專利名稱：胃癌的治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及用于治療癌癥的藥物成分和方法，特別地涉及釕(III)絡(luò)合物，及其它的使用方法。
背景技術(shù)：
胃癌是最致命的癌癥類型之一。胃癌的治療選擇是有限的。外科手術(shù)和放射治療可用于早期胃癌，但是對(duì)晚期或是復(fù)發(fā)性胃癌不是很有效。傳統(tǒng)的化療藥物例如氟尿嘧啶和順鉬效果非常有限還常常導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。因此，存在對(duì)于治療胃癌的新藥劑和方法的重要的未滿足的需求。發(fā)明概述本發(fā)明提供治療胃癌的方法。一方面，本發(fā)明提供了一種對(duì)于胃癌的治療、預(yù)防或延緩發(fā)病的方法，其中包括給胃癌患者攝入有效治療或預(yù)防劑量的反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]在藥學(xué)上可接受的鹽(例如反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉鹽或反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鉀鹽)。另一方面，提供了一種對(duì)于抵抗性胃癌的治療、預(yù)防或延緩發(fā)病的方法，包括給患者攝入有效治療或預(yù)防劑量的反式_[四氯雙(IH-吲唑)釕(III)]堿金屬鹽(例如反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉鹽或反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鉀鹽)。本發(fā)明還提供了反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]堿金屬鹽(例如反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉鹽或反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鉀鹽)在制備用于本發(fā)明方法的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的以上所述及其它優(yōu)點(diǎn)和特征以及實(shí)現(xiàn)這些特征和優(yōu)勢(shì)的方式，在考慮下面有關(guān)本發(fā)明的詳細(xì)描述以及所附的表現(xiàn)優(yōu)選范例性實(shí)施方案的例子之后將會(huì)更加明了。附圖
概述圖I顯示了用MTT法在胃癌細(xì)胞株NCI-N87中反式-[四氯雙(IH-吲唑)釕(III)]鈉鹽能劑量依賴性地抑制生長(zhǎng)。X軸是nM的藥物濃度，Y軸是吸光度的對(duì)照百分比。發(fā)明詳述本發(fā)明至少部分基于化合物反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉鹽在治療胃癌特別有效這一發(fā)現(xiàn)。因此，本發(fā)明的第一方面，提供治療胃癌的方法。該方法包括用有效治療劑量的反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)需要治療的患者進(jìn)行治療。這樣的鹽包括反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]吲哚鹽或堿金屬鹽(例如反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉鹽或反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鉀鹽)。即，本發(fā)明是直接使用有效劑量的一種反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或它的一種藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)制備治療胃癌的藥物用于治療被診斷為具有胃癌的患者。
本發(fā)明的方法可用于胃的各種惡性腫瘤，包括但不限于胃腺癌、MALT淋巴瘤(淋巴癌)、間質(zhì)瘤和胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)。本發(fā)明的這一方面的各種實(shí)施方案中，治療方法還可選擇包括一個(gè)診斷或鑒別患者是否患有胃腫瘤的步驟。然后對(duì)被診斷的患者施用本發(fā)明有效劑量的反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或藥學(xué)上可接受的鹽，最好是一種堿金屬鹽，例如反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉鹽。各種胃癌可以用任何已知的傳統(tǒng)方法診斷，這些方法包括CT掃描、內(nèi)窺鏡檢查、鋇X光相片、活組織檢查等。此外，在本發(fā)明的另一方面，提供了一種治療抵抗性胃癌的方法，包括用有效治療劑量的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或其藥學(xué)上可接受的鹽，最好是一種堿金屬鹽(例如反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉鹽或反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)])鉀鹽來(lái)治療診斷為具有抵抗性胃癌的患者。此處使用的“抵抗性胃癌”這個(gè)術(shù)語(yǔ)，指的是對(duì)一種抗腫瘤治療(不含反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或藥學(xué)上可接受的鹽)沒(méi)有有效反應(yīng)，或?qū)σ环N抗腫瘤治療(不含反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或藥學(xué)上可接受的鹽)有效反應(yīng)后又發(fā)生復(fù)發(fā)、重返的胃癌。