技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及通常用于骨重建外科領(lǐng)域中、整形外科中特別是口腔外科中、牙齒和上顎面植入中的植入物基質(zhì)。

背景技術(shù)：

骨結(jié)構(gòu)的薄弱是整形外科領(lǐng)域中、特別是上顎面、口腔和牙齒領(lǐng)域中的所有外科醫(yī)生公知的疾病。原因是多種多樣的，但是為人所熟知和了解。關(guān)于可得到的改善并增強(qiáng)骨的手段，可以說已提出了很多種解決方案。實(shí)際上，目前在現(xiàn)有技術(shù)中存在很多技術(shù)，它們可以簡(jiǎn)單地區(qū)分為以下類型：a)向目標(biāo)中注入骨或齒骨質(zhì)或其它混合物；b)用除了骨以外將要加入的人造支持體進(jìn)行增強(qiáng)，所述支持體為金屬的或聚合物的或陶瓷的；c)使用自身的(自體移植)來源于人的，人體或動(dòng)物體(通常為牛)的異源的，經(jīng)過脫礦質(zhì)處理(也稱為脫礦質(zhì)骨基質(zhì)，DBM)或者經(jīng)過非細(xì)胞化處理(也稱為移植骨(Bone Graft)，例如由瑞士Geistlich SA和美國(guó)RTIBiologics等生產(chǎn)的那些)；d)組織工程，在該途徑中使用由骨傳導(dǎo)(osteoconductive)和骨誘導(dǎo)(osteoinductive)材料制成的嫁接體，例如某些生物玻璃(bioglass)；f)再生藥物，其中使用人造或半人造基質(zhì)以容納并遞送活細(xì)胞至目標(biāo)區(qū)域，并從而增強(qiáng)新的抗性骨的形成。

新的植入物材料的引入在近幾十年來已實(shí)現(xiàn)了在骨修復(fù)和重建外科中的顯著發(fā)展。

植入物材料的選擇基于其材料的骨生成、骨誘導(dǎo)和骨傳導(dǎo)性能。

在目前可得到的這些方案中，最有效的方案是使用自身的骨作為植入物材料，然而這意味著一些缺點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)。

可得到的制備植入物的材料的量是有限的，此外患者必須經(jīng)受雙重介入，首先是去除自身的骨，第二是隨后的植入。

根據(jù)目前可得到的技術(shù)，一種代表性的替代方式是使用同源組織，即使用脫礦質(zhì)骨基質(zhì)(DBM)。

DBM可通過活供體、通過供體尸體或者動(dòng)物而獲得。然而，來自人體皮層的DBM具有與自身的骨相同的缺點(diǎn)，即可得到的材料的量似乎會(huì)減少。此外，存在與可能的感染(特別是病毒)相關(guān)的以及與潛在的相容性問題相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)閷⒅踩氲牟牧鲜钱愒葱缘?。此外，接受者的心理方面，尤其是?dāng)該材料來自尸體時(shí)，是一個(gè)不可忽略的關(guān)鍵因素。

如現(xiàn)有技術(shù)中已知，作為替代，DBM可以為動(dòng)物來源的，特別是牛。然而，在后一種情況下，顯微檢驗(yàn)可以表明，牛DBM的空隙率高于來源于皮層的人DBM，導(dǎo)致小的相容性和降低的細(xì)胞生根(cell rooting)傾向以及新的整合功能組織的生長(zhǎng)。

本申請(qǐng)人已觀察到，牛DBM的更高的空隙率和化學(xué)結(jié)構(gòu)導(dǎo)致較低的機(jī)械抗性，因而得到其較高的薄弱性。這樣薄弱性在預(yù)植入步驟以及在植入物原位定位步驟中均是特別不利的，前者是因?yàn)楦鶕?jù)將容納基質(zhì)本身的骨腔的形狀以期望的精度塑造該基質(zhì)是不容易的，后者是因?yàn)榛|(zhì)本身的差的韌性，其在緊固步驟過程中經(jīng)常發(fā)生脆性斷裂。

此外，正是由于材料的薄弱性，緊固元件(例如螺釘)在這樣的基質(zhì)中的定位和插入是困難的，并且不夠精確，并且如上所述它經(jīng)常導(dǎo)致基質(zhì)損壞。

