本發(fā)明屬于藥物劑型研究
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別是涉及一種益氣聰明加減方制劑。
背景技術(shù)：
：益氣聰明湯出自金元四大家補(bǔ)土派醫(yī)家-李東垣《東垣試效方》卷五，東垣自己評(píng)論益氣聰明湯時(shí)說：“益氣者，指本方有補(bǔ)益中氣作用；聰明者，為視聽靈敏，聰穎智慧之意。本方黃耆、人參、炙甘草補(bǔ)中益氣；升麻、葛根升發(fā)清陽(yáng)；蔓荊子清利頭目；芍藥平肝斂陰、黃柏清熱瀉火。服之可使中氣得到補(bǔ)益，從而清陽(yáng)上升，肝腎受益、耳聾目障諸癥獲愈，令人耳聰目明。故名益氣聰明湯?！北菊n題組通過D－半乳糖氧化損傷模型篩選出益氣聰明加減方(黃芪9g、人參2g、葛根4g、白芍3g、北沙參2g、五加皮4g、丹參6g、甘草1g)，此方抗氧化活性優(yōu)于益氣聰明湯原方。中藥沖劑普遍存在異味和苦味問題，為改善口感，近年來在無(wú)糖顆粒劑研制時(shí)開發(fā)出了不少新的矯味劑，用于改善藥物的口感。由于過多攝入糖類會(huì)誘發(fā)或?qū)е路逝?、齲齒、高血壓、冠心病、糖尿病等疾病，且可由糊精及新型甜味劑取代原顆粒劑中占總量達(dá)l3/至12/的糖粉，因此優(yōu)良的甜味劑是該制劑技術(shù)的關(guān)鍵。1)甜菊糖苷：系從多年生草本菊科澤蘭屬植物甜葉菊中提取的總菊苷，甜味接近蔗糖，甜度為蔗糖的250-300倍，是一種天然的非營(yíng)養(yǎng)型高甜度甜味劑。其最大特點(diǎn)是非代謝性，在體內(nèi)不產(chǎn)生熱量，不易被微生物酵解，不會(huì)引起美拉德褐色反應(yīng)，有較好的耐熱性與穩(wěn)定性，通常稱為熱穩(wěn)定糖料，且價(jià)格低廉，故用甜菊糖苷為矯味劑，不僅能降低藥品的含糖量，還能改善藥品的穩(wěn)定性。尚未發(fā)現(xiàn)甜菊糖苷的急性短期及遺傳毒性作用，無(wú)致癌、促癌作用，南美、日本等地有長(zhǎng)期使用的傳統(tǒng)，證明其是一種較為安全的天然甜味劑；2)蛋白糖：迄今已發(fā)現(xiàn)的7種蛋白質(zhì)能引起甜味感，其中5種為甜蛋白(thaumatin，monellin，mabinlin，pentadin，barzezin)，一種為甜味誘發(fā)蛋白(miarculin)，還有一種兼有前兩類蛋白質(zhì)甜味特性的蛋白質(zhì)(curculin)。蛋白質(zhì)的甜味感與其他有甜味的化合物顯著不同。缺點(diǎn)主要有：甜度受溶液中無(wú)機(jī)鹽濃度影響，劑量響應(yīng)函數(shù)呈線性，甜味感的出現(xiàn)有遲滯現(xiàn)象，不穩(wěn)定，易霉變，不耐高溫(超過120℃就會(huì)被破壞)。正常使用量多在0.01％至0.6％之間。APM即a-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯，商品名Aspartame(中譯名阿斯巴甜)，是由L-天冬氨酸和L-苯丙氨酸甲酯構(gòu)成的一種二肽甜味劑。其甜度是蔗糖的180-300倍，且甜味口感酷似且勝過蔗糖，用量?jī)H為蔗糖的l/180-1/300；攝入后在體內(nèi)的消化、吸收和代謝與蛋白質(zhì)相似，不會(huì)造成齲齒，在體內(nèi)的代謝不需胰島素參與；在室溫、干燥條件下非常穩(wěn)定，為口服液、泡騰片最佳的甜味劑。APM在高溫(>150℃)下易環(huán)化形成二酮哌嗪而失去甜味，在水溶液中易發(fā)生水解和環(huán)化，故濕度對(duì)其穩(wěn)定性也有影響，但在室溫下影響不大。目前，國(guó)內(nèi)僅有少數(shù)廠家生產(chǎn)，美國(guó)的Nutrasweet公司的產(chǎn)品質(zhì)量比較好；3)糖醇類：有木糖醇、山梨糖醇等，尤其是木糖醇應(yīng)用非常廣泛。