長春西汀過飽和固體自乳化制劑的藥-時(shí)曲線圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)-的目的，決不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
-步說明，應(yīng)該理解的是，這些實(shí)施例僅用于例證
實(shí)施例1 處方組成 多西他賽 Labrafac ( ) Cremophor RH40 (表面活性劑) Transcutol P (助表面活性劑) HPMC__lV (促過飽和物質(zhì))
9g

_共制成1000粒硬膠囊制備工藝稱取處方量的油相、表面活性劑、助表面活性劑，攪拌均勻后，得均一澄明油狀液 (即得空白液態(tài)自乳化制劑)，室溫?cái)嚢柘聦⑻幏搅康乃幬锛尤氲缴鲜龀蚊饔蜖钜褐?，攪?混勻lh左右使藥物充分溶解(即得含藥液態(tài)自乳化制劑)，再在其中加入促過飽和物質(zhì)， 攪勻，即得含藥液態(tài)過飽和自乳化制劑；另精密稱定乳糖完全溶解于約4000ml水中；將上
乳糖(固體載體)
20g 90g 150g 60g
400g述制備好的含藥混合油在磁力攪拌下緩緩加入上述乳糖水溶液中，溶液在約40°C下保溫 lOmin后即可獲得均勻的0/W乳液，將乳液進(jìn)行噴霧干燥，條件為輸入溫度120°C，輸出溫 度65°C，抽吸率85%，熱空氣流速500NL/h，乳液噴入速度5ml/min。收集固體顆粒，可加入 少量硬脂酸鎂，灌裝1號硬膠囊即制得多西他賽固體自乳化膠囊?？瞻鬃匀榛苿┑闹苽?是指按照以上方法制備，但不加入藥物。表1中各自乳化制劑的制備方法參照以上方法。制備的固體自乳化制劑的藥劑學(xué)特征粒徑與電位取按以上方法制備的空白和含藥固體自乳化制劑100 yg或液態(tài)自乳化制劑 50 yl加入到25V 20ml的蒸餾水中，輕輕振搖下自乳化，采用電位及激光散射測定儀測定 自乳化后溶液的粒徑和電位，見表1。結(jié)果表明，含藥的自乳化制劑比空白自乳化制劑的粒 徑有所增加，即藥物的加入對自乳化后的粒徑有一定影響，但比較穩(wěn)定；促過飽和物質(zhì)的加 入可以明顯降低自乳化后的粒徑；同時(shí)，固體自乳化制劑比液態(tài)自乳化制劑的粒徑有所增 加，即固體載體(乳糖)的加入對自乳化后的粒徑有增大的影響，但當(dāng)固體過飽和自乳化制 劑處方中加入促過飽和物質(zhì)后，使固體自乳化制劑自乳化后的粒徑明顯降低，與含藥液態(tài) 自乳化制劑自乳化后的粒徑相比增加不明顯。表1不同自乳化處方的粒徑和電位(n = 3) 注組成中各項(xiàng)比例按處方項(xiàng)下的比例電鏡觀察1)透射電鏡觀察取以上制備的含藥固體自乳化制劑lOOii g加入到25°C 20ml 的蒸餾水中，輕輕振搖下自乳化，取自乳化的溶液少量，點(diǎn)樣于銅網(wǎng)上，用1 %磷鉬酸溶液負(fù) 染，透射電影觀察，可見固體過飽和自乳化制劑經(jīng)水稀釋后形成大小較為均勻的水包油球 形乳滴(見圖1)。2)掃描電鏡觀察取以上制備的含藥固體自乳化制劑粉末固定、噴金后，用掃描 電鏡觀察顆粒外貌形態(tài)，見圖2，結(jié)果表明含藥固體自乳化制劑粉末表面出現(xiàn)一定的凹槽，
10分散時(shí)水分可能首先進(jìn)入這些凹槽或細(xì)孔，增大了與水的接觸面積，促進(jìn)顆粒的溶解。X-射線衍射取多西他賽原料、乳糖、原料和乳糖的物理混合物(1 20)、噴霧干燥法制得的多 西他賽固體自乳化制劑4個(gè)樣品分別填塞于樣品皿中，Ni濾波器，銅靶，35KV電壓，30mA電 流，在3 50°的20范圍以0.02b° /min速率進(jìn)行掃描，繪制其X射線衍射圖，見圖3。 其中a為多西他賽原料；b為乳糖；c為多西他賽原料和乳糖的物理混合物(1 20) ；d為 多西他賽固體過飽和自乳化制劑(噴霧干燥)。結(jié)果表明多西他賽原料在5. 24°，9.94°， 10.52°，15. 84°等處存在多個(gè)特征衍射峰，乳糖本身在12. 18°，18. 24°，19. 75°處存在 特征衍射峰；多西他賽原料和乳糖的物理混合物(1 20)中由于乳糖的稀釋，大部分衍射 峰被掩蓋了或減弱了，但仍存在部分多西他賽特征衍射如5. 24°，9. 94°，15. 