本發(fā)明涉及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及小分子核苷酸在制備治療腦損傷藥物中的用途，尤其是在制備治療腦損傷中的腦保護(hù)和腦修復(fù)雙重作用的藥物用途。本發(fā)明所述的腦損傷包括出血性或缺血性腦卒中、急性腦創(chuàng)傷及和慢性神經(jīng)退行性損傷。

背景技術(shù)：

現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了腦中風(fēng)是人類(lèi)第一大致殘性疾病，第三大致死性疾病。腦卒中又稱(chēng)腦中風(fēng)，主要分為出血性腦中風(fēng)(腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血)和缺血性腦中風(fēng)(急性腦血栓或慢性缺血性腦梗塞)兩大類(lèi)，缺血性腦中風(fēng)是臨床上的主要類(lèi)型，占腦卒中發(fā)病的80％以上。據(jù)2016年我國(guó)腦卒中的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)現(xiàn)有腦卒中患者多達(dá)7000萬(wàn)人，發(fā)病率為2.6-7.2人/千人，每年新增患者約200萬(wàn)人，死于腦卒中的人數(shù)165萬(wàn)人/年，即每12秒即有一個(gè)國(guó)人發(fā)生腦卒中。由于缺乏有效的治療手段，腦卒中患者的幸存者中約75％有程度不等的神經(jīng)功能缺損后遺癥，40％重度殘疾，失去生活自理能力。腦卒中發(fā)病、致殘和死亡人數(shù)仍呈增多趨勢(shì)，對(duì)個(gè)人、家庭和整個(gè)社會(huì)均帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。

研究顯示，缺血性腦中風(fēng)主要的病理表現(xiàn)為損傷腦區(qū)大量的神經(jīng)細(xì)胞由于缺血而損傷，若得不到及時(shí)治療，缺血損傷腦區(qū)神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)一步死亡形成梗死，而梗死中心區(qū)周?chē)纬砂氚祹А２±戆l(fā)展過(guò)程中，腦內(nèi)的損傷和抗損傷的機(jī)制均被激活導(dǎo)致半暗帶的神經(jīng)細(xì)胞一部分進(jìn)行性損傷死亡，加重患者神經(jīng)功能的缺失；同時(shí)，另一部分損傷的細(xì)胞被修復(fù)，神經(jīng)元新生并形成新的功能性的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，從而促進(jìn)神經(jīng)功能的重建或修復(fù)?？梢栽O(shè)想，患者若能得到及時(shí)和有效的治療，這對(duì)于減輕或者預(yù)防卒中幸存者后遺癥的產(chǎn)生是十分重要的。

目前，臨床唯一相對(duì)有效的治療藥物是重組組織型纖溶酶原激活劑(rtpa)，主要用于恢復(fù)早期缺血性腦卒中患者的腦血流，但是，其缺點(diǎn)是治療時(shí)間窗較窄，同時(shí)很難控制再灌注損傷和繼發(fā)性腦出血等缺憾限制了治療的有效性。另外，rtpa治療的幸存者，腦內(nèi)神經(jīng)元通常伴有再灌注損傷和死亡，導(dǎo)致神經(jīng)功能的進(jìn)一步缺失。現(xiàn)有的神經(jīng)保護(hù)藥物僅僅針對(duì)急性損傷病理過(guò)程的某單一機(jī)制而設(shè)計(jì)的，如抗興奮性神經(jīng)毒，抗氧化或自由基清除劑等單一作用。這些新藥在臨床i期或ii期試用研究中均以失敗而告終。因此，臨床需要一類(lèi)能具有抗神經(jīng)細(xì)胞急性損傷和促進(jìn)修復(fù)作用的多重作用的藥物。

基于現(xiàn)有技術(shù)有關(guān)腦卒中的治療主要包括急性期的腦保護(hù)作用和慢性期的腦修復(fù)作用的現(xiàn)狀，本申請(qǐng)的發(fā)明人擬提供小分子核苷酸在制備治療腦損傷藥物中新的藥用用途，尤其是在制備治療腦損傷中的腦保護(hù)和腦修復(fù)的雙重作用的藥物中的用途，進(jìn)一步為臨床治療腦中風(fēng)提供一藥兩用的雙重治療方式及思路。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供小分子核苷酸在制備治療腦損傷藥物中新的藥用用途，尤其是在制備治療腦損傷中的腦保護(hù)和腦修復(fù)雙重作用的藥物中的用途，本發(fā)明基于腦缺血后使用一種小分子核苷酸同時(shí)起到腦保護(hù)和腦修復(fù)的作用，為治療缺血性腦中風(fēng)提供一藥兩用的治療思路。

