專利名稱：藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合前藥的結(jié)合體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含至少一種第一藥物和至少一種蛋白質(zhì)結(jié)合前藥的組合物和結(jié)合體，其中所述蛋白質(zhì)結(jié)合前藥包含蛋白質(zhì)結(jié)合基團(tuán)、第二藥物和可在體內(nèi)水解裂解、酶解裂解或以PH依賴的方式裂解的連接子，還涉及包含所述組合物或結(jié)合體的試劑盒和藥物組合物。
背景技術(shù)：
目前使用的大多數(shù)藥物為低分子量的化合物，并且當(dāng)全身施用到患者時(shí)顯示高血漿清除率或全身清除率。另外，所述低分子量化合物顯示通過擴(kuò)散滲透機(jī)體組織的高趨向性，導(dǎo)致均勻的生物分布。這些是之所以只有少量藥物達(dá)到作用位點(diǎn)的兩個(gè)主要原因，并且由于在整個(gè)機(jī)體健康組織內(nèi)分布，因此所述藥物引起不良副作用。對(duì)于具有高細(xì)胞毒素潛力的那些藥物，例如細(xì)胞毒素劑、免疫抑制劑或病毒生長(zhǎng)抑制劑，會(huì)特別關(guān)注于這些缺點(diǎn)。
在降低健康組織中活性劑的濃度以減少副作用的同時(shí)，已尋求了用于改善低分子量藥物的選擇性并因此提高活性劑在所需組織中的濃度的若干策略。
載體，例如白蛋白或其藥物共軛物顯示高達(dá)19天的顯著長(zhǎng)的體循環(huán)半衰期。這是因?yàn)閻盒浴⒈?感染或發(fā)炎組織等的血管壁對(duì)大分子的滲透性增加，使載體例如血清白蛋白優(yōu)選通過進(jìn)入靶組織。在該背景下，已提供了原位結(jié)合到例如人血清白蛋白并與單獨(dú)的藥物相比顯示性能改善的前藥。另外，已研究了將抗體、肽或合成聚合物作為藥物載體以用于前藥開發(fā)。
然而，雖然該前藥已顯示出在大多數(shù)情況下允許活性劑向靶組織更特異的遞送， 但期望進(jìn)一步提高該試劑的效力和活體內(nèi)耐受性以改善治療。發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供可用于各種疾病治療的更加有效和/或更加耐受的藥物組合物。
通過權(quán)利要求中表征的實(shí)施方案來實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)問題的解決方案。
特別地，已發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)結(jié)合前藥與低分子量藥物的結(jié)合體(combination)與單獨(dú)的或者前藥或者低分子量藥物相比，令人驚訝地產(chǎn)生更好的治療效果和活體內(nèi)耐受性。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及包含至少一種第一藥物和至少一種蛋白質(zhì)結(jié)合前藥的結(jié)合體的組合物，其中所述蛋白質(zhì)結(jié)合前藥包含蛋白質(zhì)結(jié)合基團(tuán)、第二藥物和可水解裂解、酶解裂解或以PH依賴的方式裂解的連接子，和其中至少一種第一藥物和包含于前藥的第二藥物為相同或不同。
如本文使用的術(shù)語“前藥”涉及以非活性或低活性形式施用到生物體例如人，并例如通過新陳代謝轉(zhuǎn)化為活性形式的任何形式的藥物。前藥向活性形式的所述轉(zhuǎn)化不特別限定，并包括在施用后發(fā)生的前藥的任何化學(xué)和/或物理變化，例如通過水解裂解、酶解裂解和/或PH依賴的裂解在作用位點(diǎn)處的前藥活性部分的釋放。
根據(jù)本發(fā)明，對(duì)于本發(fā)明組合物的前藥組分，即蛋白質(zhì)結(jié)合基團(tuán)、第二藥物和可裂解連接子是如何彼此連接的沒有特別限定，只要第二藥物結(jié)合到可裂解連接子并且蛋白質(zhì)結(jié)合基團(tuán)和第二藥物的生物學(xué)功能不受組織結(jié)構(gòu)(structural setup)的不利影響即可。本發(fā)明組合物前藥的分子結(jié)構(gòu)可例如具有線性形狀或支化形狀或以環(huán)形存在。
根據(jù)本發(fā)明，關(guān)于本發(fā)明組合物前藥的組織結(jié)構(gòu)(即，上述定義的前藥組分彼此化學(xué)結(jié)合的方式)沒有特別限定。特別地，根據(jù)本發(fā)明組合物的前藥在上述定義的前藥組分之間的任何位置中可包含一種或多種間隔子(spacer)，S卩，蛋白質(zhì)結(jié)合基團(tuán)可例如通過間隔子結(jié)合到前藥的其余部分，或作為另外的實(shí)例，第二藥物可通過間隔子結(jié)合到可裂解連接子。此外，例如可裂解連接子的功能可合并到該間隔子中，即，可在第二藥物和前藥的其余部分之間使用也可用作可裂解連接子的間隔子。還可將第二藥物、可裂解連接子和/ 或蛋白質(zhì)結(jié)合基團(tuán)結(jié)合到中心基團(tuán)(central group),所述中心基團(tuán)可以是適于結(jié)合一種或多種前藥組分的線性或支化的例如肽、糖、雜環(huán)基團(tuán)或任何無機(jī)或有機(jī)化合物。
本文使用的表述“蛋白質(zhì)結(jié)合基團(tuán)”沒有特別限定，并涉及能夠結(jié)合到可以是內(nèi)源性或外源性化合物的氨基、羥基或硫醇基的任何官能團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明的蛋白質(zhì)結(jié)合基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例是順丁烯二酰亞胺基、鹵代乙酰胺基、鹵代乙酸酯基、吡啶硫代基(pyridylthio)、 乙烯基羰基、氮丙啶基、二硫基、取代或未取代的乙炔基和羥基琥珀酰亞胺酯基。在本發(fā)明組合物的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)結(jié)合基團(tuán)為順丁烯二酰亞胺基。蛋白質(zhì)結(jié)合基團(tuán)還包括可通過標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)劑，例如二環(huán)碳二亞胺、?；然螂呐悸?lián)劑(如，BOP, HATU、PyBOP) 來活化的官能團(tuán)例如-COOH或-SO3H。