因此，此處使用的“對(duì)一種治療方案有抵抗性的胃癌”，是指這種胃癌對(duì)這種治療方案沒(méi)有應(yīng)答或有抗性，或者對(duì)這種治療有應(yīng)答之后又發(fā)生復(fù)發(fā)。為了檢測(cè)耐藥性胃癌，可以通過(guò)仔細(xì)監(jiān)控經(jīng)歷過(guò)初始治療的患者的抗性、無(wú)應(yīng)答性、或復(fù)發(fā)性的征兆。這可以通過(guò)檢測(cè)患者的惡性腫瘤對(duì)初始治療的反應(yīng)。癌癥對(duì)初始治療的反應(yīng)、無(wú)反應(yīng)、或復(fù)發(fā)可以由任何合適的已普遍應(yīng)用方法來(lái)檢測(cè)確定。例如，可以通過(guò)評(píng)估腫瘤的大小和數(shù)目來(lái)確定，腫瘤大小或數(shù)目的增加表現(xiàn)腫瘤對(duì)化療沒(méi)有反應(yīng)，或說(shuō)明發(fā)生復(fù)發(fā)，做出確定的依據(jù)可以是 Therasse et al, J. Natl. CancerInst. 92:205-216 (2000)的詳細(xì)描述是實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(“RECIST”)。依照本發(fā)明的另一方面，提供了一種預(yù)防或延遲胃癌發(fā)病，或預(yù)防或延遲胃癌復(fù)發(fā)的方法，包括給需要預(yù)防或延遲的患者攝入有效預(yù)防劑量的適合藥用的反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或者一種其藥學(xué)上可接受的鹽，最好是一種反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]堿金屬鹽(例如反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉鹽或反式-[四氯雙(IH-吲唑)釕(III)])鉀鹽。為了預(yù)防或延遲胃癌的復(fù)發(fā)，已經(jīng)接受過(guò)治療并且得到緩解、或病情穩(wěn)定、或處于無(wú)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的胃癌患者，可以用有效預(yù)防劑量的適合藥用的反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]堿金屬鹽(例如反式-[四氯雙(IH-吲唑)釕(III)]鈉鹽或反式-[四氯雙(IH-吲唑)釕(III)])鉀鹽進(jìn)行治療，能夠有效預(yù)防或延遲胃癌的復(fù)發(fā)。此處用到的短語(yǔ)“用……治療……”或它的改述，意思是給患者攝入一種化合物或弓丨起患者體內(nèi)一種化合物的形成。依照本發(fā)明提供的方法，胃癌可以用一種有效治療劑量的適合藥用的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或其藥學(xué)上可接受的鹽，最好是一種反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]堿金屬鹽來(lái)治療，這類藥物可以單獨(dú)使用，也可以與一種或幾種其它抗癌藥物聯(lián)合使用。反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]堿金屬鹽可以用在本領(lǐng)域內(nèi)任何已知的方法制備。例如，PCT公布號(hào)W0/2008/154553公開(kāi)了一個(gè)高效的制作反式-[四氯雙(IH-吲唑)
4釕(III)]鈉鹽的方法。藥物化合物例如反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉鹽可以通過(guò)靜脈注射或口服或其它合適的方法，按患者每千克的體重O. I-IOOOmg的劑量給予病人?；钚猿煞挚梢砸淮涡苑?，或者可以分成較小劑量在預(yù)定的間隔服用，比如每天一次或每?jī)商煲淮?。?yīng)該了解的是，上面提到的劑量范圍只是示范性的，而并不是想限制本發(fā)明的范圍。活性化合物的有效治療劑量可能根據(jù)各種因素而不同，這些因素包括但不僅限于，所使用化合物的活性、患者體內(nèi)活性化合物的穩(wěn)定性、所要緩解的病癥的嚴(yán)重程度、所治療患者的總體重、給藥的途徑、活性化合物在患者體內(nèi)吸收的容易程度、分布、排泄，所治療患者的年齡和敏感度等等，這些對(duì)技術(shù)人員來(lái)所都是顯而易見(jiàn)的。攝入量可因各種因素隨著時(shí)間變化而調(diào)整。根據(jù)本發(fā)明，提供了一種反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或其藥學(xué)上可接受的鹽，比如反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]堿金屬鹽(例如鈉反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)])鉀鹽在制備一種可以用于治療胃癌的藥物中的應(yīng)用。這種藥物可以是注射型，例如適合于靜脈注射、皮下注射或肌肉注射給藥。注射劑型比如緩沖溶液或懸浮液在本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)眾所周知。