木糖醇屬五碳多元醇(從戊糖和木糖中得來的糖乙醇)，是一種營(yíng)養(yǎng)劑，在人體內(nèi)的代謝不需要胰島素參加，最終生成二氧化碳及水，同時(shí)釋放熱量，還可轉(zhuǎn)化為核糖。其甜度與理化性質(zhì)與蔗糖相當(dāng)，味感佳，安全性好，長(zhǎng)期服用對(duì)人體無(wú)毒副作用。由于木糖醇在體外化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，進(jìn)人細(xì)胞內(nèi)又被磷酸化形成一種結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定的復(fù)合物，口腔任何微生物都無(wú)法利用它代謝并產(chǎn)酸，因此被廣泛認(rèn)為是具有抗齲特性的糖代替品。郭軍等發(fā)現(xiàn)木糖醇對(duì)2型糖尿病患者具有一定的降糖或輔助降糖作用。其缺點(diǎn)是用量大、成本高。價(jià)格是蔗糖的6-7倍，故可與其他甜味劑配合使用。4)高果糖：是全天然保健甜味劑，主要成分為果糖和葡萄糖，是一種營(yíng)養(yǎng)型的新型甜味劑。其特點(diǎn)是甜度較高，風(fēng)味純正，口感清爽，不掩蓋其他香味，熱值低，營(yíng)養(yǎng)豐富，安全無(wú)毒。高果糖攝入后可直接經(jīng)小腸吸收，不增加肝臟負(fù)擔(dān)，并可間接活化肝臟功能，對(duì)肝臟有保護(hù)和治療作用。高果糖的代謝不依賴胰島素參與，不增加血糖值，是糖尿病患者的理想甜味劑，也可作為肥胖癥患者的甜味劑；①根據(jù)GB2760-2014《食品添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》中規(guī)定蔗糖、糖精鈉、阿斯巴甜(含苯丙氨酸)、甜菊糖苷、木糖醇是允許使用的甜味劑；蛋白糖、高果糖未見允許使用。②蔗糖口味較好，但其參與一般糖代謝，會(huì)被微生物降解，會(huì)產(chǎn)生願(yuàn)齒，不適合糖尿病及不適合多攝入糖的患者食用，由于本產(chǎn)品主要針對(duì)中老年人，故蔗糖在此不予考慮。③糖精鈉有后苦味，風(fēng)味差，在本產(chǎn)品中也不予考慮。④阿斯巴甜，別名阿司帕坦、阿斯巴坦、代糖，是一種非碳水化合物類的人造甜味劑。當(dāng)FDA于1974年批準(zhǔn)阿斯巴甜在食品中的添加后，其安全性在政治和醫(yī)療上一再產(chǎn)生爭(zhēng)議，一份2007年的醫(yī)療審查結(jié)論是：“現(xiàn)有的科學(xué)證據(jù)表明，在目前的消費(fèi)水平下，阿斯巴甜作為一個(gè)非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑是安全的。然而，由于其分解產(chǎn)物包括苯丙氨酸，患遺傳性疾病的人苯丙酮尿癥(PKU)必須避免阿斯巴甜。⑤甜菊糖和木糖醇都可作為糖尿病、肥胖患者的替代甜味劑。但由于甜菊糖苷甜度特別高，口感和我們?nèi)粘Ｊ秤玫奶遣町愝^大。木糖醇是所有代糖中口感與白糖最接近的。因此，本發(fā)明制劑選用木糖醇作為甜味劑，本發(fā)明益氣聰明加減方提取物干粉雖然通過噴霧干燥制備，吸濕性并不強(qiáng)，但是口感不佳，藥劑加工時(shí)已經(jīng)使用或正在使用的矯味劑包括各種屏味劑、脂性物質(zhì)(包括卵磷脂、表面活性劑)、改性淀粉類碳水化合物、環(huán)糊精類葡萄糖低聚物、離子交換樹脂、蛋白質(zhì)、沸石等。不同的輔料對(duì)制劑的感官口感、溶解性和吸濕性的影響顯著。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種益氣聰明加減方制劑，本申請(qǐng)發(fā)明人通過對(duì)制劑輔料的配方篩選正交因素水平表、感官實(shí)驗(yàn)等，并結(jié)合辯證論證，多方收集眾家之長(zhǎng)，尋求最佳輔料成分方案。