可將一種或幾種前藥結(jié)合到任何合適的載體如肽、糖、血清蛋白質(zhì)、抗體或抗體片段、生長(zhǎng)因子、多糖或合成聚合物。通常載體可包含適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)如羥基、氨基或硫醇基以結(jié)合蛋白質(zhì)結(jié)合前藥。如有必要，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)經(jīng)化學(xué)修飾來將這些引入載體分子。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明組合物的前藥的蛋白質(zhì)結(jié)合基團(tuán)允許所述前藥在通過例如注射施用后原位結(jié)合到體液組分和/或組織組分，優(yōu)選結(jié)合到血清蛋白質(zhì)并更優(yōu)選結(jié)合到血清白蛋白，特別是血清白蛋白的半胱氨酸-34，然后表現(xiàn)為攜帶第二藥物到靶位的大分子前藥。在本發(fā)明組合物的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述定義的前藥的蛋白質(zhì)結(jié)合基團(tuán)原位結(jié)合到白蛋白的半胱氨酸-34。
如本文所使用的術(shù)語“可裂解的連接子”涉及可物理或化學(xué)裂解的任何連接子。物理裂解的實(shí)例可以是通過光、放射性放射物或熱的裂解，而化學(xué)裂解的實(shí)例包括通過如下的裂解氧化還原反應(yīng)、水解裂解、pH依賴的裂解或通過酶的裂解。根據(jù)本發(fā)明的可裂解連接子的裂解可在活體內(nèi)，例如在患者如人類患者體內(nèi)進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明組合物優(yōu)選的實(shí)施方案，可裂解連接子包括一種或多種可水解裂解鍵，其水解釋放第二藥物?？伤饬呀怄I的實(shí)例為酯鍵或金屬配合鍵(metal-complex bond)，例如存在于二羧酸鉬配合物中的金屬配合鍵，其中釋放二氨二水合鉬 (diaminediaquoplatinum) ( II )配合物。
本發(fā)明組合物的另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，可裂解連接子可為通過酶可裂解的。例如，本發(fā)明組合物的可裂解連接子可包含至少一種優(yōu)選位于蛋白酶可裂解肽序列內(nèi)的肽鍵。因此可通過將各肽序列插入到可裂解連接子來實(shí)現(xiàn)肽鍵。合適的酶例如為蛋白酶和5肽酶，例如，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、半胱氨酸蛋白酶、絲氨酸蛋白酶和纖溶酶活化劑，它們?cè)诩膊±珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或癌癥中以強(qiáng)化方式形成或活化，導(dǎo)致過度的組織降解、炎癥和轉(zhuǎn)移。根據(jù)本發(fā)明蛋白酶優(yōu)選的實(shí)例特別為MMP-2、MMP-3和MMP-9，組織蛋白酶B、H、L和D，纖溶酶，尿激酶，和前列腺特異性抗原(PSA)。合并到前藥的優(yōu)選的肽序列為 Arg、Arg—Arg、Phe-Arg> Phe—Cit、Ile-Pro Lys、Lys-Lys> Arg-Lys> Ala-Leu—Ala—Leu、 Phe-Lys> Phe_Lys_Ala、Val-Cit> Val-Arg、Ala_Phe_Lys、D-Ala-Phe-Lys、Met、 Met-Met> Phe-Met> Tyr-Met、Ala-Met、Ala-Phe-Met> Phe-Ala-Met、Ala-Tyr-Met、 Phe-Tyr-Met、Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Arg> Phe-Pro-Lys-Phe-Phe-Ser-Arg-Gln> Lys-Pro-I Ie-Glu-Phe-Nph-Arg-Leu> Gly-Pro-Leu-Gly-IIe-Ala-GIy_Gln、 Gly-Pro-Leu-Gly-IIe-Ala-Gly-Gln> Gly-Pro-Gln-Gly - I le_Trp-Gly_Gln、 Gly-Phe-Leu-Gly。另外，酶可裂解連接子可包括自殺式(self-immolative)連接子,例如自殺式對(duì)氨基芐氧羰基(PABC)連接子或N-甲基-或?qū)ΨQN，N-二甲基乙烯連接子。
在本發(fā)明組合物另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的可裂解連接子優(yōu)選包含至少一種酸不穩(wěn)定鍵。酸不穩(wěn)定鍵的實(shí)例為酯鍵、縮醛鍵、縮酮鍵、亞胺鍵、腙鍵、羧基腙鍵和磺酰腙鍵以及含有三苯甲基的鍵。
在本發(fā)明組合物另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，可裂解連接子包括具有I至20個(gè)碳原子的取代或未取代的、支鏈或直鏈脂族烷基(可包含一個(gè)或多個(gè)氧原子或氮原子)，和/或取代或未取代的芳基。
在本發(fā)明組合物特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，可裂解連接子為羧基腙連接子。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“原位”包括在已向其施用前藥的生物體內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明組合物的前藥與內(nèi)源性生物分子如血清蛋白質(zhì)、特別是血清白蛋白的結(jié)合。
如本文所使用的術(shù)語“藥物”涉及或者本身或者其轉(zhuǎn)化后在上述生物體內(nèi)引起藥效的任何化合物，因此還包括來自這些轉(zhuǎn)化(conversions)的衍生物。根據(jù)本發(fā)明組合物的藥物的藥效可以僅僅是單效，例如細(xì)胞生長(zhǎng)抑制效果，或者廣譜藥學(xué)作用，例如同時(shí)免疫抑制和抗炎的效果。
在本發(fā)明組合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，第一藥物和包含于前藥的第二藥物獨(dú)立地選自由細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、細(xì)胞因子、免疫抑制劑、抗風(fēng)濕藥、消炎劑、抗生素、鎮(zhèn)痛藥、病毒抑制劑、抗霉菌劑、轉(zhuǎn)錄因子抑制劑、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑、多耐藥性(MDR)調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體或蛋白酶抑制劑、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑、組蛋白脫乙酰酶抑制劑、酶抑制劑、血管生成抑制劑、激素或激素衍生物、放射性物質(zhì)、發(fā)光物質(zhì)或吸光物質(zhì)組成的組。
