本發(fā)明涉及喹啉衍生物用于治療胃癌的用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

胃癌起源于胃壁最表層的粘膜上皮細(xì)胞，可發(fā)生于胃的各個部位，例如胃竇部、胃小彎及前后壁、胃底賁門區(qū)、胃體部、胃食管結(jié)合部等。肉眼或胃鏡觀察胃癌有多種形態(tài)，如表淺型、腫塊型、潰瘍型、浸潤型、潰瘍癌(為慢性胃潰瘍癌變)。顯微鏡放大觀察癌細(xì)胞有多種類型(組織學(xué)分類)，例如世界衛(wèi)生組織(who)按組織學(xué)分類將胃癌分為腺癌(包括乳頭狀腺癌、管狀腺癌、黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌(也稱黏液癌))、腺鱗癌、鱗癌、類癌、未分化癌和未分類癌；例如我國將胃癌分為腺癌(包括乳頭狀腺癌、管狀腺癌、粘液腺癌)、印戒細(xì)胞癌(也稱黏液癌)、未分化癌、特殊類型癌(包括腺鱗癌、鱗狀細(xì)胞癌、類癌、未分類癌和混合型癌)；其中腺癌占約90％。

胃癌目前常采用手術(shù)治療、放射治療、靶向治療、化學(xué)治療和免疫治療等。近年來中國胃癌新增病例居世界首位，全球接近50％的新發(fā)胃癌病例來自中國。胃癌是中國最常見的惡性腫瘤之一，死亡率占中國惡性腫瘤死亡的首位。因此，開發(fā)能夠有效治療胃癌的藥物是十分必要的。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

第一方面，本發(fā)明提供了一種治療胃癌的方法，所述方法包括給予需要治療的患者治療有效量的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些典型的實施方案中，所述胃癌為晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃癌；在一些更為典型的實施方案中，所述胃癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃癌。

在本發(fā)明的一些實施方案中，提供了一種治療胃腺癌的方法，所述方法包括給予需要治療的患者治療有效量的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。所述的胃腺癌包括但不限于乳頭狀腺癌、管狀腺癌、粘液腺癌、印戒細(xì)胞癌或上述組織學(xué)類型的混合性腺癌。在一些典型的實施方案中，所述胃腺癌為晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃腺癌；在一些更為典型的實施方案中，所述胃腺癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃腺癌。

在本發(fā)明的一些實施方案中，提供了一種治療乳頭狀腺癌的方法，所述方法包括給予需要治療的患者治療有效量的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些典型的實施方案中，所述乳頭狀腺癌為晚期和/或轉(zhuǎn)移性乳頭狀腺癌；在一些更為典型的實施方案中，所述的乳頭狀腺癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性乳頭狀腺癌。

在本發(fā)明的一些實施方案中，提供了一種治療管狀腺癌的方法，所述方法包括給予需要治療的患者治療有效量的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些典型的實施方案中，所述管狀腺癌為晚期和/或轉(zhuǎn)移性管狀腺癌；在一些更為典型的實施方案中，所述的管狀腺癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性管狀腺癌。

在本發(fā)明的一些實施方案中，提供了一種治療粘液腺癌的方法，所述方法包括給予需要治療的患者治療有效量的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些典型的實施方案中，所述粘液腺癌為晚期和/或轉(zhuǎn)移性粘液腺癌；在一些典型的實施方案中，所述的粘液腺癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性粘液腺癌。

在本發(fā)明的一些實施方案中，提供了一種治療印戒細(xì)胞癌的方法，所述方法包括給予需要治療的患者治療有效量的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些典型的實施方案中，所述印戒細(xì)胞癌為晚期和/或轉(zhuǎn)移性印戒細(xì)胞癌；在一些更為典型的實施方案中，所述的印戒細(xì)胞癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性印戒細(xì)胞癌。

在本發(fā)明的一些實施方案中，提供了一種治療胃食管結(jié)合部腺癌的方法，所述方法包括給予需要治療的患者治療有效量的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些典型的實施方案中，所述胃食管結(jié)合部腺癌為晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃食管結(jié)合部腺癌；在一些更為典型的實施方案中，所述的胃食管結(jié)合部腺癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃食管結(jié)合部腺癌。

在本發(fā)明的一些實施方案中，鉑配合物包括但不限于順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑中的一種或幾種；在一些實施方案中，氟嘧啶衍生物包括但不限于卡培他濱、氟尿嘧啶、雙呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟中的一種或幾種。