84°處的峰 還很清楚，說明還存在藥物結(jié)晶；而在多西他賽固體過飽和自乳化制劑的圖中多西他賽的 特征衍射峰全部消失，僅出現(xiàn)非晶體的大凸峰，表明多西他賽以分子形式高度分散在載體 中，溶解度得到了很大提高。穩(wěn)定性加速試驗(yàn)取制備的多西他賽固體過飽和自乳化膠囊40°C、RH75%，高密塑料瓶包裝，放置3 個(gè)月，分別對性狀、含量、水中自乳化情況、粒徑、電位、溶出度進(jìn)行了測定，見表2。結(jié)果表 明，3個(gè)月內(nèi)多西他賽固體過飽和自乳化膠囊穩(wěn)定性較好，說明內(nèi)容物未遷入膠囊殼中，未 導(dǎo)致藥物的沉淀。表2多西他賽固體過飽和自乳化制劑穩(wěn)定性加速試驗(yàn)(n = 3) 溶出度測定按《中國藥典》2005年版附錄XC中有關(guān)槳法規(guī)定進(jìn)行，攪拌槳轉(zhuǎn)速100r mirf1， 水浴溫度(37士0. 5) °C，溶出介質(zhì)為水、生理鹽水、人工胃液及人工腸液250ml。分別于15， 30，45，60，120，180min取樣5ml,0. 22 ym微孔濾膜過濾，同時(shí)補(bǔ)充同溫度的5ml的空白介質(zhì)，取續(xù)濾液20 yl進(jìn)入HPLC測定。結(jié)果代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算濃度，并換算成累積溶出百分 率。并以多西他賽原料藥為對照。見表3，結(jié)果表明以上制備的多西他賽固體過飽和自乳化 制劑不管在各種介質(zhì)中都能得到很好的溶出釋放，均達(dá)到90%以上。所制備的多西他賽固 體過飽和自乳化釋藥系統(tǒng)大大提高了多西他賽的溶解和溶出，在水中3h的累積百分率約 是原料藥的近30倍。 表3多西他賽固體過飽和自微乳化釋藥系統(tǒng)在不同介質(zhì)中的溶出度(％ ) 實(shí)驗(yàn)中還對按上述制備工藝項(xiàng)下的含藥液態(tài)自乳化制劑的不同處方即投藥量與 混合油相量(=油相+表面活性劑+助表面活性劑)不同比值時(shí)的溶出度進(jìn)行了考察，見 表4，結(jié)果表明當(dāng)自乳化處方中加入HPMC，均可促進(jìn)藥物釋放，起到增溶穩(wěn)定作用；同時(shí)， 增加混合油相的量也會(huì)促進(jìn)溶出，但在自乳化處方(如4號)中，加入2.5%的HPMC后，溶 出效果甚至比僅增加自乳化處方中混合油的比例(如6號)還要好，也就是說HPMC的加入 可減少約40%自乳化混和油的用量，將進(jìn)一步增強(qiáng)藥物制劑的使用安全性。表4投藥量不同對多西他賽自乳化制劑體外溶出的影響(％ ) 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)取健康雄性SD大鼠，隨機(jī)分成3組，每組5只。第1組，按20mg .kg—1尾靜脈注射 多西他賽注射制劑，于給藥后 0. 03,0. 13,0. 25,0. 5，1. 0，1. 5,2. 0,3. 0,5. 0,8. 0，12. Oh 采 血；第2組和第3組，按20mg kg"1分別一次性灌胃多西他賽混懸液和多西他賽固體過飽 和自乳化制劑和普通液態(tài)自乳化制劑，并于給藥后0. 015，1. 0，1. 5，2. 0，2. 5，3. 0，5. 0，8. 0， 12. Oh采血。每次取血0. 3mL，置于涂有肝素的試管中，并立即離心分離血漿，置-20°C冰箱 中冷凍保存，備測。見表5，結(jié)果表明大鼠多西他賽混懸液灌胃給藥后，在血漿中藥物峰非常 低，絕對生物利用度約為2. 1%，而多西他賽制備成固體自乳化制劑后大鼠灌胃給藥可明顯 提高血漿藥物濃度，絕對生物利用度達(dá)39. 2%，是原料混懸液的約19倍；普通液態(tài)自乳化 制劑的絕對生物利用度達(dá)22. 6%，是原料混懸液的約11倍，這表明自乳化技術(shù)顯著提高了 多西他賽的體內(nèi)吸收速度和程度，且固體過飽和自乳化制劑比普通液態(tài)自乳化制劑效果更 好。表5大鼠體內(nèi)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(n = 5，I±s) 實(shí)施例2
處方組成
多西他賽20g
Labrafac ( )10g