依據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種醫(yī)藥試劑盒，包括一個(gè)容器里的一個(gè)單位劑型的反式_[四氯雙(IH-吲唑)釕(III)]或其一種藥學(xué)上可接受的鹽，比如堿金屬鹽的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)](例如反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉鹽或反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鉀鹽；也可以還包括根據(jù)本發(fā)明方法的試劑盒使用說(shuō)明書，例如治療、預(yù)防胃癌或延遲胃癌的發(fā)作，或者是預(yù)防或延緩胃癌，或治療抵抗性胃癌。對(duì)技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)，單元?jiǎng)┬偷闹委熁衔锏膭┝坑杀景l(fā)明方法中使用于患者的劑量決定的。在試劑盒中，反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或其藥學(xué)上可接受的鹽，比如反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]堿金屬鹽(反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉鹽或反式-[四氯雙(IH-吲唑)釕(III)])鉀鹽可以是以凍干的形式，每瓶按25mg單位的劑量。在臨床中，按照本發(fā)明溶解凍干形式給需要治療的患者施用。例I要測(cè)試反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉鹽的活性，采用人胃癌細(xì)胞株NCI-87 (分化性腺癌)進(jìn)行ATCC的MTT細(xì)胞增殖試驗(yàn)培養(yǎng)原種培養(yǎng)物使達(dá)到70-80%細(xì)胞覆蓋。在體外使用ATCC的MTT細(xì)胞增殖測(cè)定(目錄標(biāo)號(hào)30-1010Κ)來(lái)評(píng)價(jià)指定細(xì)胞系的反式-[四氯雙(1Η-吲唑)釕(III)]鈉鹽的抗增殖的活性。使用RPMI1640 (CellGrol0-040-CV)使NCI-N87生長(zhǎng)，同時(shí)用1%的IM的HEPES,1%的丙酮酸鈉、1%的45%葡萄糖溶液、10%的熱滅火FBS和1%的聚萘二甲酸乙二醇酯/生長(zhǎng)鏈球菌/谷氨酰胺。NCI-N87被接種到20E+03細(xì)胞/孔的細(xì)胞板，并用1，000 μ M或是它的(250 μ Μ、62. 5 μ M等等)一系列的4Χ稀釋液的反式-[四氯雙(IH-吲唑)釕(III)]鈉處理。在處理72小時(shí)后，100 μ I培養(yǎng)基從每孔處移走，并在每孔中加入10 μ I的MTT試劑。細(xì)胞板在37°C下培養(yǎng)4小時(shí)，然后加入100 μ I的洗滌劑。細(xì)胞板在黑暗中在室溫下放置過(guò)夜，并使用SoftMax Pro (5. 2版，MolecularDevices公司)在讀板儀上讀取。吸光度數(shù)據(jù)分析如下使用SoftMax 專業(yè)版(版本5. 2,Molecular Devices公司)把吸光度值轉(zhuǎn)換為對(duì)照百分比，并繪制針對(duì)測(cè)試劑的濃度曲線用于IC5tl計(jì)算。在計(jì)算對(duì)照百分比之前減去所有孔中的細(xì)胞板空白信號(hào)平均數(shù)。通過(guò)區(qū)分無(wú)藥物對(duì)照平均數(shù)(色譜柱11的值；細(xì)胞+對(duì)照載體)再乘以100的每個(gè)測(cè)試孔的吸光度值來(lái)計(jì)算對(duì)照百分比值。使用4參數(shù)方程獲得IC50值和其他參數(shù)，分析對(duì)照化合物濃度曲線與百分比相對(duì)來(lái)描述S型劑量反應(yīng)曲線。通過(guò)使用以下四參數(shù)邏輯方程曲線擬合數(shù)據(jù)來(lái)估算待測(cè)化合物的IC5tl值
權(quán)利要求
1.反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]的藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于胃癌治療、預(yù)防或延緩的藥物中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求I之應(yīng)用，其中所述鹽是一種反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]堿金屬鹽。
3.權(quán)利要求I之應(yīng)用，其中所述藥學(xué)上可接受反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]的鹽是反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉鹽。
4.治療胃癌的方法，包括診斷患者有胃癌；并且用有效劑量的藥學(xué)上可接受的反式-[四氯雙(IH-吲唑)釕(III)]的鹽治療患者。
5.權(quán)利要求4之應(yīng)用，其中所述的鹽是反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]堿金屬鹽。
6.權(quán)利要求4之應(yīng)用，其中所述醫(yī)學(xué)上可接受的鹽是反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉鹽。
全文摘要
公開(kāi)了治療胃癌的方法和化合物。
文檔編號(hào)A61K31/415GK102939086SQ201180030279
公開(kāi)日2013年2月20日 申請(qǐng)日期2011年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月19日
發(fā)明者胡適滿·謝希巴拉德朗 申請(qǐng)人:尼基制藥公司