在本發(fā)明組合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，第一藥物和/或包含于前藥的第二藥物為獨(dú)立地選自由以下物質(zhì)組成的組的各細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑N-亞硝基脲例如嘧啶亞硝脲；蒽環(huán)霉素類阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、依達(dá)比星(idarubicin)、米托蒽醌和阿美蒽醌， 及其任意衍生物；燒基化劑類瘤可寧、苯達(dá)莫司汀(bendamustine)、美法蘭(melphalan) 和氧氮磷環(huán)(oxazaphosphorines),及其任意衍生物；抗代謝物類5_氟尿卩密唳、2’-脫氧-5-氟尿苷(2，-deoxy-5-fIuoridine)、阿糖胞苷、克拉屈濱(cladribine)、氟達(dá)拉濱 (fludarabine)、噴司他丁(pentostatine)、吉西他濱(gemcitabine)和疏基鳥嘌呤，及其任意衍生物；葉酸拮抗劑類氨甲蝶呤、雷替曲塞(raltitrexed)、培美曲塞(pemetrexed) 和普來曲塞(plevitrexed),及其任意衍生物；紫杉燒類紫杉醇和多西他賽(docetaxel),及其任意衍生物；喜樹堿類拓?fù)涮婵?topotecan)、伊立替康(irinotecan)、9_氨基喜樹堿和喜樹堿，及其任意衍生物；長(zhǎng)春花生物堿類長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿酰胺(vindesine)和長(zhǎng)春瑞濱(vinorelbine),及其任意衍生物；加利車霉素類 (calicheamicins)及其任意衍生物；美登木素生物堿類(maytansinoids)及其任意衍生物；奧利斯達(dá)汀類(auristatins)及其任意衍生物；埃博霉素類(epothilones)及其任意衍生物；博來霉素、更生霉素、光輝霉素、絲裂霉素C和順式構(gòu)型的鉬(II )配合物。在本發(fā)明組合物特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一藥物和/或包含于前藥的第二藥物為/均為阿霉素或其衍生物。
根據(jù)本發(fā)明尤其適合的細(xì)胞因子為例如白細(xì)胞介素-2、干擾素a _2a、干擾素 a _2b、干擾素β-la、干擾素β-lb、干擾素Y _lb、腫瘤壞死因子及其任意衍生物。
根據(jù)本發(fā)明尤其適合的免疫抑制劑為例如，環(huán)孢菌素A、他克莫司(taciOlimus)、 西羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus)、麥考酌·酸酯(mycophenolatmofetil)及其任意衍生物。
根據(jù)本發(fā)明尤其適合的抗風(fēng)濕藥為例如，氨甲蝶呤、來氟米特(Ieflunomid)、柳氮磺批唳(sulfasalazine)、氯喹(chloroquine)及其任意衍生物。
根據(jù)本發(fā)明尤其適合的消炎劑和/或鎮(zhèn)痛藥為例如，水楊酸衍生物如乙酰水楊酸及其任意衍生物等；具有乙酸或丙酸基團(tuán)的藥物衍生物如雙氯芬酸，或萘普生和氨基酚各自的衍生物例如撲熱息痛等。
根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選的抗生素為例如，磺胺、磺胺脲和磺胺甲氧二嗪及其任意衍生物；青霉素類，例如6-氨基青霉烷酸、青霉素G及青霉素V及其任意衍生物；異噁唑青霉素類(isoxazolylpenicillins),例如苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)和可氯唑西林(clucloxacillin)及其任意衍生物；α -取代的芐青霉素類例如，氨芐青霉素、 羧芐青霉素、匹氨芐青霉素、阿莫西林及其任意衍生物；酰氨基青霉素類，例如美洛西林、阿洛西林、哌拉西林、阿帕西林及其任意衍生物；脒基青霉素類(amidinopenicillins),例如甲亞胺青霉素；非典型內(nèi)酰胺類例如亞胺培南(imipenam)和噻肟單酰胺菌素；頭孢霉素類，例如頭孢氨芐、頭孢拉定(cefradin)、氯頭孢菌素、頭孢羥氨芐、頭孢克肟、頭孢泊肟、 唑啉頭孢菌素、頭孢西酮、頭孢呋肟、頭孢羥唑、頭孢替安、頭孢噻吩、頭孢替坦、頭孢美唑、 拉氧頭孢、頭孢噻S虧(cefotaxmine)、頭孢曲松、頭孢唑廂、頭孢甲廂(cefmonoxime)、頭孢他啶、頭孢磺啶和頭孢哌酮及其任意衍生物；四環(huán)素類例如四環(huán)素、金霉素、土霉素、去甲金霉素、羅利環(huán)素、強(qiáng)力霉素、米諾環(huán)素及其任意衍生物；氯霉素類例如氯霉素和甲砜氯霉素及其任意衍生物；旋轉(zhuǎn)酶抑制劑類，例如，萘啶酮酸、吡哌酸、諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星和依諾沙星及其任意衍生物；和抗結(jié)核病藥例如異煙肼及其任意衍生物。
根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選的病毒抑制劑為例如，核苷類似物如阿昔洛韋、更昔洛韋、 皰疹凈、三氮唑核苷、阿糖腺苷(vidaribine)、疊氮胸苷、地達(dá)諾新和2’，3’ -雙脫氧胞苷 (ddC)及其任意衍生物，以及金剛烷胺。
根據(jù)本發(fā)明尤其適合的抗霉菌劑為例如，兩性霉素B及其任意衍生物。
根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選的MDR調(diào)節(jié)劑為例如，戊脈安、二氫吡啶類、環(huán)孢菌素A和 D、他克莫司(tacrolismus)、雷帕霉素(rapamyin)、地高辛、洋地黃毒苷、奎尼丁、洛伐他汀、阿托伐他汀(atorvastin)、利血平類似物、三氟拉嗪、泊韋林(pervilleines)A-F、伐司樸達(dá)、右維拉帕米、比立考達(dá)(biricodar)、節(jié)普地爾(bepridil)、紅霉素、左氧氟沙星、 氯沙坦(Iosartan)、嗎啡、利福平、苯妥英、秋水仙素、羅丹明123、安瑞那韋、印地那韋、奈非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋(saqunavir)、利托那韋、XR9576、LY335979、0C-144093、 R101933、GF120918、0NT-093、MS-209、S-9788、瑞沃辛(reversin) 205 和 121、或其任意相關(guān)衍生物。