本發(fā)明中通過(guò)化學(xué)合成的方法合成小分子核苷酸a,b,c和d，并進(jìn)行了缺血性腦卒中的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和離體培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)。本發(fā)明采用小分子核苷酸靶向性地增加神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)促神經(jīng)分化因子pax6的合成，促進(jìn)神經(jīng)元新生而促進(jìn)腦修復(fù)，在腦缺血模型上給予小分核苷酸干預(yù)，顯示小分子核苷酸b顯著縮小缺血性腦梗塞灶的體積，減少缺血損傷腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，改善缺血性腦損傷大鼠神經(jīng)功能，促進(jìn)了活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為新生神經(jīng)元的作用。

本發(fā)明中，所述的小分子核苷酸序列如下所示：

小分子核苷酸(a)5’-uaaugccccuaaaaauccuuau-3’

5’-aaggauuuuuaggggcauuauu-3’

小分子核苷酸(b)5’-auaaggauuuuuaggggcauua-3’

小分子核苷酸(c)5’-uucuccgaacgugucacgutt-3’

5’-acgugacacguucggagaatt-3’

小分子核苷酸(d)5’-caguacuuuuguguaguacaa-3’

本發(fā)明的實(shí)施例中，采用在大鼠大腦中動(dòng)脈栓塞手術(shù)(mcao)后進(jìn)行腦室注射小分子核苷酸，然后檢測(cè)腦保護(hù)作用相關(guān)的梗塞灶體積以及腦修復(fù)作用相關(guān)的神經(jīng)元新生等情況，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，小分子核苷酸會(huì)同時(shí)涉及到缺血損傷后急性期腦保護(hù)和恢復(fù)期腦修復(fù)兩方面的作用，小分子核苷酸通過(guò)作用于細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白以及驅(qū)神經(jīng)元化轉(zhuǎn)錄因子pax6，同時(shí)參與腦缺血后的神經(jīng)保護(hù)與神經(jīng)修復(fù)兩個(gè)進(jìn)程；缺血性腦損傷后，小分子核苷酸a加劇腦損傷，使腦梗塞灶體積擴(kuò)大，小分子核苷酸b后則顯著減輕腦損傷，腦梗塞灶體積縮??；此外，小分子核苷酸b促進(jìn)缺血周邊區(qū)活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)pax6，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為新生神經(jīng)元，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，小分子核苷酸b通過(guò)抑制缺血損傷腦內(nèi)急性期細(xì)胞凋亡起到腦保護(hù)的作用，同時(shí)，促進(jìn)恢復(fù)期神經(jīng)元新生起到腦修復(fù)的作用。

本發(fā)明提供了小分子核苷酸拮抗劑在制備治療腦損傷藥物中新的藥用用途，尤其是在制備治療腦損傷中的腦保護(hù)和腦修復(fù)雙重作用的藥物中的用途，本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，小分子核苷酸會(huì)同時(shí)涉及到缺血損傷后急性期神經(jīng)保護(hù)和恢復(fù)期神經(jīng)修復(fù)兩方面，小分子核苷酸能通過(guò)作用于細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白以及驅(qū)神經(jīng)元化轉(zhuǎn)錄因子pax6同時(shí)參與缺血損傷后的腦保護(hù)與腦修復(fù)兩個(gè)進(jìn)程，本發(fā)明為治療缺血性腦中風(fēng)提供一種一藥兩用的治療思路。

本發(fā)明針對(duì)腦卒中的有效治療包括急性期的腦保護(hù)和慢性期的腦修復(fù)作用提供了小分子核苷酸在腦中風(fēng)之后的腦保護(hù)及腦修復(fù)的雙重藥物作用，本發(fā)明的小分子核苷酸適用于與腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞凋亡、干細(xì)胞分化或膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的神經(jīng)元新生能力減弱所致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療干預(yù)，所述神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括腦卒中、急性腦創(chuàng)傷，神經(jīng)退行性病等急慢性腦損傷性疾病。

附圖說(shuō)明

圖1是小分子核苷酸對(duì)缺血性腦細(xì)胞凋亡影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，

其中，顯示了小分子核苷酸b具有顯著減少損傷腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡作用。

圖2是小分子核苷酸對(duì)缺血性腦梗塞灶影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，

其中，顯示小分子核苷酸b顯著減小缺血后腦梗塞體積，小分子核苷酸a增加梗塞體積，小分子核苷酸c和d不明顯改變梗塞體積。

圖3是小分子核苷酸對(duì)缺血性腦損傷大鼠神經(jīng)功能缺失影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，