化合物i可以以它的游離堿形式給藥，也可以以其鹽、水合物和前藥的形式給藥，該前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成化合物i的游離堿形式。例如，化合物i的藥學(xué)上可接受的鹽在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可按照本領(lǐng)域公知的方法由不同的有機(jī)酸和無機(jī)酸產(chǎn)生所述鹽。

在一些實施方案中，以化合物i鹽酸鹽的形式給藥。在一些實施方案中，以化合物i一鹽酸鹽的形式給藥。在一些實施方案中，以化合物i二鹽酸鹽的形式給藥。在一些實施方案中，以化合物i鹽酸鹽的晶體形式給藥。在特定的實施方案中，以化合物i二鹽酸鹽的晶體形式給藥。

化合物i的化學(xué)名為1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]環(huán)丙胺，其具有如下的結(jié)構(gòu)式：

化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽可通過多種途徑給藥，該途徑包括但不限于選自以下的途徑：口服、腸胃外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、舌下、肌內(nèi)、直腸、透頰、鼻內(nèi)、經(jīng)吸入、陰道、眼內(nèi)、經(jīng)局部給藥、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、腹膜內(nèi)和鞘內(nèi)。在一些特定的實施方案中，通過口服給藥。

給予化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的量可根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、疾病的響應(yīng)、任何治療相關(guān)的毒性、患者的年齡和健康狀態(tài)來確定。在一些實施方案中，給予化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的日劑量為2毫克至20毫克。在一些實施方案中，給予化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的日劑量為5毫克至20毫克。在一些實施方案中，給予化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的日劑量為8毫克至20毫克。在一些實施方案中，給予化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的日劑量為10毫克至16毫克。在一些實施方案中，給予化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的日劑量為10毫克至14毫克。在一些特定的實施方案中，給予化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的日劑量為10毫克。在一些特定的實施方案中，給予化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的日劑量為12毫克。在一些特定的實施方案中，給予化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的日劑量為14毫克。在一些特定的實施方案中，給予化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的日劑量為16毫克。

化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽可以每日施用一次或多次。在一些實施方案中，每天一次給予化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，以口服固體制劑每天給藥一次。

給藥的方法可根據(jù)藥物的活性、毒性以及患者的耐受性等來綜合確定。優(yōu)選地，以間隔給藥的方式給予化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。所述的間隔給藥包括給藥期和停藥期，在給藥期內(nèi)可以每天一次或多次給予化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。例如在給藥期內(nèi)每天給予化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽，然后停藥期內(nèi)停止給藥一段時間，接著給藥期，然后停藥期，如此可以反復(fù)進(jìn)行多次。其中，給藥期和停藥期的以天數(shù)計的比值為2:0.5～5，優(yōu)選2:0.5～3，較優(yōu)選2:0.5～2，更優(yōu)選2:0.5～1。

在一些實施方案中，連續(xù)給藥2周停藥2周。在一些實施方案中，每天給藥1次，持續(xù)給藥14天，然后停藥14天；接著每天給藥1次，持續(xù)給藥14天，然后停藥14天，如此連續(xù)給藥2周停藥2周的間隔給藥方式可以反復(fù)進(jìn)行多次。

在一些實施方案中，連續(xù)給藥2周停藥1周。在一些實施方案中，每天給藥1次，持續(xù) 給藥14天，然后停藥7天；接著每天給藥1次，持續(xù)給藥14天，然后停藥7天，如此連續(xù)給藥2周停藥1周的間隔給藥方式可以反復(fù)進(jìn)行多次。

在一些實施方案中，連續(xù)給藥5天停藥2天。在一些實施方案中，每天給藥1次，持續(xù)給藥5天，然后停藥2天；接著每天給藥1次，持續(xù)給藥5天，然后停藥2天，如此連續(xù)給藥5天停藥2天的間隔給藥方式可以反復(fù)進(jìn)行多次。

在一些實施方案中，化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽是作為唯一的活性成分單獨給予胃癌患者的。在一些實施方案中，化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽與其他抗腫瘤藥物同時或依照次序給予胃癌患者。在一些實施方案中，其他抗腫瘤藥物包括但不限于鉑配合物、氟嘧啶衍生物、喜樹堿及其衍生物、蒽醌類抗腫瘤抗生素、紫杉烷類化合物、絲裂霉素、曲妥珠單抗中的一種或幾種。在一些實施方案中，鉑配合物包括但不限于順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑中的一種或幾種；在一些實施方案中，氟嘧啶衍生物包括但不限于卡培他濱、氟尿嘧啶、雙呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟中的一種或幾種；在一些實施方案中，喜樹堿及其衍生物包括但不限于喜樹堿、羥基喜樹堿、伊立替康、拓?fù)涮婵抵械囊环N或幾種；在一些實施方案中，蒽醌類抗腫瘤抗生素包括但不限于多柔比星、表柔比星、柔紅霉素、米托蒽醌中的一種或幾種；在一些實施方案中，紫杉烷類化合物包括但不限于紫杉醇和/或多西他賽。