根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選的轉(zhuǎn)錄因子抑制劑為例如，抑制NF-κ B活化的化合物如α-硫辛酸、α _生育酹、茴腦二硫代硫酮(anetholdithiolthione, ADT)、丁基輕基苯甲醚(BHA)、千金藤堿(cepharanthine)、咖啡酸苯乙基酯(3，4_ 二輕基苯丙烯酸, CAPE)、兒茶酚衍生物、二乙基二硫氨基甲酸酯(DDC)、去鐵胺(dif eroxamine)、二氫硫辛酸、戒酒硫(disulfram)、二甲基二硫代氨基甲酸酯(DMDTC)、姜黃素(二阿魏?；谉齞iferuloylmethane)、EPC-Kl (維生素E和維生素C的磷酸二脂化合物)、表焙兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG:綠茶多酚)、乙二醇四乙酸(EGTA)、谷胱甘肽、L-半胱氨酸、拉西地平、褪黑素(melatonin)、N-乙?；?L-半胱氨酸(NAC)、降二氫愈瘡酸(NDGA)、鄰二氮雜菲、卩比咯啉二硫代氨基甲酸酯(pyrrolinedithiocarbamate, PDTC)、橡黃素、替泊沙林(tepoxaline) (5- (4-氣苯基)-N-輕基-(4-甲氧苯基)-N-甲基-IH-批唑-3-丙燒-酰胺)、維生素C、維生素E衍生物、α -琥拍酸托夫利酯(a -torphryl succinate)、 α -乙酸托夫利酯(a -torphryl acetate)、PMC(2, 2, 5，7，8_五甲基_6_輕基色原燒(2 ,2, 5, 7, 8-pentamethyl-6-hydroxychromane))、異氰酸節(jié)酉旨(benzyisocyanate)、·白藜蘆醇(resveratol)、染料木黃酮(genistein)、羽扇豆醇(Iupeol)、番爺紅素(Iycopene)、 佩潑克西酮(panepoxydone)、環(huán)氧醌霉素C(epoxyquinomicin C)、脫氫環(huán)氧甲基醌霉素 (dehydroxymethylepoxyquinomicin, DHMEQ)、環(huán)頂環(huán)氧菌素(cycloepoxydon)、木霉素 (gliotoxin),以及1-κ B-α磷酸化和/或降解抑制劑例如PS-1, 145、阿斯匹林、水楊酸、 BAY-11-7082 (E3 [ (4-甲苯基)-磺酰]-2-丙烯腈)、BAY-11-7085 (E3 [ (4-叔丁苯基)-磺酰]-2-丙烯腈)、環(huán)頂環(huán)氧菌素；1_羥基-2-羥甲基-3-五-I-烯基苯(l-hydroxy-2-h ydroxymethyl-3-pent-l-enyIbenzene)、布洛芬、前列腺素Al、血根堿(假白屈菜季銨堿, 13-甲基-[I，3]-苯并二氧并-[5, 6-c]-I, 3- 二氧并-4，5菲唳鐵)、柳氮橫卩比唳、蘇靈大、 辣椒素(8-甲基-N-香草基-6-壬烯胺)、瀉素(3-甲基-1，6，8-三羥蒽醌)、爾班斯他汀 (erbstatin—癌基因抑活藥，酪氨酸激酶抑制劑)、雌激素(E2)、曲霉菌素、染料木黃酮、超強(qiáng)辣素(resiniferatoxin),以及NF-κ B的各種抑制劑，例如β _淀粉樣蛋白質(zhì)、糖皮質(zhì)激素(地塞米松、強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍)、來普霉素B(leptomycin B, LMB)、o, O’ -雙肉豆蘧?；蛄虬?BMT)，ADP核糖基化抑制劑例如煙酰胺、3-氨基苯甲酰胺、二環(huán)內(nèi)酰胺、 三環(huán)內(nèi)酰胺或四環(huán)內(nèi)酰胺、1，8-萘酰亞胺(naphtalimide)衍生物、菲啶_6_酮類、3，4-二氫-5-甲基-異喹啉-I (2H)-酮、苯并噁唑-4-甲酰胺、1，6-萘啶-5 (6H)-酮、喹唑啉 [3, 4-d]吡啶_4 (3H)-酮類、1,5-二羥基異喹啉、2-甲基-喹唑啉_4[3H]-酮類、1，Ilb-二氫-[2H]苯并吡喃[4，3，2-de]異喹啉_3_酮、心房肽(ANP)、阿托伐他汀(HMG-CoA還原酶抑制劑)、鈣三醇(la，25- 二羥基維生素D3)、E3330 (醌衍生物)、除莠霉素A、金絲桃蒽酮、氫醌(HQ)、KT-90 (嗎啡合成衍生物)、梅奴靈(mevinolin)、5’ -甲硫腺苷(MTA)、己酮可可堿 (I- (5’ -氧己基)3, 7- 二甲黃嘌呤,PTX)、苯基-N-叔丁基硝酮(phenyl-N-tert-butylnitr one, PBN)、垂體腺苷酸環(huán)化酶-活化多肽(PACAP)、喹那普利(quinadril) (ACE抑制劑)、三氮唑核苷、分泌型白細(xì)胞蛋白酶抑制劑(SLP1)、血清素衍生物(N-(對(duì)香豆酰基)血清素)、 水飛薊素、血管活性腸肽(VIP)、D609 (磷脂酰膽堿-磷脂酶C抑制劑)、R031-8220 (PKC抑制劑)、SB203580(p38 MAPK抑制劑)、雷公藤內(nèi)酯(PG490，中藥提取物)、LY294，002、美沙拉明、渥曼青霉素(wortmannin,真菌代謝物)，或CHS 828 (N-(6-對(duì)氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N"-4-批唳基胍)，倍半職烯內(nèi)酯類如小白菊內(nèi)酯(parthenoilde)、堆心菊內(nèi)酯、米勒-9E-恩諾立德(miller-9E-enolid)和巴德來因 A (budleinA)。
根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選的蛋白酶體和蛋白酶抑制劑為例如，肽醛:ALLnL(N_乙?；?~ 亮氨酰-亮氨酰-正亮氨酸(N-acety 1-leuciny 1-leuciny 1-norleucynal), MG101)、 LLM(N-乙酰基-亮氨酰-亮氨酰(IeucinylI)-甲硫氨酸)>Z-LLnV (芐氧羰基_亮氨酰_亮氨酉先 ~ 正結(jié)Jj氨酸(carbobenzoxyl-leucinyl-leucinyl-norvalinal), MGl 15)、Z-LLL (節(jié)氧羰基-亮氨酰 _ 亮氨酰 _ 亮氨酸(carbobenzoxyl-leucinyl-leucinyl-leucynal) ,MG132)、 Z-LLL-B (OH) 2 (MG-262)，硼酸衍生物例如 PS-273、PS-293、PS-296、PS-303、PS-305、PS-313、 PS-321、PS-325、PS-334、PS-341、PS-364、PS-352、PS-383、乳胞素(Iactacystine)、β -內(nèi)酯、硼酸肽、泛素連結(jié)酶抑制劑脫氧精胍菌素、APNE(N-乙酰基-DL-苯丙氨酸-β -萘基酯)、ΒΤΕΕ (N-苯甲酰L-酪氨酸-乙基酯)、DCIC (3,4- 二氯異香豆素)、DFP (雙異丙烷-氟磷酸酯)、TPCK (N- α -甲苯磺?；?L-苯丙氨酸氯甲基酮)、TLCK (N- α -甲苯磺?；?L-賴氨酸氯甲基酮)、FK506 (他克莫司)、環(huán)孢菌素Α。