此外，在目前在現(xiàn)有技術(shù)中可得到的基質(zhì)(例如脫礦質(zhì)骨基質(zhì)(DBM)、非細(xì)胞化(移植骨)、生物玻璃、生物陶瓷等)的塑造步驟過程中，不利的是，形成不期望的粉末。例如，在牙科學(xué)中，塑造步驟正好發(fā)生在植入之前，并且得到的粉末也在待植入的基質(zhì)上蠕升(creep up)。

提出的另一種解決方案是記載于US2008/0063684中的復(fù)合骨植入物。這樣的骨植入物包括聚合物和衍生自骨的顆粒。該復(fù)合物被適應(yīng)和構(gòu)建以便在植入過程中或者正好在植入之前可成型并且以便在最終的外科放置之后固化。

US 7.270.813記載了用于制備衍生自骨的復(fù)合物的方法，其中將骨的礦物部分用偶聯(lián)劑處理，然后納入生物相容性聚合物基質(zhì)中。得到的復(fù)合物可就此使用或者進(jìn)一步處理以形成骨植入物。

因此，在可再生骨外科領(lǐng)域中需要找到新的骨植入物基質(zhì)，其具有令人滿意的機(jī)械抗性和對(duì)三維加工的延展性特征。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目標(biāo)是用于骨植入物的基質(zhì)，其包含用含有至少一種聚合物的混合物處理過或者將要用該混合物處理的基礎(chǔ)基質(zhì)(base matrix)。

骨植入物基質(zhì)(bone implant matrix)的優(yōu)選實(shí)施方案定義于權(quán)利要求2至16中。

作為本發(fā)明目標(biāo)的骨植入物基質(zhì)總體上適合用于骨重建外科領(lǐng)域中，用于整形外科中，特別是口腔外科中、上腭面和牙齒植入中。

本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是根據(jù)權(quán)利要求17的骨植入物基質(zhì)的用途，以及根據(jù)權(quán)利要求18-23的其具體實(shí)施方案。

本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是根據(jù)權(quán)利要求24的骨植入物基質(zhì)的制備方法，以及根據(jù)權(quán)利要求25和26的其優(yōu)選實(shí)施方案。

附圖說明

下面在本文中以示例性而非限制性的方式參照附圖詳細(xì)說明本發(fā)明的具體實(shí)施方案，其中：

-圖1是人骨的皮層的光學(xué)顯微圖像，

-圖2是衍生自牛的純化的骨的光學(xué)顯微圖像，

-圖3是根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案增強(qiáng)的衍生自牛的骨的光學(xué)顯微圖像，

-圖4是根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案制備的骨植入物基質(zhì)的截面的掃描電子顯微(SEM)圖像，其隨后通過微接種技術(shù)用軟骨細(xì)胞型細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞接種。圖像在接種之后第三天獲得；

-圖5顯示了衍生自牛的非細(xì)胞化基質(zhì)(未處理)和根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例處理的類似基質(zhì)的單軸機(jī)械抗碎強(qiáng)度的圖。

具體實(shí)施方式

根據(jù)本發(fā)明的一種實(shí)施方案的骨植入物基質(zhì)包含：

a)基礎(chǔ)基質(zhì)，其已使用或者將使用b)進(jìn)行處理

b)含有至少一種聚合物的增強(qiáng)混合物。

術(shù)語“基礎(chǔ)基質(zhì)”指的是基本上固體的三維物體，通常為多孔的，它將在本文中以下所述的處理后植入骨腔中。

基礎(chǔ)基質(zhì)可以是合成的或者天然的。合成的基礎(chǔ)基質(zhì)可以為例如聚合物、金屬、陶瓷、生物陶瓷、生物玻璃基質(zhì)。而天然基礎(chǔ)基質(zhì)可以選自例如脫礦質(zhì)骨，未脫礦質(zhì)骨，非細(xì)胞化骨，天然聚合物、礦物基質(zhì)。已知的是，非細(xì)胞化骨基質(zhì)是完全(或基本上)不含供體的細(xì)胞材料的未脫礦質(zhì)基質(zhì)。

在可用于實(shí)施本發(fā)明的天然基礎(chǔ)基質(zhì)中，衍生自人體的骨基質(zhì)是優(yōu)選的，并且衍生自動(dòng)物的脫礦質(zhì)、未脫礦質(zhì)、非細(xì)胞化骨基質(zhì)是特別優(yōu)選的，特別優(yōu)選牛。