Cremophor RH40 (表面活性劑)15g
Transcutol P (助表面活性劑)5g
HPMCK100_LV (促過飽和物質(zhì)) 2gPEG6000(固體載體)200g_共制成1000粒硬膠囊制備工藝稱取處方量的油相、表面活性劑、助表面活性劑和促過飽和物質(zhì)，攪拌均勻后，再 在室溫?cái)嚢柘录尤胩幏搅康乃幬锖瓦m量乙醇，攪拌混勻0. 5h左右使藥物充分溶解；另準(zhǔn)確 稱定固體載體PEG6000在(70士2) °C水浴上加熱熔融，在不斷攪拌下，將上述藥物的乙醇液 倒入熔融的載體中，待有機(jī)溶劑蒸發(fā)除盡后，迅速移至-40°C冰箱中，冷卻lh后取出，放在 干燥箱中24h，研細(xì)，過60目篩，收集固體顆粒，灌裝硬膠囊即可。溶出度測定按《中國藥典》2005年版附錄XC中有關(guān)槳法規(guī)定進(jìn)行，攪拌槳轉(zhuǎn)速100r mirT1， 水浴溫度(37士0. 5) °C，溶出介質(zhì)為水250ml。分別于15，30，45，60，120，180min取樣5ml， 0. 22um微孔濾膜過濾，同時(shí)補(bǔ)充同溫度的5ml的空白介質(zhì)，取續(xù)濾液20 yl進(jìn)入HPLC測 定。結(jié)果代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算濃度，并換算成累積溶出百分率。溶出度測定見表6，其中普通 固體分散體的制備是指不加入自乳化混合油相和促過飽和物質(zhì)，其他操作同上；過飽和固 體自乳化(噴霧干燥法)制備方法同實(shí)施例1。結(jié)果表明以上溶劑熔融法制備的含藥固體 自乳化制劑大大提高了多西他賽的溶解和溶出，在水中3h的累積百分率約是原料藥的近 22倍，效果比普通固體分散體好且較穩(wěn)定，普通固體分散體lh以后溶出度開始下降，說明 系統(tǒng)無法維持過飽和狀態(tài)，穩(wěn)定性下降，有藥物再沉淀生成；但溶劑熔融法溶出度不如噴霧 干燥法制備的固體過飽和制劑好(是原料藥的近30倍)。表6多西他賽固體過飽和自微乳化釋藥系統(tǒng)的溶出度(％ ) 實(shí)施例3
處方組成
紫杉醇10g
亞油酸甘油酯(油相)40g
Cremophor EL (表面活性劑)50g
Transcutol P (助表面活性劑)10g
HPMC__lV (促過飽和物質(zhì))2. 5g
右旋糖苷(固體載體)200g
_共制成1000粒硬膠囊制備工藝稱取處方量的油相、表面活性劑、助表面活性劑，攪拌均勻后，得均一澄明油狀液， 室溫?cái)嚢柘聦⑻幏搅康乃幬锛尤氲缴鲜龀蚊饔蜖钜褐校瑪嚢杌靹騦h左右使藥物充分溶解， 再在其中加入促過飽和物質(zhì)，攪勻，即得含藥液態(tài)過飽和自乳化制劑；另精密稱定右旋糖苷 完全溶解于約3000ml水中；將上述制備好的含藥混合油在磁力攪拌下緩緩加入上述乳糖 水溶液中，溶液在約40°C下保溫lOmin后即可獲得均勻的0/W乳液，將乳液進(jìn)行噴霧干燥， 條件為輸入溫度120°C，輸出溫度65°C，抽吸率85%，熱空氣流速500NL/h，乳液噴入速度 5ml/min。收集固體顆粒，可加入少量硬脂酸鎂，灌裝1號硬膠囊即制得紫杉醇過飽和固體 自乳化膠囊。溶出度測定按《中國藥典2005年版附錄XC中有關(guān)槳法規(guī)定進(jìn)行，攪拌槳轉(zhuǎn)速100r mirT1，水 浴溫度(37士0.5) °C，溶出介質(zhì)為人工腸液250ml。分別于15，30，45，60，120min取樣5ml， 0. 22um微孔濾膜過濾，同時(shí)補(bǔ)充同溫度的5ml的空白介質(zhì)，取續(xù)濾液20 yl進(jìn)入HPLC測 定。結(jié)果代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算濃度，并換算成累積溶出百分率。并以紫杉醇原料為對照。見 表7，結(jié)果表明所制備的紫杉醇固體過飽和自微乳化釋藥系統(tǒng)大大提高了紫杉醇的溶解和 溶出，在水中2h的累積百分率約是原料藥的近35倍。