根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑為例如，法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑如R115777、 SCH66336、BMS214662、伊馬替尼(Imatinib)、17-AAG，EGFR 抑制劑如 ZD1839, MEK 抑制劑如PD 032590，RAF抑制劑如ΒΑΥ43-9006、埃羅替尼(erlotinib)，PKC抑制劑如 UCN-01、PKC-412、苔蘚抑素(Bryostatin)、ISIS-3521、LY333531、沙芬戈(safingol)、 CGP-41251 (米哚妥林)、氯尼達(dá)明、凋亡蛋白、存活素、納巴霉素、CCI-779、RAD001 (依維莫司)、PXD101，酪氨酸激酶抑制劑如易瑞沙(Iressa)、0SI-774、STI-571，有絲分裂原活化蛋白激酶途徑中的酶抑制劑如Η)-098059、U-0126。
尤其優(yōu)選的組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑為辛二酰-3-氨基吡啶酰胺氧肟酸、 M344、NVP-LAQ824、SB939、曲古抑菌素 A、伏立諾他(vorinostat，SAHA)、BML-210、環(huán)四肽 (例如托普辛(trapoxin)B)和縮酹酸肽(depsipeptide),苯酰胺如恩替諾特(entinostat) (MS-275)、CI994、莫賽替諾司他(mocetinostat，MGCD0103)、親電子酮類和脂族酸化合物如丁酸苯酯和丙戍酸，AN-9、丁酸苯酯和丙戍酸、貝利諾司他(belinostat,PXD101)、阿佩西丁(apicidin)、LAQ824,和帕比司他(panobinostat, LBH589);和羅咪酯月太(Romidepsin) (Istodax、FK228、FR901228)、PCI-24781、瑞米諾司他(Resminostat) (4SC-201)、維諾司他(Givinostat, ITF2357)、AR-42、CUDC-IOU 蘿卜硫素(sulforaphane)，PCI-24781 和 PCI-34051,多克西諾司他(Droxinostat), R306465 (JNJ-26481585), MC1568，和 N-羥基-N’ -3-吡啶基辛二酰胺(Pyroxamide，NSC696085)。
根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑為例如夫拉平度(flavopiridol)、苔蘚蟲素(bryostain-1)、若斯克維汀(roscovitine 劑)、BMS_387032、哌立福辛(perifosine)或洛伐他汀(Iovastatin)。
根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選的酶抑制劑為例如，Y-谷氨酰胱氨酸合成酶如丁硫氨酸 (buthione)、亞諷亞胺(sulfoximine)。
根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選的血管生成抑制劑為例如薩立多胺、內(nèi)皮他汀、西樂德(celecoxib)、ABT-510、考布他汀A4 (combrestatin A4)、達(dá)肝素、二甲咕噸麗乙酸 (dimethy lxanthenone acetic acid)、來那度胺(Ienalidomide)、LY317615 (恩澤司他辛(enzastaurin))、PPI-2458、ADH-1 (?？怂购Ｐ?exherin))、AG-013736, AMG-706、 AZD2171、Bay43-9006(索拉非尼(sorafenib))、BMS-582664、CHIR-265、GW786034 (帕唑帕尼(pazopanib))、PI-88、PTK787/ZK 222584(瓦他拉尼(vatalanib))、RADOOl (依維莫司)、SUl 1248 (舒尼替尼(sunitinib))、蘇拉明(suramin)、XL184、ZD6474、ATN-161 或 EMD121974(賽倫尼太(cilenigtide))。
根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選的激素或激素衍生物為例如氨魯米特(aminogluthemid)、 布舍瑞林(buserilin)、醋酸環(huán)丙孕酮(cyproteronacetate)、屈洛昔芬(droloxifen)、 乙炔雌二醇、氟他胺(flutamid)、福美司坦(formesta)、磷雌酹(fosfestrol)、己酸孕諾酮(gestonoroncaproate)、戈舍瑞林(goserilin)、亮丙瑞林(Ieuprolein)、炔雌烯醇、美屈孕酮(medrogestone)、安宮黃體酮(medroxyprogesteronacetate)、醋酸甲地孕酮(megestroIactetate)、奧曲月太(octreotid)、三苯氧胺(tamoxifen)、托瑞米芬 (toremifin)、曲譜瑞林(triptorelin)、阿那曲唑(anastrazole)、依西美坦(exemestane) 或來曲唑(Ietrozone)。
為了制備本發(fā)明組合物的蛋白質(zhì)結(jié)合前藥，將第二藥物通過酸敏感性鍵和/或水解可裂解鍵和/或酶解可裂解鍵結(jié)合到連接子。與第二藥物的適當(dāng)官能團(tuán)(其為ho-、nh2-、 hooc-、ho3s-或羰基)進(jìn)行該衍生化。如果第二藥物不包含適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)，則通過化學(xué)修飾將其導(dǎo)入，即，上述藥物另外地包括具有HO-、NH2-、H00C-、HO3S-和/或羰基的所有衍生物。