此外，聚合物類型的合成基礎(chǔ)基質(zhì)是優(yōu)選的，特別是生物相容性聚合物。

骨植入物基質(zhì)可以具有不同的形狀和尺寸，例如根據(jù)所述基質(zhì)可植入的骨腔的形狀和尺寸進(jìn)行適應(yīng)。

例如，這樣的骨基質(zhì)可以為平行六面體形的，特別是立方體形的。

骨植入物基質(zhì)的尺寸例如可以從幾毫米變化到幾分米的最大長(zhǎng)度。

基礎(chǔ)基質(zhì)通常是多孔的。

基礎(chǔ)基質(zhì)和增強(qiáng)混合物的聚合物有利地為生物相容性的。

此外，基礎(chǔ)基質(zhì)和/或增強(qiáng)混合物的聚合物優(yōu)選為生物可整合的(bio-integrable)，以便更好地幫助與周圍組織整合的新骨的生長(zhǎng)。

此外，術(shù)語“增強(qiáng)混合物”指的是包含至少一種聚合物的混合物，即它包含僅一種聚合物或者作為替代它可以是多種聚合物的，即可以同時(shí)包含多于一種聚合物。

特別是，術(shù)語“增強(qiáng)混合物”指的是這樣的混合物：其中合成的或者天然的并且有利地為生物相容性的一種或多種聚合物被精細(xì)地分散。

特別優(yōu)選的是從兩種溶液出發(fā)獲得的增強(qiáng)混合物，這兩種溶液各自分別由可溶聚合物以及促進(jìn)細(xì)胞移入、生長(zhǎng)和增殖和組織整合的試劑制得，彼此不混溶，但是通過向其各自中加入醇或另一種合適的溶劑而變得部分混溶；以便獲得組分的精細(xì)且均勻的分子分散，它在溶劑蒸發(fā)步驟過程中形成均勻的涂層，精細(xì)地分散于多孔骨基質(zhì)的整個(gè)表面上，即也在內(nèi)腔中將其涂布，但是不將所述內(nèi)腔封閉。

增強(qiáng)混合物的聚合物可以選自例如可生物降解聚合物、不可生物降解聚合物、可生物降解聚合物的共聚物、不可生物降解聚合物的共聚物、可生物降解聚合物和不可生物降解聚合物的共聚物。

特別是，可生物降解聚合物選自聚(芳基化物)、聚(丙烯酸酯)、聚(酸酐)、聚(羥基酸)、聚酯、聚(原酸酯)、聚碳酸酯、聚(富馬酸亞丙基酯)、聚(酰胺酯)、聚(酰胺碳酸酯)、聚酰胺、聚氨基酸、聚縮醛、聚丙交酯、聚乙交酯、聚(二氧雜環(huán)己酮)、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚氰基丙烯酸酯、聚氨酯、聚氧化烯、聚氨基碳酸酯、聚酯酰胺、聚酯酰亞胺、氨基酸聚芳基化物、氨基酸聚碳酸酯、多糖、聚乙二醇以及酪氨酸基聚合物，包含聚芳基化物、聚丙烯酸酯和聚碳酸酯。

在可生物降解聚合物中，聚酯是優(yōu)選的，特別是聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)及其共聚物，例如聚己內(nèi)酯-聚乳酸(PLA/PCL)共聚物、聚(L-丙交酯-共聚-ε-己內(nèi)酯)共聚物。

關(guān)于不可生物降解聚合物，它們可以選自聚吡咯、聚苯胺、聚噻吩及其衍生物、聚苯乙烯、聚氨酯、聚脲、聚(乙烯醋酸乙烯酯)、聚丙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯、聚(環(huán)氧乙烷)。此外，該聚合物可選自淀粉、聚(己內(nèi)酯)、聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共聚-D,L-丙交酯)、它們的對(duì)映體、它們的共聚物及其混合物。

根據(jù)本發(fā)明的另一種實(shí)施方案，該增強(qiáng)混合物除了一種或多種聚合物以外還可以包含至少一種附加的組分，其選自細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)物、細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)劑、細(xì)胞粘附促進(jìn)劑、骨誘導(dǎo)劑、骨整合劑、“對(duì)細(xì)胞友好劑”。