第二方面，本發(fā)明提供了化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療胃癌的藥物組合物中的用途。在一些典型的實施方案中，所述胃癌為晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃癌；在一些更為典型的實施方案中，所述胃癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃癌。

在本發(fā)明的一些實施方案中，提供了化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療胃腺癌的藥物組合物中的用途。所述的胃腺癌包括但不限于乳頭狀腺癌、管狀腺癌、粘液腺癌、印戒細(xì)胞癌或上述組織學(xué)類型的混合性腺癌。在一些典型的實施方案中，所述胃腺癌為晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃腺癌；在一些更為典型的實施方案中，所述胃腺癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃腺癌。

在本發(fā)明的一些實施方案中，提供了化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療乳頭狀腺癌的藥物組合物中的用途。在一些典型的實施方案中，所述乳頭狀腺癌為晚期和/或轉(zhuǎn)移性乳頭狀腺癌；在一些更為典型的實施方案中，所述的乳頭狀腺癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性乳頭狀腺癌。

在本發(fā)明的一些實施方案中，提供了化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療管狀腺癌的藥物組合物中的用途。在一些典型的實施方案中，所述管狀腺癌為晚期和/或轉(zhuǎn)移性管狀腺癌；在一些更為典型的實施方案中，所述的管狀腺癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性管狀腺癌。

在本發(fā)明的一些實施方案中，提供了化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療粘液腺癌的藥物組合物中的用途。在一些典型的實施方案中，所述粘液腺癌為晚期和/或轉(zhuǎn)移性粘液腺癌；在一些更為典型的實施方案中，所述的粘液腺癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性粘液腺癌。

在本發(fā)明的一些實施方案中，提供了化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于印戒細(xì)胞癌的藥物組合物中的用途。在一些典型的實施方案中，所述印戒細(xì)胞癌為晚期和/或轉(zhuǎn)移性印戒細(xì)胞癌；在一些更為典型的實施方案中，所述的印戒細(xì)胞癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性印戒細(xì)胞癌。

在本發(fā)明的一些實施方案中，提供了化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療胃食管結(jié)合部腺癌的藥物組合物中的用途。在一些典型的實施方案中，所述胃食管結(jié)合部腺癌為晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃食管結(jié)合部腺癌；在一些更為典型的實施方案中，所述的胃食管結(jié)合部腺癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃食管結(jié)合部腺癌。

在本發(fā)明的一些實施方案中，鉑配合物包括但不限于順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑中的一種或幾種；在一些實施方案中，氟嘧啶衍生物包括但不限于卡培他濱、氟尿嘧啶、雙呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟中的一種或幾種。

化合物i可以是它的游離堿形式，也可以是其鹽、水合物和前藥的形式，該前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成化合物i的游離堿形式。例如，化合物i藥學(xué)上可接受的鹽在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可按照本領(lǐng)域公知的方法由不同的有機(jī)酸和無機(jī)酸產(chǎn)生鹽。

在一些實施方案中，化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽為化合物i的鹽酸鹽形式。在一些實施方案中，為化合物i一鹽酸鹽的形式。在一些實施方案中，為化合物i二鹽酸鹽的形式。在一些實施方案中，為化合物i鹽酸鹽的晶體形式。在特定的實施方案中，為化合物i二鹽酸鹽的晶體形式。

化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的量可根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、疾病的響應(yīng)、任何治療相關(guān)的毒性、患者的年齡和健康狀態(tài)來確定。在一些實施方案中，給予化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的日劑量為2毫克至20毫克。在一些實施方案中，給予化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的日劑量為5毫克至20毫克。在一些實施方案中，化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為8毫克至20毫克。在一些實施方案中，化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為10毫克至16毫克。在一些實施方案中，化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為10毫克至14毫克。在一些特定的實施方案中，化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為10毫克。在一些特定的實施方案中，化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為12毫克。在一些特定的實施方案中，化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為14毫克。在一些特定的實施方案中，化合物i或其藥學(xué)上可 接受的鹽的量為16毫克。