其中顯示，小分子核苷酸b減輕缺血性腦損傷大鼠神經(jīng)行為功能的缺失，小分子核苷酸a顯著加重缺血性腦損傷大鼠神經(jīng)行為功能的缺失，小分子核苷酸c和d對(duì)神經(jīng)功能缺失沒(méi)有明顯影響。

圖4是小分子核苷酸的靶向調(diào)節(jié)pax6表達(dá)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，

其中顯示，與小分子核苷酸c和d組相比，小分子核苷酸a降低細(xì)胞中pax6mrna及其蛋白的表達(dá)量，小分子核苷酸b顯著增加pax6mrna及其蛋白的表達(dá)量；

圖5是小分子核苷酸b促進(jìn)缺血損傷腦內(nèi)pax6表達(dá)作用的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。、，

其中顯示，與小分子核苷酸c和d組相比，小分子核苷酸b具有促進(jìn)損傷腦內(nèi)pax6蛋白表達(dá)，小分子核苷酸a顯著抑制pax6蛋白表達(dá)。

圖6是小分子核苷酸調(diào)節(jié)缺血損傷腦內(nèi)pax6免疫陽(yáng)性標(biāo)記細(xì)胞數(shù)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果：其中顯示，與小分子核苷酸c和d組相比，小分子核苷酸b顯著增加pax6免疫陽(yáng)性標(biāo)記的細(xì)胞數(shù)，小分子核苷酸a顯著減少pax6免疫陽(yáng)性標(biāo)記的細(xì)胞數(shù)。

圖7是小分子核苷酸b促進(jìn)缺血損傷腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)pax6的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其中顯示，與小分子核苷酸c和d組相比，小分子核苷酸b顯著促進(jìn)活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)pax6，小分子核苷酸a明顯抑制活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)pax6。

圖8是小分子核苷酸b促進(jìn)缺血損傷腦內(nèi)神經(jīng)元新生的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，

其中顯示，相對(duì)于對(duì)照組，小分子核苷酸b顯著增加gfp⁺-pax6⁺神經(jīng)細(xì)胞數(shù)；小分子核苷酸b顯著增加gfp⁺-neun⁺神經(jīng)細(xì)胞數(shù),小分子核苷酸a明顯減少gfp⁺-neun⁺神經(jīng)細(xì)胞數(shù)。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1小分子核苷酸的腦保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)

本實(shí)施例采用mcao模型觀察腦室內(nèi)注射小分子核苷酸a、b、c或d對(duì)腦損傷的影響，包括對(duì)損傷腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞凋亡、腦梗塞體積和神經(jīng)功能的影響；

(1)小分子核苷酸對(duì)缺血性腦細(xì)胞凋亡影響的實(shí)驗(yàn)：

大鼠接受mcao手術(shù)后，立即接受腦室注射小分子核苷酸a、b、c或d，待動(dòng)物清醒后回到動(dòng)物房常規(guī)飼養(yǎng)，手術(shù)后3天動(dòng)物麻醉處死，取其腦組織，提取蛋白，用westernblotting檢測(cè)凋亡蛋白p53和抗凋亡蛋白bcl-2和akt的表達(dá)量，結(jié)果顯示注射小分子核苷酸b動(dòng)物腦內(nèi)akt和bcl-2表達(dá)量顯著增加，而p53表達(dá)量明顯減少；采用免疫組織化學(xué)的技術(shù)觀察損傷腦內(nèi)表達(dá)活化型caspase-3神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量明顯減少，而注射小分子核苷酸c或d的動(dòng)物腦內(nèi)表達(dá)量沒(méi)有明顯的改變，結(jié)果顯示，小分子核苷酸b具有顯著減少損傷腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡作用。

(2)小分子核苷酸對(duì)缺血性腦梗塞灶影響的實(shí)驗(yàn)：

大鼠接受mcao手術(shù)后，立即接受腦室注射小分子核苷酸a、b、c或d，待動(dòng)物清醒后回到動(dòng)物房常規(guī)飼養(yǎng)，手術(shù)后3天動(dòng)物麻醉處死，取腦進(jìn)行組織切片，腦片厚度30μm，每隔9片的腦片進(jìn)行焦油紫(cv)染色，采用hin提供imagej1.37軟件分析梗塞灶體積，結(jié)果顯示，小分子核苷酸b顯著減小缺血后腦梗塞體積，而小分子核苷酸a則增加梗塞體積，而小分子核苷酸c和d則不明顯改變梗塞體積。