表7紫杉醇固體過飽和自微乳化釋藥系統(tǒng)的溶出度(％ ) 實(shí)施例4處方組成燈盞花素20gMaisine 35-1 (油相)80gCremophor RH40 (表面活性劑) 150gPEG400 (助表面活性劑)120gHPMC__lv (促過飽和物質(zhì)) 10g乳糖(固體載體)450g_共制成1000粒硬膠囊制備工藝稱取處方量的油相、表面活性劑、助表面活性劑和促過飽和物質(zhì)，攪拌均勻后，得 均一澄明油狀液，再在室溫?cái)嚢柘录尤胩幏搅康乃幬?，攪拌混勻lh左右使藥物充分溶解；另精密稱定乳糖完全溶解于約4000ml水中；將上述制備好的含藥混合油在磁力攪拌下緩 緩加入上述乳糖水溶液中，溶液在約40°C下保溫lOmin后即可獲得均勻的0/W乳液，將乳液 進(jìn)行噴霧干燥，條件為輸入溫度120°C，輸出溫度65°C，抽吸率85%，熱空氣流速500NL/h， 乳液噴入速度5ml/min。收集固體顆粒，灌裝硬膠囊即可。制備的固體自乳化制劑的藥劑學(xué)特征粒徑與電位取以上制備的含藥固體自乳化制劑100 ii g加入到25°C 20ml的蒸餾水中，輕輕振 搖下自乳化，采用電位及激光散射測定儀測定自乳化后溶液的粒徑為108. 6士25. lnm。電鏡觀察透射電鏡觀察取以上制備的含藥固體自乳化制劑100 y g加入到25°C 20ml的蒸 餾水中，輕輕振搖下自乳化，取自乳化的溶液少量，點(diǎn)樣于銅網(wǎng)上，用磷鉬酸溶液負(fù)染， 透射電影觀察，可見固體自乳化制劑經(jīng)水稀釋后形成大小較為均勻的水包油球形乳滴(見 圖4)。溶出度測定按《中國藥典》2005年版附錄XC中有關(guān)槳法規(guī)定進(jìn)行，攪拌槳轉(zhuǎn)速lOOr .?。?！化-1，水 浴溫度(37士0. 5) °C，溶出介質(zhì)為水 250ml。分別于 10，20，30，45，60min 取樣 5ml，0. 22 u m 微孔濾膜過濾，同時(shí)補(bǔ)充同溫度的5ml的空白介質(zhì)，取續(xù)濾液20iU進(jìn)入HPLC測定。結(jié)果 代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算濃度，并換算成累積溶出百分率。以燈盞花素原料藥或燈盞花素片劑為 對照進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)，見圖5，結(jié)果表明以上制備的含藥固體過飽和自乳化制劑可大大 提高水難溶性藥物燈盞花素的溶出的速度和程度，在lh時(shí)達(dá)到96. 8%，約是燈盞花素原料 藥(10%)的約9. 5倍，是市售片劑的約5. 3倍。大鼠在體腸吸收將實(shí)驗(yàn)前禁食一夜(自由飲水)的大鼠稱重，腹腔注射15%烏拉坦溶液(5ml/kg) 進(jìn)行麻醉，后加以固定，體溫保持37°C。沿腹中線打開腹腔，自幽門1cm處開始量取約15cm 的腸段，腸斷的兩端各剪開一個(gè)小口，插管，結(jié)扎，并用37°C生理鹽水將小腸內(nèi)容物沖洗干 凈，再用空氣排出生理鹽水并將大鼠串聯(lián)到循環(huán)裝置中。供試品為燈盞花素過飽和固體自 乳化制劑，并以燈盞花素原料和燈盞花素片劑為對照。用50ml循環(huán)供試液(配成含燈盞 花素100 u g/ml的無水Na2S03的Lock’ s緩沖液)，以1. Oml/min的速度循環(huán)平衡2h，收集 循環(huán)藥液，過濾，取續(xù)濾液測定燈盞花素濃度，求算終末藥量，同時(shí)測量腸段長度，求算腸壁 通透系數(shù)KeX102(cm2/h)表示腸壁通透性。結(jié)果自乳化制劑、片劑和原料的腸壁通透系數(shù) KeXlO2 分別為(54. 41 士 8. 65)，(13. 26 士 4. 62)，(12. 21 士 4. 53) cm2/h，過飽和固體自乳化 制劑腸壁通透系數(shù)是原料藥4. 5倍，是片劑的4. 1倍。藥代動(dòng)力學(xué)取健康雄性SD大鼠，體重200g，隨機(jī)分成3組，每組6只。第1組，按20mg kg—1 尾靜脈注射燈盞花素注射劑，于給藥后0. 08，0. 25，0. 5，1. 0，1. 5，2. 0，3. 0，5. 0，8. 0，12. 0， 24. Oh采血；第2組和第3組，按20mg .kg—1分別一次性灌胃和燈盞花素固體過飽和自乳化 制劑和燈盞花素市售片劑混懸液，并于給藥后0. 5，1. 0，1. 5，2. 0，2. 5，3. 0，5. 0，8. 0，12. 0，