在本發(fā)明組合物特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一藥物和包含于前藥的第二藥物相同。在本發(fā)明組合物特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一藥物和包含于前藥的第二藥物均為阿霉素。在本發(fā)明組合物甚至更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，前藥為D0X0-EMCH，其為阿霉素的6-馬來酰亞胺己?；?maleimidocaproyl)(腙)衍生物。在本發(fā)明組合物另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，第一藥物和包含于前藥的第二藥物不同。
本發(fā)明另外的方面涉及用于同時(shí)或相繼(sequential)施用的至少一種第一藥物和至少一種蛋白質(zhì)結(jié)合前藥的結(jié)合體，其中所述蛋白質(zhì)結(jié)合前藥包含蛋白質(zhì)結(jié)合基團(tuán)、第二藥物和可水解裂解、酶解裂解或以pH依賴的方式裂解的連接子。
本發(fā)明的結(jié)合體中，至少一種第一藥物和包含于蛋白質(zhì)結(jié)合前藥中的第二藥物彼此相同或不同。
此處，術(shù)語“結(jié)合體”不特別限定，例如涉及當(dāng)以結(jié)合方式使用時(shí)顯示協(xié)同效應(yīng)的兩種以上的化合物的結(jié)合體，或所述化合物的混合物。本發(fā)明的結(jié)合體可例如由以可分離或不可分離的方式存在并且當(dāng)一起作用時(shí)顯示改善的效果的兩種不同化合物或化合物的混合物來表示。例如，本發(fā)明的結(jié)合體可包含當(dāng)與各單一藥物單獨(dú)使用相比時(shí)，結(jié)合使用時(shí)顯示改善的藥學(xué)效果的兩種以上的藥物。
根據(jù)具體實(shí)施方案，本發(fā)明的結(jié)合體包含在單獨(dú)容器中存在的，例如當(dāng)一起使用時(shí)產(chǎn)生顯著協(xié)同效應(yīng)的兩種以上的化合物或所述化合物的混合物。
此處，術(shù)語“同時(shí)施用”不特別限定，并且指蛋白質(zhì)結(jié)合前藥和至少一種第一藥物例如作為混合物基本上同時(shí)施用。
另外，此處使用的術(shù)語“相繼施用”不特別限定，并且指蛋白質(zhì)結(jié)合前藥和至少一種第一藥物不同時(shí)施用，而相反首先施用兩者之一，并在特定時(shí)間間隔后施用另一種。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述結(jié)合體，其中在相繼施用中，在至少一種第一藥物前后施用蛋白質(zhì)結(jié)合前藥，蛋白質(zhì)結(jié)合前藥和至少一種第一藥物的施用之間的時(shí)間間隔在2分鐘至48小時(shí)范圍內(nèi)。
通常，根據(jù)本發(fā)明，蛋白質(zhì)結(jié)合藥物和至少一種第一藥物的施用之間的時(shí)間間隔可以在幾分鐘至幾小時(shí)的范圍內(nèi)，例如,在20分鐘至36小時(shí)、30分鐘至24小時(shí)、或I至12 小時(shí)的范圍內(nèi)。另外的實(shí)例包括在24至48小時(shí)、12至36小時(shí)、8至24小時(shí)和6至12小時(shí)范圍內(nèi)的時(shí)間間隔。然而，優(yōu)選的間隔為2、5、10、15、20、30和45分鐘，和1、2、3、4、6、8、10、12、16、18、20、24、28、30、32、36、40、44 和 48 小時(shí)。
根據(jù)另外的實(shí)施方案，在本發(fā)明的結(jié)合體中，第一藥物和/或第二藥物、蛋白質(zhì)結(jié)合基團(tuán)和可裂解連接子與上述 的定義相同。特別地，如果不另外提及，則全部定義例如，關(guān)于上述組合物的構(gòu)成或性質(zhì)的定義也適應(yīng)于本發(fā)明的結(jié)合體。
第一藥物和包含于本發(fā)明組合物或結(jié)合體的蛋白質(zhì)結(jié)合前藥中的第二藥物的摩爾比不特另Ij限定。例如，第一藥物和第二藥物的摩爾比在1:500至500:1，或1:100 M 100:1 的范圍內(nèi)。根據(jù)另外的實(shí)例，所述摩爾比在1:50至50:1，或1:20至20:1的范圍內(nèi)。然而， 摩爾比還可在1:5至5:1，或可在1:1的范圍內(nèi)。
本發(fā)明另外涉及試劑盒，其包含上述組合物或結(jié)合體，和任選的藥物學(xué)可接受載體和/或藥物學(xué)可接受佐劑和/或稀釋劑。在本發(fā)明的試劑盒中，蛋白質(zhì)結(jié)合前藥和至少一種第一藥物可作為混合物，例如以上述組合物的形式存在，以便同時(shí)施用，或可以單獨(dú)的容器，例如以上述結(jié)合體的形式存在，以便相繼施用。
在另外的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明的組合物，和任選的藥物學(xué)可接受載體和/或藥物學(xué)可接受佐劑和/或稀釋劑。
本發(fā)明的試劑盒或藥物組合物可例如包含溶劑和稀釋劑如氯化鈉溶液或含有任何藥物學(xué)可接受的緩沖劑的溶液。另外，本發(fā)明的藥物組合物可以是適于施用到患者的任何形式，例如可注射形式、作為片劑或膠囊、或者作為吸入組合物。
根據(jù)本發(fā)明另外的實(shí)施方案，上述試劑盒或藥物組合物用于治療選自由癌癥、自身免疫病、急性或慢性炎性疾病或由病毒和/或微生物(microorganisms)引起的疾病組成的組中的疾病。
在另外的方面中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的組合物在制備用于治療患有選自由癌癥、 自身免疫病、急性或慢性炎性疾病或由病毒和/或微生物引起的疾病組成的組中的疾病的患者的醫(yī)藥品中的用途。
本發(fā)明的另外方面，涉及上述組合物、結(jié)合體、試劑盒或藥物組合物在治療選自由癌癥、自身免疫病、急性或慢性炎性疾病或由病毒和/或微生物引起的疾病組成的組中的疾病中的用途。
在另外的方面，本發(fā)明涉及用于治療患有紊亂或疾病例如癌癥、自身免疫病、急性或慢性炎性疾病、或由病毒和/或微生物引起的疾病的患者的方法，其包括施用上述組合物、結(jié)合體或藥物組合物的步驟。


圖I :阿霉素㈧和作為阿霉素的6-馬來酰亞胺己?；?腙)衍生物的前藥 doxo-emch(b)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
圖2 :描述在用阿霉素、D0X0-EMCH和阿霉素與D0X0-EMCH的結(jié)合體治療下皮下生長(zhǎng)A2780異種移植物(xenografts)的腫瘤生長(zhǎng)抑制的曲線。
圖3 :描述在用阿霉素、D0X0-EMCH和阿霉素與D0X0-EMCH結(jié)合體治療下具有皮下生長(zhǎng)A2780異種移植物的小鼠的體重變化(BWC，&9U+)的曲線。