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種益氣聰明加減方制劑，所述制劑由復(fù)方干粉、木糖醇、麥芽糊精、香精按照33.5：60：5.5：1.0的重量比混合制備；所述復(fù)方干粉由下述重量份的原料制備：黃芪9份、人參2份、葛根4份、白芍3份、北沙參2份、五加皮4份、丹參6份、甘草1份。所述復(fù)方干粉的制備方法包括下述步驟：(1)按照重量份數(shù)取原料備用，取黃芪、白芍、甘草、五加皮加入3倍量的蒸餾水，浸泡1小時(shí)后，煮沸2小時(shí)，提取煎煮液；再次加入3倍量蒸餾水，煮沸1小時(shí)，提取煎煮液；合并兩次煎煮液，濃縮成稠膏；(2)取剩余原料浸泡于75％乙醇中，回流提取兩次，減壓回收溶劑，濃縮成稠膏；混合步驟(1)和步驟(2)的稠膏，干燥獲得復(fù)方干粉。本發(fā)明益氣聰明加減方是純中藥制劑，益氣聰明加減方提取物干粉雖然通過噴霧干燥制備，其吸濕性并不強(qiáng)，但是口感不佳，單純使用糊精等制劑效果也不理想。為了降低吸濕性而便于制粒，考察了不同輔料對(duì)益氣聰明加減方?jīng)_劑感官口感、溶解性和吸濕性的影響，篩選出制備益氣聰明加減方?jīng)_劑的最優(yōu)輔料為木糖醇、麥芽糊精、香精，使用比例為60：5.5：1。采用該方法制成的益氣聰明加減方?jīng)_劑成型性、溶解性好，不容易吸濕，效果理想，不需要再添加其他填充劑，原料混合后即可直接灌裝。具體實(shí)施方式實(shí)施例1復(fù)方調(diào)配優(yōu)化實(shí)驗(yàn)儀器電子分析天平(梅特勒-托利多儀器有限公司)；DHG-9140A型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上海齊欣科學(xué)儀器有限公司)；電熱套(北京中興偉業(yè)儀器有限公司)。試藥益氣聰明加減方干粉(自制)，木糖醇，香精，麥芽糊精為食用規(guī)格，乙醇為藥用乙醇，其他試劑均為分析純。感官評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)多個(gè)樣品進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)分由10名有經(jīng)驗(yàn)的老師和學(xué)生組成。對(duì)色澤、口感、風(fēng)味3個(gè)指標(biāo)進(jìn)行觀看和品嘗綜合評(píng)分。色澤指產(chǎn)品外觀的顏色；口感指爽口的程度；風(fēng)味指具有中藥復(fù)方獨(dú)特的味道，口感占40％，香氣占30％，外觀占30％。出粉率：出粉率＝制劑后干粉末總質(zhì)量/制劑前各原輔料質(zhì)量合計(jì)×100％復(fù)方調(diào)配優(yōu)化實(shí)驗(yàn)選取了甜味劑木糖醇，香精，麥芽糊精的添加量為正交試驗(yàn)的三個(gè)因素，以感官評(píng)價(jià)和出粉率兩個(gè)指標(biāo)(復(fù)方提取物每日服用7.6g，)，選用L9(33)正交表，因素水平見表1，正交設(shè)計(jì)表見表2。麥芽糊精具有溶解性好、吸濕性低等特點(diǎn)，因此常用作固體沖劑添加劑，賦予食品一定的形態(tài)和粘度。若麥芽糊精添加量太少，產(chǎn)品干燥性能不好，易粘壁；若加入量太多，糊精味重影響產(chǎn)品的風(fēng)味，也降低了產(chǎn)品的原干粉含量。因此本研究中麥芽糊精的添加量實(shí)驗(yàn)范圍，選擇在物料總質(zhì)量的2.5％～25％。木糖醇是一種安全的天然植物甜味劑，口感清爽，甜度為蔗糖的1.3-1.4倍。木糖醇的生產(chǎn)一般以植物中的木糖為原料，經(jīng)過氫化還原而成。木糖醇是一種適合糖尿病人食用的甜味劑，這是因?yàn)槟咎谴荚隗w內(nèi)的代謝不需要胰島素的參與，不會(huì)升高人體的血糖，還可以有效的防止牙齒腐蝕。高尿酸血癥和痛風(fēng)據(jù)研究也和高血糖、糖尿病等有一定的相關(guān)性，高血糖和高尿酸血癥同為代謝紊亂病癥，糖代謝的代謝紊亂會(huì)引發(fā)人體脂肪、蛋白質(zhì)的代謝過程的紊亂，而尿酸是由食物中的嘌呤代謝和體內(nèi)自身代謝產(chǎn)生的。