24. Oh采血。尾靜脈取血0. 5mL,置于肝素化的離心管中，離心分離血漿，置_20°C冰箱中冷 凍保存，備測。按文獻(xiàn)方法測得血藥濃度，求算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，見表8。結(jié)果表明燈盞花素固體過飽和自乳化制劑可明顯提高藥物的生物利用度，可達(dá)到市售片劑的約7倍。表8大鼠體內(nèi)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(n = 6，I±s) 實(shí)施例5處方組成 _共制成1000粒硬膠囊制備工藝稱取處方量的油相、表面活性劑、助表面活性劑和促過飽和物質(zhì)，攪拌均勻后，再 在室溫?cái)嚢柘录尤胩幏搅康乃幬锖瓦m量乙醇，攪拌混勻0. 5h左右使藥物充分溶解；另準(zhǔn)確 稱定固體載體F68在(70士2) °C水浴上加熱熔融，在不斷攪拌下，將上述藥物的乙醇液倒入 熔融的載體中，待有機(jī)溶劑蒸發(fā)除盡后，迅速移至-40°C冰箱中，冷卻lh后取出，放在干燥 箱中24h，研細(xì)，過60目篩，收集固體顆粒，灌裝硬膠囊即可。溶出度測定按《中國藥典》2005年版附錄XC中有關(guān)槳法規(guī)定進(jìn)行，攪拌槳轉(zhuǎn)速100r mirT1， 水浴溫度(37士0. 5) °C，溶出介質(zhì)為水250ml。分別于10，20，30，45，60，120min取樣5ml， 0. 22um微孔濾膜過濾，同時(shí)補(bǔ)充同溫度的5ml的空白介質(zhì)，取續(xù)濾液20 yl進(jìn)入HPLC測 定。結(jié)果代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算濃度，并換算成累積溶出百分率。并與燈盞花素原料藥和按實(shí) 施例4制備的過飽和固體自乳化制劑進(jìn)行比較，見表9，結(jié)果表明以上制備的含藥固體自乳 化制劑可大大提高水難溶性藥物燈盞花素的溶出的速度和程度，在lh時(shí)達(dá)到79. 18%，約 是燈盞花素原料藥(9. 13%)的約9倍，但明顯比按實(shí)施例4噴霧干燥法制備的過飽和固體 自乳化制劑的溶出效果要差一些。表9體外溶出度實(shí)驗(yàn)(％ ) 實(shí)施例6處方組成長春西汀10gMiglyol 182(油相)120g油酸30gCremophor EL (表面活性劑)120gTranscutol P (助表面活性劑) 30gHPMCK100_LV (促過飽和物質(zhì)) 6g制備工藝稱取處方量的油相、表面活性劑、助表面活性劑，攪拌均勻后，得均一澄明油狀液 (即得空白液態(tài)自乳化制劑)，室溫?cái)嚢柘聦⑻幏搅康乃幬锛尤氲缴鲜龀蚊饔蜖钜褐?，攪?混勻lh左右使藥物充分溶解(即得普通含藥液態(tài)自乳化制劑)，再在其中加入促過飽和物 質(zhì)，攪勻；另精密稱定乳糖完全溶解于約4000ml水中；將上述制備好的含藥混合油在磁力 攪拌下緩緩加入上述乳糖水溶液中，溶液在約40°C下保溫lOmin后即可獲得均勻的0/W乳 液，將乳液進(jìn)行噴霧干燥，條件為輸入溫度120°C，輸出溫度65°C，抽吸率85%，熱空氣流 速500NL/h，乳液噴入速度5ml/min。收集固體顆粒，加入少量硬脂酸鎂，灌裝硬膠囊即制得 長春西汀固體自乳化膠囊。制備的固體自乳化制劑的藥劑學(xué)特征粒徑與電位取以上制備的長春西汀固體自乳化制劑100 y g加入到25°C 20ml的蒸餾水中，輕 輕振搖下自乳化，采用電位及激光散射測定儀測定自乳化后溶液的粒徑，見表10。結(jié)果表明 藥物對粒徑影響不大，制成固體過飽和制劑后，粒徑比普通液態(tài)自乳化制劑略有所增加。掃 描電鏡圖見圖6，表明制劑分散后為球狀乳滴。透射電鏡圖見圖7，為球體，表面形成的凹陷 有利于藥物的溶出。表10長春西汀自乳化制劑的粒徑與電位測定 溶出度測定按《中國藥典》(2005版)附錄XC中第三法規(guī)定進(jìn)行，攪拌槳轉(zhuǎn)速50r .?。?！化-1，水 浴溫度(37 士0. 5) °C，釋放介質(zhì)為人工腸液(pH = 6. 8) 250ml。投入相當(dāng)于長春西汀10mg 的VIN-SMEDDS,分別于10，30，60，90，120min取樣2ml, 0. 