術(shù)語“對(duì)細(xì)胞友好劑”指的是一種物質(zhì)，它能夠通過刺激細(xì)胞增殖和組織整合而促進(jìn)細(xì)胞生根和細(xì)胞生長(zhǎng)。

根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案，“對(duì)細(xì)胞友好劑”可以選自氨基多糖；包含瓊脂糖、葡聚糖、殼聚糖的多糖；纖維素蛋白、纖維蛋白原及其衍生物；任何種類的膠原及其衍生物；透明質(zhì)酸及其衍生物；維生素，例如維生素D；包含吉尼斯旦(genestein)的大豆異黃酮；降低骨破壞并刺激骨重建的藥物，例如用于治療骨質(zhì)疏松的包含雷尼酸鍶的藥物，并且明膠(特別是水解的明膠)用作“對(duì)細(xì)胞友好劑”是特別優(yōu)選的。至少一種“對(duì)細(xì)胞友好劑”的存在有助于細(xì)胞生根和生長(zhǎng)，因?yàn)榧?xì)胞增殖和組織整合得到促進(jìn)，并且這是相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的重要優(yōu)點(diǎn)。

用于制備增強(qiáng)混合物的溶劑是現(xiàn)有技術(shù)中公知的，并且可以例如為二氯甲烷、四氫呋喃、異丙醇等，并且它們的具體使用根據(jù)公知的化學(xué)定律來自于使用的聚合物的種類。

骨植入物基質(zhì)的一種特別優(yōu)選的實(shí)施方案包含基礎(chǔ)基質(zhì)，它是用增強(qiáng)混合物處理的牛脫礦質(zhì)骨基質(zhì)，所述增強(qiáng)混合物包含可生物降解聚酯基共聚物，例如聚己內(nèi)酯-聚丙交脂共聚物(PLA/PCL)，并且優(yōu)選水解的明膠。

根據(jù)另一種特別優(yōu)選的實(shí)施方案，骨植入物基質(zhì)包含基礎(chǔ)基質(zhì)，它是用增強(qiáng)混合物處理的牛未脫礦質(zhì)非細(xì)胞化骨基質(zhì)，所述增強(qiáng)混合物包含可生物降解聚酯基共聚物，例如聚(L-丙交酯-共聚-ε-己內(nèi)酯)，并且優(yōu)選水解的明膠。

在另一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，增強(qiáng)混合物包含至少一種可生物降解的聚酯和至少一種“對(duì)細(xì)胞友好劑”。

根據(jù)一種具體實(shí)施方案，還可以實(shí)現(xiàn)一種試劑盒，其包含處于合適的獨(dú)立容器中的增強(qiáng)混合物和待處理的基礎(chǔ)基質(zhì)。

以上所述的骨植入物基質(zhì)可以用于整形外科、口腔外科、骨重建外科和植入。

所述骨植入物基質(zhì)特別適合用于口腔外科、上腭面和牙齒骨重建外科中，特別是在進(jìn)行牙齒植入物的插入之前重建和加強(qiáng)骨結(jié)構(gòu)。

根據(jù)一種優(yōu)選的用途，所述骨植入物基質(zhì)特別適合于在骨質(zhì)酥松影響的患者骨質(zhì)(bone mass)中的疾病之后的骨重建外科。

此外，所述骨植入物基質(zhì)也可以用于口腔和牙齒應(yīng)用、牙科學(xué)中，作為骨“片”，作為用于容納細(xì)胞的支持基質(zhì)，以及用于細(xì)胞治療中。

骨植入物基質(zhì)可以用于人類和獸醫(yī)用途兩者。

下面將在本文中說明骨植入物基質(zhì)的制備方法，其包含下列步驟：

a)制備含有至少一種聚合物的增強(qiáng)混合物的溶液，

b)將基礎(chǔ)基質(zhì)浸入根據(jù)步驟a)制備的增強(qiáng)混合物中，

c)將根據(jù)步驟b)制備的基質(zhì)干燥并脫氣，優(yōu)選在37℃(±2℃)的真空爐中進(jìn)行24小時(shí)，以除去可能的溶劑殘余物(例如在空氣中或者優(yōu)選地在真空爐中)。