(3)小分子核苷酸對(duì)缺血性腦損傷大鼠神經(jīng)功能缺失影響的實(shí)驗(yàn)

大鼠接受mcao手術(shù)后，立即接受腦室注射小分子核苷酸a、b、c或d，待動(dòng)物清醒后回到動(dòng)物房常規(guī)飼養(yǎng)，手術(shù)后3天動(dòng)物接受神經(jīng)行為功能的評(píng)分分析，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，小分子核苷酸b減輕缺血性腦損傷大鼠神經(jīng)行為功能的缺失，小分子核苷酸a則顯著加重缺血性腦損傷大鼠神經(jīng)行為功能的缺失，而小分子核苷酸c和d對(duì)神經(jīng)功能缺失沒(méi)有明顯影響；

實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，小分子核苷酸b具有減少缺血損傷腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用，縮小缺血性腦梗塞體積，改善缺血性腦損傷大鼠的神經(jīng)行為學(xué)功能，表明小分子核苷酸b具有腦保護(hù)效應(yīng)，而小分子核苷酸a具有明顯的相反的作用。

實(shí)施例2小分子核苷酸b促進(jìn)缺血損傷腦的腦修復(fù)作用實(shí)驗(yàn)

(1)小分子核苷酸的靶向調(diào)節(jié)pax6表達(dá)的實(shí)驗(yàn)

已知小分子核苷酸的生物學(xué)功能通過(guò)靶向性抑制蛋白表達(dá)，從而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，為此，采用targetscan、mirbd、mirnda三種信息學(xué)軟件進(jìn)行綜合分析，分析數(shù)據(jù)提示某些小分子核苷酸序列具有與促神經(jīng)發(fā)生因子pax6mrna相互結(jié)合的可能，為此，我們提出小分子核苷酸序列是否過(guò)調(diào)節(jié)pax6的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)其調(diào)節(jié)損傷腦的修復(fù)作用。

為此，本申請(qǐng)首先采用原代星形膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的模型觀察不同的小分子核苷酸對(duì)pax6mrna及其蛋白表達(dá)的影響。原代培養(yǎng)的星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，分別轉(zhuǎn)染小分子核苷酸a、b、c或d，轉(zhuǎn)染48小時(shí)后收集細(xì)胞，分別提取細(xì)胞中的mrna或蛋白，采用qpcr技術(shù)檢測(cè)pax6mrna含量或westernblotting檢測(cè)pax6蛋白表達(dá)量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與小分子核苷酸c和d組相比，小分子核苷酸a降低細(xì)胞中pax6mrna及其蛋白的表達(dá)量，而小分子核苷酸b則顯著增加pax6mrna及其蛋白的表達(dá)量；

上述實(shí)驗(yàn)分析證實(shí)，本發(fā)明合成的小分子核苷酸b具有有益的調(diào)節(jié)pax6表達(dá)的生物學(xué)效應(yīng)，所述小分子核苷酸b能有效促進(jìn)腦組織和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)pax6的表達(dá)。

(2)小分子核苷酸b促進(jìn)缺血損傷腦內(nèi)pax6表達(dá)作用的實(shí)驗(yàn)

基于離體培養(yǎng)細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，小分子核苷酸b具有增加損傷神經(jīng)細(xì)胞的內(nèi)源性pax6表達(dá)。已知，pax6的高表達(dá)具有促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元的作用。本實(shí)施例在mcao模型上進(jìn)一步觀察小分子核苷酸b促進(jìn)缺血損傷腦內(nèi)pax6蛋白表達(dá)的實(shí)驗(yàn)。

大鼠接受mcao手術(shù)后，立即接受腦室注射小分子核苷酸a、b、c或d，待動(dòng)物清醒后回到動(dòng)物房常規(guī)飼養(yǎng)。手術(shù)后3天動(dòng)物處死，取腦組織，提取蛋白再行westernblotting檢測(cè)pax6蛋白表達(dá)變化量，結(jié)果顯示，與小分子核苷酸c和d組相比，小分子核苷酸b具有促進(jìn)損傷腦內(nèi)pax6蛋白表達(dá)，而小分子核苷酸a則顯著抑制pax6蛋白表達(dá)。

(3)小分子核苷酸調(diào)節(jié)缺血損傷腦內(nèi)pax6免疫陽(yáng)性標(biāo)記細(xì)胞數(shù)的實(shí)驗(yàn)：