在一些實施方案中，提供了化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽作為唯一活性成份在制備用于治療胃癌的藥物組合物中的用途。在一些實施方案中，提供了化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽和其他抗腫瘤藥物共同作為活性成份在制備用于治療胃癌的藥物組合物。在一些實施方案中，其他抗腫瘤藥物包括但不限于鉑配合物、氟嘧啶衍生物、喜樹堿及其衍生物、蒽醌類抗腫瘤抗生素、紫杉烷類化合物、絲裂霉素、曲妥珠單抗中的一種或幾種。在一些實施方案中，鉑配合物包括但不限于順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑中的一種或幾種；在一些實施方案中，氟嘧啶衍生物包括但不限于卡培他濱、氟尿嘧啶、雙呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟中的一種或幾種；在一些實施方案中，喜樹堿及其衍生物包括但不限于喜樹堿、羥基喜樹堿、伊立替康、拓?fù)涮婵抵械囊环N或幾種；在一些實施方案中，蒽醌類抗腫瘤抗生素包括但不限于多柔比星、表柔比星、柔紅霉素、米托蒽醌中的一種或幾種；在一些實施方案中，紫杉烷類化合物包括但不限于紫杉醇和/或多西他賽。

第三方面，本發(fā)明提供了一種治療胃癌的藥物組合物，其包含化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。在一些典型的實施方案中，所述胃癌為晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃癌；在一些更為典型的實施方案中，所述胃癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃癌。

在本發(fā)明的一些實施方案中，提供了一種治療胃腺癌的藥物組合物，其包含化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。所述的胃腺癌包括但不限于乳頭狀腺癌、管狀腺癌、粘液腺癌、印戒細(xì)胞癌或上述組織學(xué)類型的混合性腺癌。在一些典型的實施方案中，所述胃腺癌為晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃腺癌；在一些更為典型的實施方案中，所述胃腺癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃腺癌。

在本發(fā)明的一些實施方案中，提供了一種治療乳頭狀腺癌的藥物組合物，其包含化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。在一些典型的實施方案中，所述乳頭狀腺癌為晚期和/或轉(zhuǎn)移性乳頭狀腺癌；在一些更為典型的實施方案中，所述的乳頭狀腺癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性乳頭狀腺癌。

在本發(fā)明的一些實施方案中，提供了一種治療管狀腺癌的藥物組合物，其包含化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。在一些典型的實施方案中，所述管狀腺癌為晚期和/或轉(zhuǎn)移性管狀腺癌；在一些更為典型的實施方案中，所述的管狀腺癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性管狀腺癌。

在本發(fā)明的一些實施方案中，提供了一種治療粘液腺癌的藥物組合物，其包含化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。在一些典型的實施方案中，所 述粘液腺癌為晚期和/或轉(zhuǎn)移性粘液腺癌；在一些更為典型的實施方案中，所述的粘液腺癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性粘液腺癌。

在本發(fā)明的一些實施方案中，提供了一種治療印戒細(xì)胞癌的藥物組合物，其包含化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。在一些典型的實施方案中，所述印戒細(xì)胞癌為晚期和/或轉(zhuǎn)移性印戒細(xì)胞癌；在一些更為典型的實施方案中，所述的印戒細(xì)胞癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性印戒細(xì)胞癌。

在本發(fā)明的一些實施方案中，提供了一種治療胃食管結(jié)合部腺癌的藥物組合物，其包含化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。在一些典型的實施方案中，所述胃食管結(jié)合部腺癌為晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃食管結(jié)合部腺癌；在一些更為典型的實施方案中，所述的胃食管結(jié)合部腺癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃食管結(jié)合部腺癌。

在本發(fā)明的一些實施方案中，鉑配合物包括但不限于順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑中的一種或幾種；在一些實施方案中，氟嘧啶衍生物包括但不限于卡培他濱、氟尿嘧啶、雙呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟中的一種或幾種。

化合物i可以是它的游離堿形式，也可以是鹽、水合物和前藥的形式，該前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成化合物i的游離堿形式。例如，化合物i藥學(xué)上可接受的鹽在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可按照本領(lǐng)域公知的方法由不同的有機(jī)酸和無機(jī)酸產(chǎn)生鹽。

在一些實施方案中，化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽為化合物i的鹽酸鹽形式。在一些實施方案中，為化合物i一鹽酸鹽的形式。在一些實施方案中，為化合物i二鹽酸鹽的形式。在一些實施方案中，為化合物i鹽酸鹽的晶體形式。在特定的實施方案中，為化合物i二鹽酸鹽的晶體形式。