骨植入物基質(zhì)的干燥和脫氣通常同時(shí)進(jìn)行。

這樣的方法可以任選地跟隨著一個(gè)后處理步驟，其包含例如在惰性氣氛中將骨植入物基質(zhì)加熱、調(diào)節(jié)并脫氣，以完全除去在制備方法中使用的溶劑的可能的殘余物。

此外，骨植入物基質(zhì)制備方法可以跟隨著一個(gè)包裝方法，其包含以下步驟：

d)在無菌的惰性氣氛中包裝，

e)消毒(優(yōu)選通過γ射線或β射線照射)。

現(xiàn)有技術(shù)中已知的和整形外科中常用的基質(zhì)具有差的機(jī)械抗性、差的固定抗性(fixing resistance)、脆性和低的延展性特征。

本申請(qǐng)人已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，通過如上所述用含有至少一種聚合物的增強(qiáng)混合物處理基礎(chǔ)基質(zhì)，可以獲得如下所述的骨植入物基質(zhì)：它具有的延展性特征使得更容易在預(yù)植入步驟中以相對(duì)于骨腔的期望的精度塑造該骨植入物基質(zhì)，所述骨腔將容納該基質(zhì)本身。此外，根據(jù)所述實(shí)施方案可獲得的骨植入物基質(zhì)的機(jī)械抗性確定了基質(zhì)自身的脆性斷裂的降低趨勢(shì)，這在這樣的基質(zhì)的植入物原位定位步驟和緊固元件(例如螺釘)的定位和插入中均是特別有利的。

圖5描繪了單軸機(jī)械抗碎強(qiáng)度的兩個(gè)圖線：曲線“未處理”指的是衍生自牛的非細(xì)胞化基質(zhì)，曲線“已處理”指的是用如上公開的含有至少一種聚合物的增強(qiáng)混合物處理的類似的非細(xì)胞化基質(zhì)。清楚的對(duì)比表明了以上公開的處理如何使得基質(zhì)更具剛性(提高的彈性模量或楊氏模量)并具有更高的負(fù)荷抗性(load resistance)(最大力，MPa)。

在預(yù)植入步驟過程中，骨植入物基質(zhì)可以經(jīng)歷可能的細(xì)胞接種過程。

可以使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的接種技術(shù)進(jìn)行細(xì)胞接種，優(yōu)選在使基質(zhì)達(dá)到37℃的溫度后(優(yōu)選在恒溫箱中)使用微接種技術(shù)。然后根據(jù)使用的細(xì)胞類型通常所要求的技術(shù)將經(jīng)接種的骨植入物基質(zhì)用合適的培養(yǎng)基覆蓋并保持在恒溫箱中。

對(duì)于每厘米的骨植入物基質(zhì)，細(xì)胞最佳裝載量為約300000-500000細(xì)胞/cm³。

圖4顯示了根據(jù)本發(fā)明一種實(shí)施方案的骨植入物基質(zhì)如何由于尺寸和可用空間兩方面的空隙率特征而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞生根。

實(shí)際上，指出了通過基質(zhì)的孔隙空間中的軟骨細(xì)胞形成的網(wǎng)格的存在。

以下非限制性實(shí)施例說明本發(fā)明的實(shí)施方案。

實(shí)施例1骨植入物基質(zhì)的制備方法

將1g聚合物溶解于20ml二氯甲烷中。

制備水解的豬明膠的1.5％溶液20ml。

向以上制備的聚合物溶液中加入10ml異丙醇。

將獲得的聚合物溶液保持?jǐn)嚢?5分鐘。

向聚合物溶液中加入以上制備的豬明膠。

將如此獲得的聚合物溶液保持良好的攪拌至少5分鐘。

將基礎(chǔ)基質(zhì)浸入該聚合物溶液中，并保持浸入至少30分鐘。

在結(jié)束時(shí)，將產(chǎn)物在空氣中干燥至少24小時(shí)。

任選地，隨后在爐中進(jìn)行處理，以從骨植入物基質(zhì)中除去剩余的溶劑(T＜40℃)。

實(shí)施例2A骨植入物基質(zhì)的制備方法

將1g PLA/PCL共聚物溶解于20ml二氯甲烷中。在磁力攪拌器的攪拌下在室溫下在約100rpm的攪拌下保持至少45分鐘。

制備水解的豬明膠的1.5％溶液20ml。倒入水，優(yōu)選通過注射，并輕柔地?cái)嚢?，加入水解的豬明膠。在37℃(±2℃)下在約100rpm的攪拌下保持?jǐn)嚢柚辽?小時(shí)。

