本發(fā)明涉及納米藥物的制備，尤其是涉及一種使用微米級(jí)中空實(shí)壁纖維管束結(jié)晶器控制制備丙烯酸樹(shù)脂包覆的納米藥物的方法。

背景技術(shù)：

近年來(lái)，隨著納米科技的不斷發(fā)展，基于納米技術(shù)研發(fā)而成的納米藥物制劑的獨(dú)特性質(zhì)也逐漸被研究者所了解，然而，直接使用納米藥物晶體因?yàn)楦鞣N原因而很難被直接應(yīng)用于實(shí)際治療中[1]。如傳統(tǒng)厭水型納米藥物易被體內(nèi)免疫系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞所識(shí)別吞沒(méi)而失效等。研究發(fā)現(xiàn)，使用可降解的聚合物(如PLGA，PEG等)對(duì)納米顆粒進(jìn)行包覆制成的聚合物納米載藥顆粒有著諸多優(yōu)勢(shì)：提高藥物有效性，控制釋放時(shí)間，延長(zhǎng)藥物生物半衰期，更易穿過(guò)細(xì)胞膜等[2～5]。這使得將藥物納米化并包覆為聚合物納米載藥顆粒成為現(xiàn)階段被大量研究的熱門(mén)問(wèn)題。

現(xiàn)階段納米藥物的制備與聚合物包覆方法大致分為至上而下法和至下而上法。前者主要使用物理方法將大尺寸的藥物納米化并包覆。如Azad等[6，7]使用濕法納米球磨機(jī)將原料藥納米化，而后利用噴霧干燥或流化床在高溫下制備聚合物納米顆粒。后者則使用化學(xué)方法，從分子層面出發(fā)通過(guò)精確控制溶液混合與析出過(guò)程，制備納米顆粒。如Ali等[8]利用納米沉淀法，在交叉管路中使用分溶劑與藥物顆?；旌?，制備了相對(duì)穩(wěn)定的納米懸濁液；Paisana等[9]利用超臨界快速膨脹法(RESS)在高溫高壓下使用超臨界CO₂制備納米藥物顆粒；Sahana等[10]采用乳化-擴(kuò)散-蒸發(fā)法制備PLGA包覆的納米藥物。li等[11]通過(guò)O/W納米乳化法制備聚合物包覆的納米藥物懸濁液。但是這些包覆方法都存在一些不足?；贠/W的納米乳化法容易在制備過(guò)程中由于納米顆粒的獨(dú)特性質(zhì)(高比表面能，強(qiáng)烈范德華力)而在溶液中產(chǎn)生軟團(tuán)聚現(xiàn)象，生產(chǎn)的聚合物包覆住多個(gè)納米顆粒而造成的硬團(tuán)聚無(wú)法被分開(kāi)；超臨界CO₂技術(shù)則因聚合物或藥物顆粒的低溶解度使得藥物的大規(guī)模生產(chǎn)受到限制；氣相沉積包覆法需要高溫等高能耗條件；噴霧干燥技術(shù)需要高溫條件，且對(duì)制備的納米粒徑有限制，很難制備出小于10nm的顆粒；現(xiàn)階段絕大多數(shù)的制備方法都是批次生產(chǎn)(batch process)，導(dǎo)致生產(chǎn)效率低下，每一批次的質(zhì)量參差不齊，難以在實(shí)際應(yīng)用進(jìn)行有效調(diào)控。因此如何能夠連續(xù)性的生產(chǎn)出性能可控，反應(yīng)條件溫和且質(zhì)量穩(wěn)定的聚合物包覆的納米藥物顆粒成為目前研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

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技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種使用微米級(jí)中空實(shí)壁纖維管束結(jié)晶器控制制備丙烯酸樹(shù)脂包覆納米藥物的方法。