化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量可根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、疾病的響應(yīng)、任何治療相關(guān)的毒性、患者的年齡和健康狀態(tài)來確定。在一些實施方案中，給予化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的日劑量為2毫克至20毫克。在一些實施方案中，給予化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的日劑量為5毫克至20毫克。在一些實施方案中，該藥物組合物中化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為8毫克至20毫克。在一些實施方案中，化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為10毫克至16毫克。在一些實施方案中，化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為10毫克至14毫克。在一些特定的實施方案中，化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為10毫克。在一些特定的實施方案中，化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為12毫克。在一些特定的實施方案中，化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為14毫克。在一些特定的實施方案中，化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為16毫克。

在本發(fā)明的一些實施方案中，所述的藥物組合物是適于口服的制劑，包括片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、滴丸、糊劑、散劑等，優(yōu)選片劑和膠囊劑。其中片劑可以是普通片劑、分散片、泡騰片、緩釋片、控釋片或腸溶片，膠囊劑可以是普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊或腸溶膠囊。所述的口服制劑可使用本領(lǐng)域公知的藥學(xué)上可接受的載體通過常規(guī)方法制得。藥學(xué)上可接受的載體包括填充劑、吸收劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。填充劑包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素等；吸收劑包括硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；潤濕劑包括水、乙醇等；粘合劑包括羥丙甲纖維素、聚維酮、微晶纖維素等；崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、表面活性劑、低取代羥丙基纖維素等；潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠、滑石粉等。藥用輔料還包括著色劑、甜味劑等。

在一些實施方案中，該藥物組合物是適于口服的固體制劑。該組合物例如可以是片劑或膠囊的形式。在一些特定的實施方案中，該藥物組合物是膠囊。在本發(fā)明的一些特定實施方案中，口服固體制劑的藥學(xué)上可接受的載體包括甘露醇、微晶纖維素、羥丙纖維素、硬脂酸鎂。

在一些實施方案中，提供了一種治療胃癌的配制成單位劑量形式的藥物組合物。在一些實施方案中，該單位劑量形式的藥物組合物含有2毫克至20毫克的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，該單位劑量形式的藥物組合物含有5毫克至20毫克的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，該單位劑量形式的藥物組合物含有8毫克至20毫克的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選10毫克至16毫克的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽，較優(yōu)選10毫克至14毫克的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些特定的實施方案中，該單位劑量形式的藥物組合物含有10毫克的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些特定的實施方案中，該單位劑量形式的藥物組合物含有12毫克的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些特定的實施方案中，該單位劑量形式的藥物組合物含有14毫克的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些特定的實施方案中，該單位劑量形式的藥物組合物含有16毫克的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。例如，對于片劑或膠囊而言，“單位劑量形式的藥物組合物”意味著每片片劑或每顆膠囊。

優(yōu)選地，以間隔給藥的方式給予上述藥物組合物。所述的間隔給藥包括給藥期和停藥期，在給藥期內(nèi)可以每天一次或多次給予上述藥物組合物。例如在給藥期內(nèi)每天給予藥物組合物，然后停藥期內(nèi)停止給藥一段時間，接著給藥期，然后停藥期，如此可以反復(fù)進(jìn)行多次。其中給藥期和停藥期的以天數(shù)計的比值為2:0.5～5，優(yōu)選2:0.5～3，較優(yōu)選2:0.5～2，更優(yōu)選2:0.5～1。

在一些實施方案中，連續(xù)給藥2周停藥2周。在一些實施方案中，每天給藥1次，持續(xù)給藥14天，然后停藥14天；接著每天給藥1次，持續(xù)給藥14天，然后停藥14天，如此連 續(xù)給藥2周停藥2周的間隔給藥方式可以反復(fù)進(jìn)行多次。

在一些實施方案中，連續(xù)給藥2周停藥1周。在一些實施方案中，每天給藥1次，持續(xù)給藥14天，然后停藥7天；接著每天給藥1次，持續(xù)給藥14天，然后停藥7天，如此連續(xù)給藥2周停藥1周的間隔給藥方式可以反復(fù)進(jìn)行多次。

在一些實施方案中，連續(xù)給藥5天停藥2天。在一些實施方案中，每天給藥1次，持續(xù)給藥5天，然后停藥2天；接著每天給藥1次，持續(xù)給藥5天，然后停藥2天，如此連續(xù)給藥5天停藥2天的間隔給藥方式可以反復(fù)進(jìn)行多次。