中藥復(fù)方干粉的甜味劑選為木糖醇，在對(duì)糖尿病起到輔助治療作用的同時(shí)也對(duì)高尿酸血癥患者有輔助治療的作用。在保健食品中添加木糖醇沒有限量要求，故本研究中木糖醇的添加量實(shí)驗(yàn)范圍，選擇在物料總質(zhì)量的28％～80％。香精香料是以改善、增加和模仿食品的香氣和味為主要目的的食品添加劑，也稱增香劑，GB2760里沒有規(guī)定用量，用量通常為產(chǎn)品的0.5-2％。表1配方篩選正交因素水平表因素木糖醇(％)麥芽糊精(％)香精(％)1302.50.52605.51.0380252.0表2L9(33)正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果極差的大小可以反應(yīng)各因素對(duì)指標(biāo)影響的程度。根據(jù)表2的正交試驗(yàn)極差分析，可以判斷出影響出粉率因素的主次順序分別是A>B>C，即木糖醇>麥芽糊精>香精。由表2可知，因素A以第2水平最好，因素B以第3水平為最好，因素C以第2水平為最好。制劑的最佳條件是A2B3C2，即木糖醇60％、麥芽糊精為25％、香精為10％。根據(jù)表2的正交試驗(yàn)極差分析，可以判斷出影響感官評(píng)分因素的主次順序分別是A>C>B，即木糖醇>香精>麥芽糊精。由表2可知，因素A以第2水平最好，因素B以第2水平為最好，因素C以第2水平為最好。制劑的最佳條件是A2C2B2，即木糖醇60％、麥芽糊精為5.5％、香精為1.0％?？紤]到香精、麥芽糊精水平差異不明顯，綜合確定最佳組合為木糖醇60％、麥芽糊精為5.5％、香精為1.0％。故整個(gè)處方確定為復(fù)方干粉33.5％、木糖醇60％、麥芽糊精為5.5％、香精為1.0％。實(shí)施例2益氣聰明加減方對(duì)大鼠腦組織SOD活力比較試驗(yàn)一種益氣聰明加減方制劑，所述制劑由復(fù)方干粉、木糖醇、麥芽糊精、香精按照33.5：60：5.5：1.0的重量比混合制備；所述復(fù)方干粉由下述重量份的原料制備：黃芪9份、人參2份、葛根4份、白芍3份、北沙參2份、五加皮4份、丹參6份、甘草1份。所述復(fù)方干粉的制備方法包括下述步驟：(1)按照重量份數(shù)取原料備用，取黃芪、白芍、甘草、五加皮加入3倍量的蒸餾水，浸泡1小時(shí)后，煮沸2小時(shí)，提取煎煮液；再次加入3倍量蒸餾水，煮沸1小時(shí)，提取煎煮液；合并兩次煎煮液，濃縮成稠膏；(2)取剩余原料浸泡于75％乙醇中，回流提取兩次，減壓回收溶劑，濃縮成稠膏；混合步驟(1)和步驟(2)的稠膏，噴霧干燥獲得復(fù)方干粉。選取雄性SD大鼠60只，經(jīng)環(huán)境適應(yīng)飼養(yǎng)2天后，隨機(jī)分為4組，對(duì)照組，D-半乳糖致衰老組、常規(guī)益氣聰明湯組以及實(shí)驗(yàn)組(本發(fā)明益氣聰明加減方制劑組)。試驗(yàn)方法，對(duì)照組和衰老組給予正常飲水飲食，常規(guī)益氣聰明湯組和實(shí)驗(yàn)組從造模之日起分別給予常規(guī)益氣聰明湯和本發(fā)明制備的制劑，連續(xù)給予60d，劑量相當(dāng)于成人每千克體質(zhì)劑量10倍，采用Morris水迷宮法進(jìn)行空間學(xué)習(xí)記憶力訓(xùn)練。造模方法，除對(duì)照組外，其余各組腹腔注射D-半乳糖生理鹽水300mg/kg/d，連續(xù)注射60d，對(duì)照組給予注射生理鹽水。采用黃嘌呤氧化酶法以及TAB法測(cè)定各組大鼠腦組織SOD以及MDA含量。