大鼠接受mcao手術(shù)后，立即接受腦室注射小分子核苷酸a、b、c或d，待動(dòng)物清醒后回到動(dòng)物房常規(guī)飼養(yǎng)。手術(shù)后3天動(dòng)物處死，取腦制備組織切片，腦片用于免疫組織化學(xué)染色觀察pax6表達(dá)細(xì)胞，結(jié)果顯示，與小分子核苷酸c和d組相比，小分子核苷酸b顯著增加pax6免疫陽(yáng)性標(biāo)記的細(xì)胞數(shù)，而小分子核苷酸a則顯著減少pax6免疫陽(yáng)性標(biāo)記的細(xì)胞數(shù)。

(4)小分子核苷酸b促進(jìn)缺血損傷腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)pax6的實(shí)驗(yàn)：

為了證明小分子核苷酸b促進(jìn)缺血損傷腦內(nèi)表達(dá)pax6的細(xì)胞選擇性，采用pax6抗體和gfap抗體的免疫組織化學(xué)雙標(biāo)記染色技術(shù)觀察使用小分子核苷酸對(duì)損傷腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)pax6的影響；

腦組織切片來(lái)源同上，取腦切片進(jìn)行pax6抗體和gfap抗體的免疫反應(yīng)，進(jìn)行組織化學(xué)雙標(biāo)記染色。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與小分子核苷酸c和d組相比，小分子核苷酸b顯著促進(jìn)活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)pax6，而小分子核苷酸a則明顯抑制活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)pax6。

(5)小分子核苷酸b促進(jìn)缺血損傷腦內(nèi)神經(jīng)元新生的實(shí)驗(yàn)

本實(shí)施例進(jìn)行了小分子核苷酸對(duì)缺血后腦內(nèi)活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞短時(shí)程重編程命運(yùn)的影響實(shí)驗(yàn)，在mcao手術(shù)后立即進(jìn)行腦實(shí)質(zhì)注射pgfa2-egfp質(zhì)粒標(biāo)記活化的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，同時(shí)腦室注射小分子核苷酸a、b、c或d，手術(shù)3天麻醉處死，取腦進(jìn)行組織切片，腦片用于免疫組織化學(xué)雙標(biāo)記(gfp抗體和pax6抗體)染色，觀察gfp⁺-pax6⁺雙標(biāo)記細(xì)胞，并進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，相對(duì)于對(duì)照組，小分子核苷酸b顯著增加gfp⁺-pax6⁺神經(jīng)細(xì)胞數(shù)；

為進(jìn)一步進(jìn)行小分子核苷酸對(duì)缺血后腦內(nèi)活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)程分化命運(yùn)的影響試驗(yàn)，大鼠行mcao手術(shù)前一周，腦實(shí)質(zhì)內(nèi)注射慢病毒包裝的lenti-gfap-egfp質(zhì)粒來(lái)標(biāo)記神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，一周后大鼠接受mcao手術(shù)后立即進(jìn)行腦室注射小分子核苷酸a、b、c或d，2周麻醉處死，取腦進(jìn)行組織切片，腦片用于免疫組織化學(xué)雙標(biāo)記(gfp抗體和neun抗體)染色觀察膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元的作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，小分子核苷酸b顯著增加gfp⁺-neun⁺神經(jīng)細(xì)胞數(shù),而小分子核苷酸a則明顯減少gfp⁺-neun⁺神經(jīng)細(xì)胞數(shù)；

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，小分子核苷酸b具有增加損傷腦內(nèi)活化神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元的潛能。

sequencelisting

<110>復(fù)旦大學(xué)

<120>小分子核苷酸在制備腦損傷的腦保護(hù)和腦修復(fù)藥物中的用途

<130>20170321

<160>6

<170>patentinversion3.3

<210>1

<211>22

<212>rna

<213>小分子核苷酸（a）-1

<400>1

uaaugccccuaaaaauccuuau22

<210>2

<211>22

<212>rna

<213>小分子核苷酸（a）-2

<400>2

aaggauuuuuaggggcauuauu22

<210>3

<211>22

<212>rna

<213>小分子核苷酸（b）

<400>3

auaaggauuuuuaggggcauua22

<210>4

<211>21

<212>dna

<213>小分子核苷酸（c）-1

<400>4

uucuccgaacgugucacgutt21

<210>5

<211>21

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<213>小分子核苷酸（c）-2

<400>5

acgugacacguucggagaatt21

<210>6

<211>21

<212>rna

<213>小分子核苷酸（d）

<400>6

caguacuuuuguguaguacaa21