在一些實施方案中，提供的治療胃癌的藥物組合物包含化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽作為唯一的活性成分。在一些實施方案中，提供的治療胃癌的藥物組合物包含化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽，還進(jìn)一步包含其他抗腫瘤藥物。在一些實施方案中，其他抗腫瘤藥物包括但不限于鉑配合物、氟嘧啶衍生物、喜樹堿及其衍生物、蒽醌類抗腫瘤抗生素、紫杉烷類化合物、絲裂霉素、曲妥珠單抗中的一種或幾種。在一些實施方案中，鉑配合物包括但不限于順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑中的一種或幾種；在一些實施方案中，氟嘧啶衍生物包括但不限于卡培他濱、氟尿嘧啶、雙呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟中的一種或幾種；在一些實施方案中，喜樹堿及其衍生物包括但不限于喜樹堿、羥基喜樹堿、伊立替康、拓?fù)涮婵抵械囊环N或幾種；在一些實施方案中，蒽醌類抗腫瘤抗生素包括但不限于多柔比星、表柔比星、柔紅霉素、米托蒽醌中的一種或幾種；在一些實施方案中，紫杉烷類化合物包括但不限于紫杉醇和/或多西他賽。

另一方面，本發(fā)明還提供了一種試劑盒，其包含(a)至少一個單位劑量的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物和(b)用于治療胃癌的說明書。在一些實施方案中，提供了一種試劑盒，其包含(a)至少一個單位劑量的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的適于口服的制劑和(b)以間隔給藥的方式用于治療胃癌的說明書。在一些特定的實施方案中，提供了一種試劑盒，其包含(a)至少一個單位劑量的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽的片劑或膠囊和(b)以間隔給藥的方式用于治療胃癌的說明書。

在一些實施方案中，胃癌為晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃癌；在一些典型的實施方案中，所述胃癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃癌。在本發(fā)明的一些實施方案中，所述胃癌為胃腺癌；在一些典型的實施方案中，所述胃腺癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃腺癌。所述的胃腺癌包括但不限于乳頭狀腺癌、管狀腺癌、粘液腺癌、印戒細(xì)胞癌或上述組織學(xué)類型的混合性腺癌。在本發(fā)明的一些實施方案中，所述胃癌為胃食管結(jié)合療腺癌；在一些典型的實施方案中，所述胃食管結(jié)合部腺癌為鉑配合物和/或氟嘧啶衍生物治療失敗的晚期和/或轉(zhuǎn)移性胃食管結(jié)合部腺癌。

其中片劑可以是普通片劑、分散片、泡騰片、緩釋片、控釋片或腸溶片，膠囊劑可以是普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊或腸溶膠囊。所述的口服制劑可使用本領(lǐng)域公知的藥學(xué)上可接受的載體通過常規(guī)方法制得。藥學(xué)上可接受的載體包括填充劑、吸收劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。填充劑包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素等；吸收劑包括硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；潤濕劑包括水、乙醇等；粘合劑包括羥丙甲纖維素、聚維酮、微晶纖維素等；崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、表面活性劑、低取代羥丙基纖維素等；潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠、滑石粉等。藥用輔料還包括著色劑、甜味劑等。

在一些實施方案中，該單位劑量形式的藥物組合物含有2毫克至20毫克的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，該單位劑量形式的藥物組合物含有5毫克至20毫克的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，該單位劑量形式的藥物組合物含有8毫克至20毫克的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選10毫克至16毫克的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽，較優(yōu)選10毫克至14毫克的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些特定的實施方案中，該單位劑量形式的藥物組合物含有10毫克的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些特定的實施方案中，該單位劑量形式的藥物組合物含有12毫克的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些特定的實施方案中，該單位劑量形式的藥物組合物含有14毫克的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些特定的實施方案中，該單位劑量形式的藥物組合物含有16毫克的化合物i或其藥學(xué)上可接受的鹽。例如，對于片劑或膠囊而言，“單位劑量形式的藥物組合物”意味著每片片劑或每顆膠囊。

所述的間隔給藥包括給藥期和停藥期，在給藥期內(nèi)可以每天一次或多次給予上述藥物組合物。例如在給藥期內(nèi)每天給予藥物組合物，然后停藥期內(nèi)停止給藥一段時間，接著給藥期，然后停藥期，如此可以反復(fù)進(jìn)行多次。其中給藥期和停藥期的以天數(shù)計的比值為2:0.5～5，優(yōu)選2:0.5～3，較優(yōu)選2:0.5～2，更優(yōu)選2:0.5～1。

在一些實施方案中，連續(xù)給藥2周停藥2周。在一些實施方案中，每天給藥1次，持續(xù)給藥14天，然后停藥14天；接著每天給藥1次，持續(xù)給藥14天，然后停藥14天，如此連續(xù)給藥2周停藥2周的間隔給藥方式可以反復(fù)進(jìn)行多次。