本發(fā)明采用丙烯酸樹(shù)脂包覆納米藥物制備裝置，所述丙烯酸樹(shù)脂包覆納米藥物制備裝置設(shè)有水浴裝置、溶解藥物瓶、第1蠕動(dòng)泵、纖維管束結(jié)晶器、真空過(guò)濾系統(tǒng)、制冷機(jī)和第2蠕動(dòng)泵；所述溶解藥物瓶設(shè)在水浴裝置內(nèi)，所述纖維管束結(jié)晶器設(shè)有外管和內(nèi)管，內(nèi)管設(shè)在外管內(nèi)，溶解藥物瓶與第1蠕動(dòng)泵的入口連接，第1蠕動(dòng)泵的出口與纖維管束結(jié)晶器的內(nèi)管入口連接，纖維管束結(jié)晶器的內(nèi)管出口接真空過(guò)濾系統(tǒng)，纖維管束結(jié)晶器的外管出口經(jīng)制冷機(jī)與第2蠕動(dòng)泵的入口連接，第2蠕動(dòng)泵的出口與纖維管束結(jié)晶器的外管入口連接，所述纖維管束結(jié)晶器為微米級(jí)中空實(shí)壁纖維管束結(jié)晶器，所述纖維管束結(jié)晶器的內(nèi)管由微米級(jí)中空實(shí)壁纖維管束組成。

所述第1蠕動(dòng)泵的出口與纖維管束結(jié)晶器的內(nèi)管入口之間可設(shè)第1溫度計(jì)，所述纖維管束結(jié)晶器的內(nèi)管出口與真空過(guò)濾系統(tǒng)之間可設(shè)第2溫度計(jì)，所述纖維管束結(jié)晶器的外管出口與制冷機(jī)之間可設(shè)第3溫度計(jì)，所述第2蠕動(dòng)泵與纖維管束結(jié)晶器的外管入口之間可設(shè)第4溫度計(jì)；

本發(fā)明所述使用微米級(jí)中空實(shí)壁纖維管束結(jié)晶器控制制備丙烯酸樹(shù)脂包覆納米藥物的方法采用所述丙烯酸樹(shù)脂包覆納米藥物制備裝置，所述方法包括以下步驟：

1)制備纖維管束結(jié)晶器：將單捆微米級(jí)中空實(shí)壁纖維管束裁剪，將其裝入套管內(nèi)，構(gòu)成纖維管束結(jié)晶器；

在步驟1)中，所述單捆微米級(jí)中空實(shí)壁纖維管束可采用30根PDVF中空實(shí)壁纖維管束，單根PDVF中空實(shí)壁纖維管束的長(zhǎng)度可為20cm，內(nèi)徑可為400μm，外徑可為600μm。管內(nèi)壁為無(wú)孔壁(參數(shù)可調(diào)以適應(yīng)納米藥物的可控合成)；所述套管可采用PP套管，套管的內(nèi)徑可為3cm；所述套管作為纖維管束結(jié)晶器的外管。

2)納米藥物的制備與丙烯酸樹(shù)脂包覆：在溶解藥物瓶中裝入溶解藥物和丙烯酸樹(shù)脂的丙酮溶液，由第1蠕動(dòng)泵將溶解藥物和丙烯酸樹(shù)脂的丙酮溶液送入纖維管束結(jié)晶器的內(nèi)管入口，第2蠕動(dòng)泵將被制冷機(jī)冷卻的水溶液由纖維管束結(jié)晶器的外管入口引入并在外管中循環(huán)，由于內(nèi)管中纖維管束的超薄管壁具備極大的導(dǎo)熱能力與溫度控制能力，可以制造精確均勻控制溶液過(guò)飽和度的微環(huán)境，使得纖維管束中的藥物因?yàn)榭焖倮鋮s而導(dǎo)致其溶解度迅速降低，致使其從丙酮的過(guò)飽和溶液中先結(jié)晶成核生長(zhǎng)為納米藥物晶體，而后丙烯酸樹(shù)脂由于異質(zhì)析出而包覆在優(yōu)先結(jié)晶的納米藥物晶體上；

在步驟2)中，所述溶解藥物可為灰黃霉素(Griseofulvin)，所述由第1蠕動(dòng)泵將溶解藥物和丙烯酸樹(shù)脂的丙酮溶液送入纖維管束結(jié)晶器的內(nèi)管入口的速度可為5ml/min；所述第2蠕動(dòng)泵將被制冷機(jī)冷卻的水溶液由纖維管束結(jié)晶器的外管入口引入并在外管循環(huán)的速度可為5ml/min；纖維管束結(jié)晶器的結(jié)構(gòu)參數(shù)和反應(yīng)條件都可以精確控制納米藥物顆粒的粒徑大小與包覆層厚度。