22 u m微孔濾膜過濾，同時(shí)補(bǔ)充同 溫度2ml的釋放介質(zhì)，取續(xù)濾液20iU進(jìn)行HPLC測定。見表11，其中藥物投料加倍是指按 上述處方和制備方法，藥物投料加倍，而其它輔料投料不變，結(jié)果表明長春西汀固體自微乳 化膠囊在人工腸液(pH = 6. 8)中2h累積溶出百分含量為95. 54%，是長春西汀原料粉末的 13. 4倍，是長春西汀市售片劑的7. 7倍。當(dāng)藥物投料加倍時(shí)，普通液態(tài)自乳化制劑(藥物 投料加倍)的溶出度和穩(wěn)定性都出現(xiàn)了明顯下降，而固體過飽和自乳化制劑(藥物投料加 倍)仍能保持良好的溶出度，也就是說當(dāng)處方中藥物投料不加倍時(shí)，可以減少處方中油相、 表面活性劑、助表面活性劑的用量，從而可進(jìn)一步增加制劑的安全性。表11長春西汀制劑體外溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果(％ ) 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)取SD雄性大鼠，按劑量10mg kg—1體重灌胃給予長春西汀固體自乳化制劑，于給 藥后30，60，90，120，180，240，300，360min分別從眼眶取血，5000rpm離心lOmin,取上層血 漿測定藥物濃度，以長春西汀市售片劑、長春西汀原料混懸液為對照，血藥濃度-時(shí)間曲線 見圖8，結(jié)果表明，與長春西汀原料藥相比，長春西汀固體過飽和自乳化制劑的相對生物利用度有了顯著的增加，達(dá)到225. 3%，比普通液態(tài)自乳化制劑的相對生物利用度(190. 2% ) 增高，而長春西汀市售片劑與其原料藥相當(dāng)。固體過飽和自乳化技術(shù)能更好地提高長春西 汀的吸收和生物利用度。實(shí)施例7處方組成長春西汀Captex355(油相)油酸甘油酯
Cremophor EL (表面活性劑)Transcutol P (助表面活性劑)HPMCK1。。_LV (促過飽和物質(zhì))乳糖(固體載體) 共制成1000粒硬膠囊制備工藝稱取處方量的油相、表面活性劑、助表面活性劑和促過飽和物質(zhì)，攪拌均勻后，得 均一澄明油狀液，再在室溫?cái)嚢柘录尤胩幏搅康乃幬?，攪拌混勻lh左右使藥物充分溶解； 另精密稱定乳糖完全溶解于約2000ml水中；將上述制備好的含藥混合油在磁力攪拌下緩 緩加入上述乳糖水溶液中，溶液在約40°C下保溫lOmin后即可獲得均勻的0/W乳液，將乳液 進(jìn)行噴霧干燥，條件為輸入溫度120°C，輸出溫度65°C，抽吸率85%，熱空氣流速500NL/h， 乳液噴入速度5ml/min。收集固體顆粒，灌裝硬膠囊即可。體外溶出度按《中國藥典》(2005版)附錄XC中第三法規(guī)定進(jìn)行，攪拌槳轉(zhuǎn)速50r mirT1，水 浴溫度(37 士0. 5) °C，釋放介質(zhì)為人工腸液(pH = 6. 8) 250ml。投入相當(dāng)于長春西汀10mg 的VIN-SMEDDS,分別于10，30，60，90，120min取樣2ml, 0. 22 u m微孔濾膜過濾，同時(shí)補(bǔ)充同 溫度2ml的釋放介質(zhì)，取續(xù)濾液20iU進(jìn)行HPLC測定。結(jié)果見表12，表明長春西汀固體過 飽和自微乳化膠囊在人工腸液(pH = 6. 8)中2h累積溶出百分含量為98. 53%，是長春西汀 原料粉末的9. 6倍，大大提高了藥物溶解度。表12長春西汀固體過飽和自乳化制劑體外溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果(％ ) 實(shí)施例8處方組成長春西汀10g
Miglyol 182 (油相)4g
油酸lg
Cremophor EL (表面活性劑)8g
Transcutol P (助表面活性劑)3g
HPMC__lV (促過飽和物質(zhì))1.5g
F68(固體載體)90g
共制成1000粒硬膠囊
制備工藝
(1)稱取處方量的藥物、油相、表面活性劑、助表面活性劑和促過飽和物質(zhì)，攪拌均