在一些實施方案中，連續(xù)給藥2周停藥1周。在一些實施方案中，每天給藥1次，持續(xù)給藥14天，然后停藥7天；接著每天給藥1次，持續(xù)給藥14天，然后停藥7天，如此連續(xù)給藥2周停藥1周的間隔給藥方式可以反復(fù)進(jìn)行多次。

在一些實施方案中，連續(xù)給藥5天停藥2天。在一些實施方案中，每天給藥1次，持續(xù)給藥5天，然后停藥2天；接著每天給藥1次，持續(xù)給藥5天，然后停藥2天，如此連續(xù)給 藥5天停藥2天的間隔給藥方式可以反復(fù)進(jìn)行多次。

本文中，除非另有說明，這里提供的劑量和范圍都是基于化合物i游離堿形式的分子量。

本文中，除非另有說明，qd指每天給藥一次。

本文中，所述的化合物i的鹽酸鹽的晶體形式包括但不限于中國專利申請cn102344438a公開的a、b和c型結(jié)晶，其中a和b型結(jié)晶為基本上不含結(jié)晶水和其他溶劑的結(jié)晶，c型結(jié)晶為含兩個結(jié)晶水的結(jié)晶。在一些實施方案中，所述的化合物i的二鹽酸鹽的晶體形式為a型結(jié)晶。

除非另有說明，為本申請的目的，本說明書和權(quán)利要求書中所用的下列術(shù)語應(yīng)具有下述含義。

“患者”是指哺乳動物，優(yōu)選人。在一些實施方案中，所述患者為經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療的患者。

“藥學(xué)上可接受的”是指其用于制備藥物組合物，該藥物組合物通常是安全、無毒的并且既不在生物學(xué)上或其它方面不合乎需要，并且包括其對于人類藥物使用是可接受的。

“藥學(xué)上可接受的鹽”包括，但不限于與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成鹽；或者與有機(jī)酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對氯苯磺酸、對甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸等形成的酸加成鹽。

“治療有效量”意指化合物被給予人用于治療疾病時，足以實現(xiàn)對該疾病的治療的量。

“治療”意指治療上有效量的化合物的任何施用，并且包括：

(1)抑制正經(jīng)歷或顯示出所述疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的人體中的該疾病(即，阻滯所述病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展)，或

(2)改善正經(jīng)歷或顯示出所述疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的人體中的該疾病(即逆轉(zhuǎn)所述病理學(xué)和/或癥狀學(xué))。

“pr”是指部分緩解，具體指腫瘤的靶病灶直徑之和比基線水平減少30％以上。

“pd”是指疾病進(jìn)展，具體指腫瘤的靶病灶直徑之和比基線水平增加20％以上。

“sd”是指疾病穩(wěn)定，具體指腫瘤靶病灶減小的程度沒達(dá)到pr水平，增加的程度也沒達(dá)到pd水平，介于兩者之間。

“治療失敗”是指毒副作用不可耐受、治療過程中疾病進(jìn)展或治療結(jié)束后復(fù)發(fā)；其中不可耐受是指血液學(xué)毒性達(dá)iv級(血小板下降iii級及以上)、非血液學(xué)毒性達(dá)到iii級或以上。

“qd”是指每天服藥一次。

“晚期”包括“局部晚期”。

具體實施方式

實施例11-[[[4-(4-氟-2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]環(huán)丙胺二鹽酸鹽(化合物i的二鹽酸鹽)

參照wo2008112407中實施例24的方法制備得到1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]環(huán)丙胺，然后參照wo2008112407的說明書中“鹽形式的實施例”的制備方法，制備得到標(biāo)題化合物?；蛘邊⒄罩袊鴮＠暾坈n102344438a中公開的方法制備得到。

實施例2含有1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]環(huán)丙胺二鹽酸鹽(化合物i的二鹽酸鹽)的膠囊

將化合物i的二鹽酸鹽粉碎，過80目篩；然后與甘露醇、羥丙纖維素混合均勻；接著加入處方量的微晶纖維素，混合均勻，過0.8mm篩網(wǎng)；最后加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，并填充膠囊。

對于化合物i的二鹽酸鹽為其它含量的膠囊，可參照上述相同的比例和處方制備得到。

實施例3對胃癌的療效

1)病史

男，60歲，2013年11月28號因“進(jìn)食哽咽感兩年，加重一月”行胃鏡檢查示：胃食管結(jié)合部癌。于2013年12月11日在全麻下行根治術(shù)(食管胃部分切除，食管胃弓下端側(cè)吻合術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù))，術(shù)后病理示：胃食管結(jié)合部潰瘍性中-低分化腺癌。