見表3表3各組大鼠腦組織SOD及MDA組別例數(shù)SOD活力MDA含量對(duì)照組15132.15±3.686.83±0.73D-半乳糖致衰老組1570.34±4.55△13.36±0.65＊常規(guī)益氣聰明湯組1599.53±5.23＊8.96±0.39△實(shí)驗(yàn)組15119.87±6.45＊8.03±0.64＊MDA含量高低反映氧自由基水平和過氧化反應(yīng)強(qiáng)度和速度，是了解自由基導(dǎo)致機(jī)體組織、細(xì)胞損傷程度的重要指標(biāo)，測(cè)定MDA含量反映機(jī)體內(nèi)脂過氧化的速率或強(qiáng)度，可以間接反應(yīng)細(xì)胞損傷的程度，是公認(rèn)的衰老的指標(biāo)，根據(jù)表3實(shí)驗(yàn)組較之常規(guī)益氣聰明湯組MDA含量下降，而SOD顯著升高。實(shí)施例3：其他輔料的篩選理論上由于復(fù)方提取物遇水后有較強(qiáng)的粘性，通過加入填充劑可降低其引濕性，同時(shí)又可增加藥粉的流動(dòng)性，便于填充，使裝量差異達(dá)到要求，從這個(gè)角度出發(fā)，考察是否添加填充劑(例如：淀粉、微晶纖維素等)。檢測(cè)分析指標(biāo)：1)水分含量：采用全自動(dòng)水分含量?jī)x測(cè)定干粉樣品水分含量。2)溶解度：稱取1.0g樣品，移入離心管中，加入10ml水后加塞，充分振蕩，1000rpm離心10min，將上清液傾出；再加入10mL水，重復(fù)上述操作。最后將離心管內(nèi)的沉淀，洗滌后移入稱量皿中，105℃烘干至恒重，溶解度計(jì)算如下式：m1稱量皿重量，m2稱量皿重量+不溶物重量，B％樣品含水量。3)分散時(shí)間：于50mL小燒杯中加入20mL40℃去離子水，倒入2.0g樣品，150r/min磁力攪拌，計(jì)算樣品完全分散均勻的時(shí)間。4)休止角注入法評(píng)價(jià)流動(dòng)性：將50g樣品經(jīng)漏斗下落至水平放置的平面上，帶樣品下落完全后，測(cè)量樣品堆積形成的斜面與平板的夾角。5)堆積密度：將樣品經(jīng)漏斗自然下落至10mL量筒中，樣品體積達(dá)10mL后精確稱重。堆積密度(g/mL)＝質(zhì)量/堆積體積6)吸濕情況：在復(fù)方干粉中按配方比例分別加入木糖醇、麥芽糊精、香精，樣品盛于扁平的稱量瓶中，該瓶直徑為4cm，然后分別放于不同濕度的保干器中，定時(shí)檢查其含水量及粉末狀態(tài)。按復(fù)方干粉：木糖醇：麥芽糊精：香精＝33.5：60：5.5：1.0比例混合，測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)，重復(fù)3次取均值，試驗(yàn)結(jié)果如表4所示。表4原輔料混合后指標(biāo)測(cè)定結(jié)果表從以上數(shù)據(jù)可見：在相對(duì)濕度≥70％時(shí)，藥物內(nèi)容物易于吸濕發(fā)粘，而在65％以下的相對(duì)濕度條件下不易吸濕，故要求生產(chǎn)車間的相對(duì)濕度要達(dá)到GMP標(biāo)準(zhǔn)，即相對(duì)濕度控制在45-65％范圍內(nèi)。但在一般成型工藝研究中可見不添加其他填充劑在45-65％也能基本滿足含水量≤6％的要求。制劑流動(dòng)性的測(cè)定采用“固定漏斗”法進(jìn)行。即取藥物混合物干粉(40目)，混合均勻，制粒后測(cè)其休止角，數(shù)值為34.5°，可見制劑流動(dòng)性好。綜合考慮后本產(chǎn)品選擇不添加其他填充劑，原料混合后即可直接灌裝。本發(fā)明采用的上述不同輔料對(duì)益氣聰明加減方?jīng)_劑感官口感、溶解性和吸濕性的影響，篩選出制備益氣聰明加減方?jīng)_劑的最優(yōu)輔料為木糖醇、麥芽糊精、香精，使用比例為60：5.5：1。采用該方法制成的益氣聰明加減方?jīng)_劑成型性、溶解性好，不容易吸濕，效果理想，不需要再添加其他填充劑，原料混合后即可直接灌裝。本申請(qǐng)制劑，成本低廉，效果顯著，口感佳，溶解性好，具有廣闊的應(yīng)用前景。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3