3)后處理：丙烯酸樹(shù)脂包覆的納米藥物晶體與過(guò)量的有機(jī)溶液由纖維管束結(jié)晶器的內(nèi)管出口排出，進(jìn)入真空過(guò)濾系統(tǒng)進(jìn)行產(chǎn)物收集，收集到的納米濾餅經(jīng)過(guò)超聲過(guò)濾后進(jìn)行真空干燥，即得丙烯酸樹(shù)脂包覆的納米藥物。

在步驟3)中，所述真空過(guò)濾系統(tǒng)可采用納米濾膜，所述納米濾膜可采用PVDF濾紙，所述PVDF濾紙可采用Miliopore 220nm的PVDF濾紙GVWP04700；所述超聲過(guò)濾的時(shí)間可為20min。

與現(xiàn)有的制備丙烯酸樹(shù)脂包覆納米藥物的方法相比，本發(fā)明具有以下突出優(yōu)點(diǎn)：

1)快速傳熱過(guò)程導(dǎo)致的精確控制納米藥物的粒徑與聚合物包覆層厚度：微米級(jí)實(shí)壁纖維管束的超微管壁(小于100μm)可高效調(diào)控外管循環(huán)冷卻液的冷卻傳遞過(guò)程，迅速降低內(nèi)管溶液溫度，使結(jié)晶析出過(guò)程精確被調(diào)控，從而達(dá)到控制納米晶體粒徑與包覆層厚度(10nm)的目的。

2)制備條件溫和：相比多數(shù)制備納米粒子需要的高溫高壓條件，本發(fā)明僅需要溫和(常壓且溫度小于50℃)的制備條件，可以有效節(jié)省能耗與成本。

3)本發(fā)明采用的纖維管束結(jié)晶器是一種連續(xù)型結(jié)晶器，纖維管束結(jié)晶器內(nèi)部反應(yīng)為連續(xù)反應(yīng)過(guò)程，相比批次生產(chǎn)而言，可及時(shí)通過(guò)調(diào)控反應(yīng)參數(shù)一體化生產(chǎn)粒徑可控的丙烯酸樹(shù)脂納米藥物晶體，有利于增加產(chǎn)率與控制產(chǎn)品質(zhì)量，可有效消除批次間條件差異而導(dǎo)致的產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定等問(wèn)題。

4)易于放大生產(chǎn)：本發(fā)明的纖維管束結(jié)晶器由于內(nèi)部的纖維管束的特殊結(jié)構(gòu)，可以通過(guò)簡(jiǎn)單地增加內(nèi)部管束數(shù)量來(lái)達(dá)到放大生產(chǎn)的目的。

附圖說(shuō)明

圖1是本發(fā)明所述丙烯酸樹(shù)脂包覆納米藥物制備裝置實(shí)施例的單根微米級(jí)中空實(shí)壁纖維管結(jié)構(gòu)示意圖。

圖2是本發(fā)明所述丙烯酸樹(shù)脂包覆納米藥物制備裝置實(shí)施例的纖維管束結(jié)晶器結(jié)構(gòu)示意圖。

圖3是本發(fā)明所述丙烯酸樹(shù)脂包覆納米藥物制備裝置實(shí)施例的結(jié)構(gòu)示意圖。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例將結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。

參見(jiàn)圖1～3，本發(fā)明實(shí)施例采用丙烯酸樹(shù)脂包覆納米藥物制備裝置，所述丙烯酸樹(shù)脂包覆納米藥物制備裝置設(shè)有水浴裝置1、溶解藥物瓶2、第1蠕動(dòng)泵3、纖維管束結(jié)晶器、真空過(guò)濾系統(tǒng)5、制冷機(jī)6和第2蠕動(dòng)泵7；所述溶解藥物瓶2設(shè)在水浴裝置1內(nèi)，所述纖維管束結(jié)晶器設(shè)有外管401和內(nèi)管402，內(nèi)管402設(shè)在外管401內(nèi)，溶解藥物瓶2與第1蠕動(dòng)泵3的入口連接，第1蠕動(dòng)泵3的出口與纖維管束結(jié)晶器的內(nèi)管入口41連接，纖維管束結(jié)晶器的內(nèi)管出口42接真空過(guò)濾系統(tǒng)5，纖維管束結(jié)晶器的外管出口44經(jīng)制冷機(jī)6與第2蠕動(dòng)泵7的入口連接，第2蠕動(dòng)泵7的出口與纖維管束結(jié)晶器的外管入口43連接，所述纖維管束結(jié)晶器的內(nèi)管402由中空實(shí)壁纖維管束組成。所述第1蠕動(dòng)泵3的出口與纖維管束結(jié)晶器的內(nèi)管入口41之間設(shè)第1溫度計(jì)8，所述纖維管束結(jié)晶器的內(nèi)管出口42與真空過(guò)濾系統(tǒng)5之間設(shè)第2溫度計(jì)9，所述纖維管束結(jié)晶器的外管出口44與制冷機(jī)6之間設(shè)第3溫度計(jì)10，所述第2蠕動(dòng)泵7與纖維管束結(jié)晶器的外管入口43之間設(shè)第4溫度計(jì)11；