勻后，倒入適量10%乙醇溶液中，攪拌下形成初乳，60°C減壓蒸發(fā)5h除去乙醇及水分 ’另 準(zhǔn)確稱定固體載體F68在(70士2) °C水浴上加熱熔融，加入上述蒸發(fā)物中，攪勻后，迅速移 至-40°C冰箱中，冷卻lh后取出，放在干燥箱中24h，研細(xì)，過60目篩，收集固體顆粒，可加 入少量硬脂酸鎂，灌裝硬膠囊即可。(2)稱取處方量的藥物、油相、表面活性劑、助表面活性劑和促過飽和物質(zhì)，溶解于 適量乙醇中，倒入已在(70士2)°C加熱熔融的泊洛沙姆F68中，攪勻，待乙醇蒸發(fā)除盡后，迅 速移至-40°C冰箱中，冷卻lh后取出，放在干燥箱中24h，研細(xì)，過60目篩，收集固體粉末， 可加入少量硬脂酸鎂，灌裝硬膠囊或壓片即可。普通固體分散體的制備除不加入自乳化輔 料和促過飽和物質(zhì)外，同方法(2)。體外溶出度按《中國藥典》(2005版)附錄XC中第三法規(guī)定進(jìn)行，攪拌槳轉(zhuǎn)速50r mirT1，水 浴溫度(37士0. 5) °C，釋放介質(zhì)為人工腸液(pH = 6. 8) 250ml。投入相當(dāng)于長春西汀5mg的 VIN-SMEDDS，分別于10，30，60，90，120，180min取樣2ml, 0. 22 ym微孔濾膜過濾，同時(shí)補(bǔ)充 同溫度2ml的釋放介質(zhì)，取續(xù)濾液20iU進(jìn)行HPLC測定。實(shí)驗(yàn)見表13，結(jié)果表明加入了自 乳化組分的固體分散體的溶出度比普通固體分散體要好且穩(wěn)定，普通固體分散體lh以后 溶出度開始下降，說明系統(tǒng)無法維持過飽和狀態(tài)，穩(wěn)定性下降，有藥物再沉淀生成；溶劑熔 融法(1)制備的長春西汀固體過飽和自微乳化膠囊在人工腸液(PH = 6. 8)中3h累積溶出 百分含量為97. 33%，是長春西汀原料粉末的約10倍，大大提高了藥物溶解度。溶劑熔融法 (1)比溶劑熔融法(2)的效果要稍好，可能與已事先形成干乳有關(guān)，但干燥的操作工序上難 度要大些。表13長春西汀固體過飽和自乳化制劑體外溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果(％ )

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，對本發(fā)明而言僅僅是說明性的，而非限制性的。本專業(yè)技術(shù)人員理解，在本發(fā)明權(quán)利要求所限定的精神和范圍內(nèi)可對其進(jìn)行許多改變， 修改，甚至等效，但都將落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種新型難溶性藥物口服固體自乳化制劑，其特征在于包括自乳化釋藥部分和水溶性固體載體兩部分組成，所述自乳化釋藥部分包括難溶性藥物、油相、表面活性劑、助表面活性劑、促過飽和物質(zhì)，各組分在自乳化釋藥部分中所占的質(zhì)量比為難溶性藥物0.1～60％油相5～50％表面活性劑5～70％助表面活性劑0～45％促過飽和物質(zhì)0.5～15％所述水溶性固體載體部分選自以下組分中的一種或多種水可溶性糖類、分子量4000-20000的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型難溶性藥物口服固體自乳化制劑，其特征在于所述自乳 化釋藥部分中各組分所占的質(zhì)量比為難溶性藥物2-40% 油相10-40% 表面活性劑20-50% 助表面活性劑5-40% 促過飽和物質(zhì)1_8%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型難溶性藥物口服固體自乳化制劑，其特征在于所述水溶 性固體載體為乳糖、右旋糖苷、聚乙二醇6000或泊洛沙姆。