向以上制備的二氯甲烷中的PLA/PCL共聚物溶液中加入10ml異丙醇。

將如此獲得的聚合物溶液保持?jǐn)嚢?0分鐘。

將以上制備的明膠溶液加入共聚物溶液中。

將如此獲得的聚合物溶液在室溫下在約180rpm的攪拌下保持良好的攪拌10分鐘。

將脫礦質(zhì)骨基質(zhì)浸入該聚合物溶液中，并在攪拌下(約200rpm)保持浸入至少30分鐘。

在結(jié)束時(shí)，將產(chǎn)物在37℃(±2℃)下置于真空爐中至少24小時(shí)。

實(shí)施例2B骨植入物基質(zhì)的制備方法

將1g PLA/PCL共聚物溶解于20ml二氯甲烷中。在室溫下保持?jǐn)嚢柚辽?5分鐘以獲得具有非常均勻的分散的溶液。

制備水解的豬明膠的1.5％溶液20ml。倒入水，優(yōu)選通過注射，并輕柔地?cái)嚢?，加入水解的豬明膠。在37℃(±2℃)下保持?jǐn)嚢柚辽?小時(shí)，以獲得以非常均勻的分散為特征的溶液。

向以上制備的二氯甲烷中的PLA/PCL共聚物溶液中加入10ml異丙醇。

將如此獲得的共聚物溶液保持?jǐn)嚢?0分鐘。

將以上制備的明膠溶液加入共聚物溶液中。

將如此獲得的聚合物溶液在室溫下保持良好的攪拌10分鐘，以獲得使用的全部化合物的穩(wěn)定的、很均勻的且納米分散的溶液。

將牛未脫礦質(zhì)非細(xì)胞化骨基質(zhì)浸入該聚合物溶液中，并在攪拌下保持浸入至少30分鐘。

在結(jié)束時(shí)，將產(chǎn)物在37℃(±2℃)下置于真空爐中24小時(shí)以除去溶劑。

實(shí)施例2C骨植入物基質(zhì)的制備方法

將1g P(L,DL)LA共聚物溶解于20ml二氯甲烷中。在室溫下保持?jǐn)嚢柚辽?5分鐘以獲得具有非常均勻的分散的溶液。

將牛骨基質(zhì)浸入該聚合物溶液中，并在攪拌下保持浸入至少30分鐘。

將產(chǎn)物在37℃(±2℃)下置于真空爐中24小時(shí)以除去溶劑。

再次將以上處理的基質(zhì)浸入聚合物溶液中，并在攪拌下保持浸入至少30分鐘。

將產(chǎn)物在37℃(±2℃)下置于真空爐中24小時(shí)以除去溶劑。

制備水解的豬明膠的1.5％溶液20ml。倒入水，優(yōu)選通過注射，并輕柔地?cái)嚢?，加入水解的豬明膠。在37℃(±2℃)下保持?jǐn)嚢柚辽?小時(shí)，以獲得以非常均勻的分散為特征的溶液。

向以上制備的二氯甲烷中的P(L,DL)LA共聚物溶液中加入10ml異丙醇。

將如此獲得的共聚物溶液保持?jǐn)嚢?0分鐘。

將以上制備的明膠溶液加入共聚物溶液中。

將如此獲得的聚合物溶液在室溫下保持良好的攪拌10分鐘，以獲得使用的全部化合物的穩(wěn)定的、很均勻的且納米分散的溶液。

將已處理過兩次的牛未脫礦質(zhì)非細(xì)胞化骨基質(zhì)浸入最后的聚合物溶液中，并在攪拌下保持浸入至少30分鐘。

在結(jié)束時(shí)，將產(chǎn)物在37℃(±2℃)下置于真空爐中24小時(shí)以除去溶劑。

實(shí)施例3實(shí)驗(yàn)測(cè)試

使用Zeiss-Cambridge Instruments(德國(guó))的ESEM系統(tǒng)Evo 50 EP實(shí)施多種基材的光學(xué)顯微鏡掃描。