本發(fā)明所述使用微米級(jí)中空實(shí)壁纖維管束結(jié)晶器控制制備丙烯酸樹(shù)脂包覆納米藥物的方法采用所述丙烯酸樹(shù)脂包覆納米藥物制備裝置，所述方法包括以下步驟：

1)制備纖維管束結(jié)晶器：將單捆微米級(jí)中空實(shí)壁纖維管束裁剪并裝入套管內(nèi)，構(gòu)成纖維管束結(jié)晶器；所述單捆微米級(jí)中空實(shí)壁實(shí)壁纖維管束采用30根PDVF中空實(shí)壁纖維管束，單根PDVF中空纖維管束的長(zhǎng)度為20cm，內(nèi)徑為400μm，外徑為600μm，內(nèi)壁為無(wú)孔壁(參數(shù)可調(diào)以適應(yīng)納米藥物的可控合成)；所述套管采用PP套管，套管的內(nèi)徑為3cm；所述套管作為纖維管束結(jié)晶器的外管。

2)納米藥物的制備與丙烯酸樹(shù)脂包覆：在溶解藥物瓶中裝入溶解藥物和丙烯酸樹(shù)脂的丙酮溶液，由第1蠕動(dòng)泵將溶解藥物和丙烯酸樹(shù)脂的丙酮溶液送入纖維管束結(jié)晶器的內(nèi)管入口，第2蠕動(dòng)泵將被制冷機(jī)冷卻的水溶液由纖維管束結(jié)晶器的外管入口引入并在外管循環(huán)，由于內(nèi)管的纖維管束的超薄管壁具備極大的導(dǎo)熱能力與溫度控制能力，使得內(nèi)管中的藥物因?yàn)榭焖俳禍囟鴮?dǎo)致其溶解度迅速降低，致使其從丙酮的過(guò)飽和溶液中先析出納米藥物晶體，而后丙烯酸樹(shù)脂由于異質(zhì)析出而包覆在優(yōu)先結(jié)晶的納米藥物晶體上；所述溶解藥物為灰黃霉素(Griseofulvin)，所述由第1蠕動(dòng)泵將溶解藥物和丙烯酸樹(shù)脂的丙酮溶液送入纖維管束結(jié)晶器的內(nèi)管入口的速度為5ml/min；所述第2蠕動(dòng)泵將被制冷機(jī)中的制冷劑冷卻的水溶液由纖維管束結(jié)晶器的外管入口引入并在外管循環(huán)的速度為5ml/min；纖維管束結(jié)晶器的結(jié)構(gòu)參數(shù)和反應(yīng)條件都可以精確控制納米藥物顆粒的粒徑大小與包覆層厚度。

3)后處理：丙烯酸樹(shù)脂包覆的納米藥物晶體與過(guò)量的有機(jī)溶液由纖維管束結(jié)晶器的內(nèi)管出口排出，進(jìn)入真空過(guò)濾系統(tǒng)進(jìn)行產(chǎn)物收集，收集到的納米濾餅經(jīng)過(guò)超聲過(guò)濾后進(jìn)行真空干燥，即得丙烯酸樹(shù)脂包覆的納米藥物。所述真空過(guò)濾系統(tǒng)采用納米濾膜，所述納米濾膜為Miliopore 220nm的PVDF濾紙GVWP04700；所述超聲過(guò)濾的時(shí)間為20min。