本發(fā)明的組合物與單獨(dú)的或者第一藥物或者蛋白質(zhì)結(jié)合前藥相比，令人驚訝和有利地產(chǎn)生改善的功效和活體內(nèi)耐受性。因此，通過將蛋白質(zhì)結(jié)合前藥與相同或不同類型的游離藥物結(jié)合(combining)可以有利地有效治療許多種疾病，由此超越單獨(dú)前藥和游離藥物的性質(zhì)可改善所述藥物的有利性質(zhì)。
本發(fā)明現(xiàn)將在以下實(shí)施例中進(jìn)一步說明，而不受其限制。如上述所概括的，可實(shí)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的許多另外的組合。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例
實(shí)施例阿霉素與前藥D0X0-EMCH的結(jié)合體的抗腫瘤功效
在卵巢癌A2780異種移植物模型中評(píng)價(jià)臨床規(guī)定的阿霉素(圖1A)、阿霉素的 6-馬來酰亞胺己?；?腙)衍生物(D0X0-EMCH ;圖1B)，和阿霉素與D0X0-EMCH的結(jié)合體的抗腫瘤功效。D0X0-EMCH為快速結(jié)合到體液白蛋白的半胱氨酸-34位置的阿霉素的白蛋白結(jié)合前藥，并由于增強(qiáng)的滲透和滯留效應(yīng)(EPR效應(yīng))而被實(shí)體腫瘤所吸收。在腫瘤吸收后，D0X0-EMCH在腫瘤組織或者細(xì)胞外或者細(xì)胞內(nèi)的酸性環(huán)境中被裂解。
D0X0-EMCH在裸鼠中具有3 X 24mg/kg體重阿霉素當(dāng)量的最大耐受劑量(MTD)，并且在相對(duì)于許多異種移植物和原位腫瘤模型(orthotopic tumor model)中的游離阿霉素已顯示出優(yōu)異的功效。阿霉素在裸鼠模型中的MTD為2X8mg/kg體重，較高的劑量，例如 2X12mg/kg體重導(dǎo)致不可接受的毒性和死亡。
為了在荷瘤小鼠中評(píng)價(jià)阿霉素與D0X0-EMCH的結(jié)合體的活體內(nèi)抗腫瘤功效，與用阿霉素(2X8mg/kg體重)或D0X0-EMCH(3X24mg/kg體重阿霉素當(dāng)量)以其各自的MTD治療的組進(jìn)行直接比較。對(duì)于結(jié)合體，較低劑量的阿霉素(3X4mg/kg體重)與較低劑量的 D0X0-EMCH(3 X 12mg/kg體重阿霉素當(dāng)量)結(jié)合，其中D0X0-EMCH在施用相應(yīng)天阿霉素之前 6小時(shí)施用(參見，表I)。在卵巢癌A2780異種移植物模型中該實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示于表I及圖2和3。
關(guān)于抗腫瘤功效，阿霉素直到第30天在其2 X 8mg/kg體重的最佳劑量下僅顯示有限的抗腫瘤功效，之后該組的小鼠由于不可接受的高腫瘤負(fù)荷而毫無疑問地被殺死。相反， 用D0X0-EMCH在3X24mg/kg體重下治療產(chǎn)生顯著的抗腫瘤效果，其對(duì)阿霉素治療組為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著，腫瘤緩解達(dá)到37天(參見，圖2)，之后該組中的一些動(dòng)物由于超過30%的相當(dāng)大的體重?fù)p失而死亡或被殺死(參見，圖3)。相反，用D0X0-EMCH(3 X 12mg/kg體重阿霉素當(dāng)量)和阿霉素(3X4mg/kg體重)的結(jié)合體治療的組產(chǎn)生優(yōu)異的抗腫瘤效果，其對(duì)阿霉素治療組統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著，穩(wěn)定的腫瘤緩解多于40天(參見，圖3)。另外，與阿霉素或D0X0-EMCH治療的動(dòng)物相比，清楚地觀察到顯著小的體重變化(BWC)(在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)約12%)，表明耐受性更好(參見，圖3)。
因此，相對(duì)于用阿霉素或D0X0-EMCH單獨(dú)的治療，用D0X0-EMCH與阿霉素的結(jié)合治療在抗腫瘤功效和耐受性方面具有顯著的優(yōu)點(diǎn)。
表I.阿霉素、D0X0-EMCH以及D0X0-EMCH與阿霉素的結(jié)合體針對(duì)人卵巢癌異種移植物(A2780)的劑量、致死、相對(duì)腫瘤體積、體重變化的比較。
權(quán)利要求
1.一種組合物，其包含至少一種第一藥物和至少一種蛋白質(zhì)結(jié)合前藥的結(jié)合體，其中所述蛋白質(zhì)結(jié)合前藥包含蛋白質(zhì)結(jié)合基團(tuán)、第二藥物和可水解裂解、酶解裂解或以PH依賴方式裂解的連接子，和其中所述至少一種第一藥物和包含于所述前藥的所述第二藥物為相同或不同。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述第一藥物和包含于所述前藥的所述第二藥物獨(dú)立地選自由細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、細(xì)胞因子、免疫抑制劑、抗風(fēng)濕藥、消炎劑、抗生素、鎮(zhèn)痛藥、病毒抑制劑、抗霉菌劑、轉(zhuǎn)錄因子抑制劑、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑、MDR調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體或蛋白酶抑制劑、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑、組蛋白脫乙酰酶抑制劑、酶抑制劑、血管生成抑制劑、激素或激素衍生物、放射性物質(zhì)、發(fā)光物質(zhì)或吸光物質(zhì)組成的組。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的組合物，其中所述第一藥物和/或包含于所述前藥的所述第二藥物為選自由以下物質(zhì)組成的組中的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑N-亞硝基脲類；蒽環(huán)霉素類阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、依達(dá)比星、米托蒽醌和阿美蒽醌，及其任意衍生物；烷基化劑類瘤可寧、苯達(dá)莫司汀、美法蘭和氧氮磷環(huán)，及其任意衍生物；抗代謝物類5_氟尿嘧啶、2’-脫氧-5-氟尿苷、阿糖胞苷、克拉屈濱、氟達(dá)拉濱、噴司他丁、吉西他濱和巰基鳥嘌呤，及其任意衍生物；葉酸拮抗劑類氨甲蝶呤、雷替曲塞、培美曲塞和普來曲塞，及其任意衍生物；紫杉烷類紫杉醇和多西他賽，及其任意衍生物；喜樹堿類拓?fù)涮婵?