所有圖像以相同的放大率獲得：30X。

此外，所有的圖像以相同的比例歸一化。

圖1顯示了通過光學(xué)顯微鏡獲得的人骨皮層的圖像，其具有期望的孔隙率和機(jī)械抗性特征。

圖2顯示了通過光學(xué)顯微鏡獲得的牛脫礦質(zhì)骨基質(zhì)的圖像。在該顯微結(jié)構(gòu)中，可以突出相對(duì)于人骨皮層(圖1)的顯著不同，特別是關(guān)于孔隙率。后者看上去高得多并且與細(xì)胞生根的相容性差。

圖2中的牛脫礦質(zhì)骨基質(zhì)代表根據(jù)本發(fā)明一種實(shí)施方案的“基礎(chǔ)基質(zhì)”，它經(jīng)歷了用含有至少一種聚合物，特別是含有聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物(PLA/PCL)和水解的明膠的增強(qiáng)混合物的處理。

通過光學(xué)顯微鏡獲得的增強(qiáng)的牛脫礦質(zhì)骨基質(zhì)的圖像顯示在圖3中。

通過比較圖1和圖3可以看出，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案獲得的圖3中的骨植入物基質(zhì)的顯微結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出與人骨皮層的強(qiáng)烈相似性。特別是，關(guān)于孔隙率，就尺寸和對(duì)于細(xì)胞生根可得到的空間兩方面而言看上去完全相當(dāng)。

初步的機(jī)械(圖5)和預(yù)植入測(cè)試已確認(rèn)圖3中所示的基質(zhì)在用于人的植入中的適合性，如果與人骨皮層的表現(xiàn)相比，這樣的基質(zhì)的表現(xiàn)是特別令人滿意的。

本發(fā)明涉及以下實(shí)施方案：

1.骨植入物基質(zhì)，包含：

a)基礎(chǔ)基質(zhì)，其已使用或者將使用b)進(jìn)行處理

b)含有至少一種聚合物的增強(qiáng)混合物。

2.根據(jù)項(xiàng)目1的骨植入物基質(zhì)，其中該基礎(chǔ)基質(zhì)是合成的，其選自聚合物、金屬、陶瓷、生物陶瓷和生物玻璃，或者是天然的，其選自脫礦質(zhì)骨基質(zhì)、未脫礦質(zhì)骨基質(zhì)、非細(xì)胞化骨基質(zhì)、天然聚合物基質(zhì)、礦物基質(zhì)。

3.根據(jù)項(xiàng)目1的骨植入物基質(zhì)，其中基礎(chǔ)基質(zhì)和/或增強(qiáng)混合物的聚合物為生物可整合的。

4.根據(jù)項(xiàng)目2的骨植入物基質(zhì)，其中該基礎(chǔ)基質(zhì)是衍生自?；蛉梭w的骨脫礦質(zhì)或未脫礦質(zhì)或者骨非細(xì)胞化基質(zhì)。

5.根據(jù)項(xiàng)目2的骨植入物基質(zhì)，其中該基礎(chǔ)基質(zhì)是生物相容性聚合物。

6.根據(jù)項(xiàng)目1的骨植入物基質(zhì)，其中增強(qiáng)混合物的聚合物選自可生物降解聚合物、不可生物降解聚合物、可生物降解聚合物的共聚物、不可生物降解聚合物的共聚物、可生物降解聚合物和不可生物降解聚合物的共聚物。

7.根據(jù)項(xiàng)目6的骨植入物基質(zhì)，其中可生物降解聚合物選自聚(芳基化物)、聚(丙烯酸酯)、聚(酸酐)、聚(羥基酸)、聚酯、聚(原酸酯)、聚碳酸酯、聚(富馬酸亞丙基酯)、聚(酰胺酯)、聚(酰胺碳酸酯)、聚酰胺、聚氨基酸、聚縮醛、聚丙交酯、聚乙交酯、聚(二氧雜環(huán)己酮)、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚氰基丙烯酸酯、聚氨酯、聚氧化烯、聚氨基碳酸酯、聚酯酰胺、聚酯酰亞胺、聚芳基化物氨基酸、聚碳酸酯氨基酸、多糖、聚乙二醇以及包含聚芳基化物、聚丙烯酸酯和聚碳酸酯的酪氨酸基聚合物。

8.根據(jù)項(xiàng)目7的骨植入物基質(zhì)，其中可生物降解聚酯選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)及其共聚物，包含聚己內(nèi)酯-聚乳酸(PLA/PCL)共聚物、聚(L-丙交酯-共聚-ε-己內(nèi)酯)共聚物。