術(shù)后于2014年1月15日-5月18日在胸外科行“奈達(dá)鉑160mg+多西他賽120mg”化療4周期；期間復(fù)查胸部ct提示：“胃食管結(jié)合部癌術(shù)后”改變，余未見異常。2014年10月29日行胸部ct檢查提示：雙肺結(jié)節(jié)影較前增多、增大，考慮轉(zhuǎn)移瘤，肝多發(fā)病變，考慮轉(zhuǎn)移瘤?？紤]疾病進(jìn)展。后于2014年10月30日、11月23日、12月18日、2015年1月15日、2月9日、3月10日行6周期化療，具體用藥為“奧沙利鉑250mg+替吉奧(即氟嘧啶衍生物口服抗癌劑)膠囊60mg”。2015年6月8日ct提示：1、吻合口處稍增厚，雙肺部分結(jié)節(jié)較前增大；2、肝右葉轉(zhuǎn)移瘤較前增大、增多，提示疾病進(jìn)展。繼續(xù)口服替吉奧膠囊60mg，7月19日復(fù)查ct示：1：雙肺部分結(jié)節(jié)較前增大；肝右葉部分轉(zhuǎn)移瘤較前略增大。綜合評價病情進(jìn)展。

2015年9月9日開始口服化合物i二鹽酸鹽膠囊12mgqd治療，連續(xù)用藥2周停藥1周。

2)ct結(jié)果

患者接受化合物i二鹽酸鹽膠囊(12mgqd)治療2周期后，增強(qiáng)ct提示肝右葉轉(zhuǎn)移瘤較前增大，腹膜后淋巴結(jié)腫大，余大致同前。療效評價為sd(靶病灶：肝右葉后上段36mm，肝左葉16mm；非靶病灶：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，右肺下葉結(jié)節(jié)影)

3)耐受性

服藥2周期，患者無其他明顯不良反應(yīng)，仍在繼續(xù)接受治療。

實施例4對胃癌的療效

1)病史

47歲男性，因“腹痛及發(fā)現(xiàn)左頸部腫物”于2014年7月3日行胃鏡檢查并行胃竇部腫物活檢。病理結(jié)果匯報：潰瘍型中分化腺癌。行左頸部腫物穿刺活檢病理提示：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性癌。

先行“替吉奧+奧沙利鉑”化療，經(jīng)3個周期的化療后，療效為pr；經(jīng)6個周期的化療后復(fù)查，胸腹及盆腔ct平掃+增強(qiáng)提示：1.胃竇癌并胃周、腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，原位病變及部分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶似有好轉(zhuǎn)。2.盆腔未見異常；療效為pd。又行“紫杉醇+卡培他濱”化療，療效為pd。

患者2015年9月17日開始口服化合物i二鹽酸鹽膠囊12mgqd治療，連續(xù)用藥2周停藥1周。服藥前臨床診斷：1.胃竇癌；2.全身多發(fā)轉(zhuǎn)移癌(多發(fā)淋巴結(jié)、肺)。臨床分期：ⅳ 期，tnm分期：ct4n2m1

2)ct結(jié)果

3)耐受性

服藥4周期，患者不良反應(yīng)基本可耐受，面部皮膚色素沉著較之前減輕，精神狀態(tài)也較之前好，仍在繼續(xù)接受化合物i二鹽酸鹽膠囊治療。

實施例5對胃癌的療效

1)病史

45歲女性，2014年12月發(fā)現(xiàn)左乳腫物，穿刺病理示：左乳慢性乳腺炎改變，2015年5月15日左鎖骨上淋巴結(jié)腫塊，病理示：少數(shù)纖維炎性細(xì)胞，2015年6月12日胃鏡見為浸潤性腫瘤，病理示：印戒細(xì)胞癌，2015年6月18日左乳空心針病理提示見到浸潤性癌，提示胃癌轉(zhuǎn)移至乳腺。2015年6月25日行3周期“希羅達(dá)(即卡培他濱)1500mg+奧沙利鉑209.3mg”化療，3周期后，療效為pd。

隨后開始口服化合物i二鹽酸鹽膠囊12mgqd治療，連續(xù)用藥2周停藥1周。

2)ct結(jié)果

服藥2周期后ct復(fù)查，評價為sd。

3)耐受性

服藥2周期，患者偶發(fā)略微心悸不適，不良反應(yīng)基本可耐受，仍在繼續(xù)接受化合物i二鹽酸鹽治療。