、伊立替康?9_氨基喜樹堿和喜樹堿，及其任意衍生物；長(zhǎng)春花生物堿類長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿酰胺和長(zhǎng)春瑞濱，及其任意衍生物；加利車霉素類及其任意衍生物；美登木素生物堿類及其任意衍生物；奧利斯達(dá)汀類及其任意衍生物；埃博霉素類及其任意衍生物；博來霉素、 更生霉素、光輝霉素、絲裂霉素C和順式構(gòu)型的鉬(II )配合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述蛋白質(zhì)結(jié)合基團(tuán)結(jié)合到血清蛋白質(zhì)、抗體或抗體片段、合成聚合物、肽、生長(zhǎng)因子、多糖或糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述蛋白質(zhì)結(jié)合基團(tuán)結(jié)合到白蛋白。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述蛋白質(zhì)結(jié)合基團(tuán)原位結(jié)合到白蛋白的半胱氨酸-34。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述蛋白質(zhì)結(jié)合基團(tuán)選自由順丁烯二酰亞胺基、鹵代乙酰胺基、鹵代乙酸酯基、吡啶硫代基、乙烯基羰基、氮丙啶基、二硫基、取代或未取代的乙炔基或N-羥基琥珀酰亞胺酯基組成的組。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述可裂解連接子包括具有I至20 個(gè)碳原子的取代或未取代的、支鏈或直鏈脂族烷基，和/或取代或未取代的芳基，所述脂族烷基可包含一個(gè)或多個(gè)氧原子或氮原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至8任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述可裂解連接子為酶可裂解的，并且包含選自 Arg、Arg-Arg> Phe-Arg> Phe-Cit、Ile-Pro-Lys、 Lys-Lys、Arg-Lys、Ala-Leu-Ala-LeuΛ Phe_Lys、Phe_Lys_Ala、Val-CitΛ Val_Arg、 Ala-Phe-Lys Λ D-Ala-Phe-Lys、Met、Met-Met Λ Phe-Met Λ Tyr-Met Λ Ala-Met Λ Ala-Phe-Metλ Phe-Ala-Met、Ala-Tyr-MetΛ Phe-Tyr-Met、Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-ArgΛ Phe-Pro-Lys-Phe-Phe-Ser-Arg-Gln λ Lys-Pro-I Ie-Glu-Phe-Nph-Arg_Leu、 Gly-Pro-Leu-GIy-Ile-Ala-GIy-Gln、 Gly-Pro-Leu-Gly-Ile-AIa-Gly-GIn、 Gly-Pro-Gln-Gly-Ile-Trp-Gly-Gln、Gly-Phe-Leu-Gly 的肽序列；或者所述可裂解連接子為對(duì)氨基芐氧羰基(PABC)連接子或N-甲基-或?qū)ΨQN，N-二甲基乙烯連接子；或者其中所述可裂解連接子為酸不穩(wěn)定連接子，并包含選自酯鍵、縮醛鍵、縮酮鍵、亞胺鍵、腙鍵、羧基腙鍵和磺酰腙鍵以及含有三苯甲基的鍵的酸不穩(wěn)定鍵。
10.一種用于同時(shí)或相繼施用的至少一種第一藥物和至少一種蛋白質(zhì)結(jié)合前藥的結(jié)合體，其中所述蛋白質(zhì)結(jié)合前藥包含蛋白質(zhì)結(jié)合基團(tuán)、第二藥物和可水解裂解、酶解裂解或以 pH依賴方式裂解的連接子。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的結(jié)合體，其中在相繼施用中，在所述至少一種第一藥物之前或之后施用所述蛋白質(zhì)結(jié)合前藥，并且所述蛋白質(zhì)結(jié)合前藥和所述至少一種第一藥物施用之間的時(shí)間間隔在2分鐘至48小時(shí)范圍內(nèi)。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的結(jié)合體，其中所述第一藥物和/或包含于所述蛋白質(zhì)結(jié)合前藥的所述第二藥物如權(quán)利要求2或3中所定義，所述蛋白質(zhì)結(jié)合基團(tuán)如權(quán)利要求 4至7任一項(xiàng)所定義，和所述可裂解連接子如權(quán)利要求8或9中所定義。
13.—種試劑盒，其包含根據(jù)權(quán)利要求I至9任一項(xiàng)所述的組合物，或權(quán)利要求10至 12任一項(xiàng)所述的結(jié)合體，和任選地藥物學(xué)可接受載體和/或藥物學(xué)可接受的佐劑和/或稀釋劑。
14.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求I至9任一項(xiàng)所述的組合物，和任選地藥物學(xué)可接受的載體和/或藥物學(xué)可接受的佐劑和/或稀釋劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求I至9任一項(xiàng)所述的組合物、權(quán)利要求10至12任一項(xiàng)所述的結(jié)合體、權(quán)利要求13所述的試劑盒、或權(quán)利要求14所述的藥物組合物的用于治療選自由癌癥、 自身免疫病、急性或慢性炎性疾病或由病毒和/或微生物引起的疾病組成的組中的疾病的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含至少一種第一藥物和至少一種蛋白質(zhì)結(jié)合前藥的組合物和結(jié)合體，其中所述蛋白質(zhì)結(jié)合前藥包含蛋白質(zhì)結(jié)合基團(tuán)、第二藥物和可在體內(nèi)水解裂解、酶解裂解或以pH依賴的方式裂解的連接子，還涉及包含所述組合物或結(jié)合體的試劑盒和藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/704GK102939109SQ201180030175
公開日2013年2月20日 申請(qǐng)日期2011年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月19日
發(fā)明者F·克拉茨 申請(qǐng)人:Ktb腫瘤研究有限責(zé)任公司