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型難溶性藥物口服固體自乳化制劑，其特征在于所述水溶 性固體載體和所述自乳化釋藥部分的質(zhì)量比為1 12 1;優(yōu)選質(zhì)量比為1 8 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的新型難溶性藥物口服固體自乳化制劑，其特征在于所述 水難溶性藥物為紫杉醇及其衍生物、燈盞花素和長春西汀，所述紫杉醇及其衍生物優(yōu)選為 多西他賽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的新型難溶性藥物口服固體自乳化制劑，其特征在于所 述油相選自以下組分中的一種或幾種中鏈(C8 C10)脂肪酸甘油酯、脂肪酸甘油單或二 酯、C8 C20脂肪酸和C2 C3單價(jià)醇的酯、天然植物油或動(dòng)物油或游離脂肪酸；優(yōu)選中鏈 (C8 C10)脂肪酸甘油三酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的新型難溶性藥物口服固體自乳化制劑，其特征在于所述 表面活性劑選自以下組分中的一種或幾種天然或氫化植物油與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物、聚 氧乙烯山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、磷脂類、天然植物油甘油三酯和 聚乙二醇的轉(zhuǎn)酯化產(chǎn)物、聚氧乙基維生素E衍生物；優(yōu)選聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氫化 蓖麻油。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的新型難溶性藥物口服固體自乳化制劑，其特征在于所述 助表面活性劑選自以下組分中的一種或幾種Jranscutol P(乙二醇單乙基醚)、乙醇、異 丙醇、分子量200-600的聚乙二醇；優(yōu)選Transcutol P(乙二醇單乙基醚)或PEG400。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的新型難溶性藥物口服固體自乳化制劑，其特征在于所 述促過飽和物質(zhì)選自以下組分中的一種或幾種羥丙基甲基纖維素、十二烷基磺酸鈉、聚維 酮、分子量1000以上的聚乙二醇、阿拉伯膠、明膠；優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(HPMC)，以低粘度HPMC 100為更佳。
10.制備權(quán)利要求1所述的新型難溶性藥物口服固體自乳化制劑的方法，其特征在于 采用噴霧干燥法或溶劑熔融法；所述噴霧干燥法是指先將水溶性固體載體溶于適量水中，然后將自乳化釋藥部分分散 于上述固體載體的水溶液中，即得到0/W的乳劑或微乳，最后以噴霧干燥的方法制備得到 固體粉末，進(jìn)行灌裝硬膠囊或壓片即可；所述溶劑熔融法是指先將自乳化釋藥部分溶于適量乙醇中，再加入已加熱熔融的水溶 性固體載體中，攪勻，蒸發(fā)除盡乙醇；或?qū)⒆匀榛屗幉糠秩苡谙∫掖既芤褐行纬沙跞?，減 壓除去乙醇及水分后，再加入已加熱熔融的水溶性固體載體，攪勻；而后將固體物迅速移至 冰箱中，冷卻lh后取出，放在干燥箱中24h，研細(xì)，得到固體粉末，再進(jìn)行灌裝硬膠囊或壓片 即可。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新型難溶性藥物口服固體自乳化制劑，包括自乳化釋藥部分和水溶性固體載體兩部分，所述自乳化釋藥部分包含難溶性藥物、油相、表面活性劑、助表面活性劑、促過飽和物質(zhì)。本發(fā)明還提供了所述固體自乳化制劑的制備方法，包括噴霧干燥法或溶劑熔融法。獲得的此固體自乳化制劑口服后能在體內(nèi)自發(fā)乳化形成粒徑在1μm以下的乳劑或100nm以下的微乳，可提高難溶性藥物的溶解度和溶出度，改善藥物的吸收和生物利用度，減少食物對藥物吸收的影響；同時(shí)，還可以減少傳統(tǒng)自乳化制劑中表面活性劑和助表面活性劑的用量，增強(qiáng)自乳化制劑的穩(wěn)定性和安全性，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K47/38GK101862306SQ20091018072
公開日2010年10月20日 申請日期2009年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月21日
發(fā)明者劉宏, 張宜, 陳鷹 申請人:中國人民解放軍廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院