9.根據(jù)項(xiàng)目6的骨植入物基質(zhì)，其中不可生物降解聚合物選自聚吡咯、聚苯胺、聚噻吩及其衍生物、聚苯乙烯、聚氨酯、聚脲、聚(乙烯醋酸乙烯酯)、聚丙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯、聚(環(huán)氧乙烷)。

10.根據(jù)項(xiàng)目6的骨植入物基質(zhì)，其中該聚合物選自淀粉、聚(己內(nèi)酯)、聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共聚-D,L-丙交酯)、它們的對(duì)映體、它們的共聚物及其混合物。

11.根據(jù)項(xiàng)目1的骨植入物基質(zhì)，其中該增強(qiáng)混合物包含添加劑，該添加劑選自細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)物、細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)劑、細(xì)胞粘附促進(jìn)劑、骨誘導(dǎo)劑、骨整合劑、“對(duì)細(xì)胞友好劑”。

12.根據(jù)項(xiàng)目11的骨植入物基質(zhì)，其中“對(duì)細(xì)胞友好劑”選自明膠、水解明膠；氨基多糖；多糖、瓊脂糖、葡聚糖、殼聚糖；纖維素蛋白、纖維蛋白原及其衍生物；任何種類的膠原及其衍生物；透明質(zhì)酸及其衍生物；維生素，包含維生素D；包含吉尼斯旦的大豆異黃酮；降低骨破壞并刺激骨重建的藥物，包含雷尼酸鍶。

13.根據(jù)項(xiàng)目1的骨植入物基質(zhì)，其中增強(qiáng)混合物包含至少一種可生物降解的聚酯和至少一種“對(duì)細(xì)胞友好劑”。

14.根據(jù)項(xiàng)目1的骨植入物基質(zhì)，其包含：

用包含可生物降解的聚酯基共聚物和水解的明膠的增強(qiáng)混合物處理的牛脫礦質(zhì)骨基質(zhì)

或者

用包含可生物降解的聚酯基共聚物和水解的明膠的增強(qiáng)混合物處理的牛非細(xì)胞化骨基質(zhì)。

15.根據(jù)項(xiàng)目14的骨植入物基質(zhì)，其中可生物降解的聚酯基共聚物是聚己內(nèi)酯-聚乳酸共聚物(PLA/PCL)。

16.根據(jù)項(xiàng)目14的骨植入物基質(zhì)，其中可生物降解的聚酯基共聚物是聚(L-丙交酯-共聚-ε-己內(nèi)酯)共聚物。

17.根據(jù)項(xiàng)目1的骨植入物基質(zhì)，其用于骨重建外科中。

18.根據(jù)項(xiàng)目17的骨植入物基質(zhì)，其用于上顎面骨重建外科中。

19.根據(jù)項(xiàng)目1的骨植入物基質(zhì)，其用于口腔外科中。

20.根據(jù)項(xiàng)目1的骨植入物基質(zhì)，其用于人類或獸醫(yī)用途。

21.根據(jù)項(xiàng)目1的骨植入物基質(zhì)在骨重建外科中的用途。

22.根據(jù)項(xiàng)目21的骨植入物基質(zhì)的用途，用于上顎面骨重建外科中。

23.根據(jù)項(xiàng)目1的骨植入物基質(zhì)的用途，用于口腔外科中。

24.骨植入物基質(zhì)的制備方法，其包含下列步驟：

a)制備含有至少一種聚合物的增強(qiáng)混合物的溶液，

b)將基礎(chǔ)基質(zhì)浸入所述增強(qiáng)混合物溶液中，

c)將基質(zhì)干燥并并任選地脫氣，以除去可能的溶劑殘余物，

d)任選地，將經(jīng)過干燥并任選地脫氣的基質(zhì)再次浸入所述增強(qiáng)溶液中。

25.根據(jù)項(xiàng)目24的骨植入物基質(zhì)的制備方法，進(jìn)一步包含選自加熱、在惰性氣氛中調(diào)節(jié)、真空脫氣的后處理步驟。

26.根據(jù)項(xiàng)目24的骨植入物基質(zhì)的制備方法，進(jìn)一步包含以下步驟：

d)在無菌的惰性氣氛中包裝，

e)消毒。