本發(fā)明提供治療、穩(wěn)定或減輕非酒精性脂肪肝病(nafld)的嚴(yán)重性或進(jìn)展的藥物組合和方法。

背景技術(shù)：

非酒精性脂肪肝疾病(nafld)由范圍從相對(duì)良性脂肪變性到更嚴(yán)重的非酒精性脂肪性肝炎(nash)的一系列病癥組成，后者若不治療，可導(dǎo)致纖維化、肝硬化、肝功能衰竭或肝細(xì)胞癌。nafld是在美國(guó)慢性肝病中最常見(jiàn)的原因，且與肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征密切相關(guān)。

認(rèn)為脂肪組織對(duì)胰島素的抗性是導(dǎo)致非酯化脂肪酸(nefa)的肝內(nèi)流入增加的主要機(jī)制之一。此外，脂肪生成和飲食攝入也有助于肝脂質(zhì)的積累。這種增加的肝脂肪酸負(fù)荷被認(rèn)為是肝毒性的，這是因?yàn)榇嬖诙拘灾|(zhì)中間體或通過(guò)引起氧化應(yīng)激和增加的脂質(zhì)過(guò)氧化作用。

已經(jīng)對(duì)開(kāi)發(fā)用于治療nash的藥理學(xué)試劑有著很大的興趣。胰島素敏化劑如二甲雙胍，噻唑烷二酮如羅格列酮和吡格列酮，以及抗氧化劑如維生素e已在臨床試驗(yàn)中得到評(píng)估。然而，到目前為止，在美國(guó)對(duì)nash尚未獲得批準(zhǔn)的治療。因此，仍然需要找到針對(duì)這類(lèi)疾病的新療法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療、穩(wěn)定或減輕非酒精性脂肪肝病的嚴(yán)重性或進(jìn)展的方法，包括向有此需要的患者給藥單獨(dú)的乙酰基-coa羧化酶(acc)的抑制劑，或其與一種或多種其它治療劑的組合。在一些方面，acc的抑制劑具有通式i、ii、iii、iv或v:

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中各變量在本文定義和描述。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含acc抑制劑、一種或多種其它治療劑和藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或載劑的藥物組合物。

描述使用所提供的組合的方法的其它實(shí)施方案在此詳細(xì)描述，見(jiàn)下文。

發(fā)明詳述

如本文所述，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療、穩(wěn)定或減輕非酒精性脂肪肝病(nafld)的嚴(yán)重性或進(jìn)展的方法，包括向有此需要的患者給藥單獨(dú)的acc抑制劑，或其與一種或多種其它治療劑的組合。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑為式i、ii、iii、iv或v之一的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，如本文所述。在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑為soraphena。

在一些實(shí)施方案中，其它治療劑為如本文所述的化合物，見(jiàn)下文。

定義

如本文一般使用，“acc抑制劑”是指減少乙?；鵦oa羧化酶的活性的任何治療劑。

如本文所述，“非酒精性脂肪肝病”或“nafld”是指以過(guò)量肝臟脂肪累積為特征和/或由過(guò)量肝臟脂肪累積引起的任何疾病或其它有害的病癥，包括，但不限于，脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、nash引起的肝纖維化、nash引起的肝硬化或nash引起的肝細(xì)胞癌(hcc)。

如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“受試者”意指哺乳動(dòng)物且包括人類(lèi)及動(dòng)物受試者，諸如家養(yǎng)動(dòng)物(例如馬、狗、貓等)。

如本文中所用，“治療有效量”意指引發(fā)所需生物反應(yīng)的物質(zhì)(例如治療劑、組合物及/或制劑)的量。在一些實(shí)施方案中，物質(zhì)的治療有效量為當(dāng)作為給藥方案的一部分向罹患或易患疾病、病癥及/或障礙的受試者給藥時(shí)，足以治療、診斷、預(yù)防該疾病、病癥或障礙及/或延緩其發(fā)作的量。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，物質(zhì)的有效量可視諸如所需生物終點(diǎn)、待傳遞的物質(zhì)、靶細(xì)胞或組織等因素而變化。例如，制劑中的化合物治療疾病、病癥或障礙的有效量為緩解、改善、減輕、抑制、預(yù)防該疾病、病癥或障礙的一或多種癥狀或特征、延緩其發(fā)作、降低其嚴(yán)重程度及/或降低其發(fā)病率的量。在一些實(shí)施方案中，“治療有效量”為化合物或含有化合物的組合物足以治療nafld的一或多種癥狀的至少最小量。

如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“治療”指部分或完全緩解、抑制、延緩發(fā)作、預(yù)防、改善及/或減輕疾病或障礙，或該疾病或障礙的一或多種癥狀。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“治療”指部分或完全緩解、抑制、延緩發(fā)作、預(yù)防、改善及/或減輕疾病或障礙、或該疾病或障礙的一或多種癥狀，如本文所述。在一些實(shí)施方案中，治療可在已發(fā)展出一或多種癥狀之后給予。在一些實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“治療”包括預(yù)防疾病或障礙或中斷其進(jìn)展。在其它實(shí)施方案中，治療可在未出現(xiàn)癥狀時(shí)給予。例如，治療可在癥狀發(fā)作之前給予易感個(gè)體(例如根據(jù)癥狀病史及/或根據(jù)遺傳或其它易感性因素)。治療也可在癥狀已消退之后繼續(xù)進(jìn)行，例如以預(yù)防或延遲其復(fù)發(fā)。因此，在一些實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“治療”包括預(yù)防疾病或障礙的復(fù)發(fā)或再現(xiàn)。

如本文中所用的表述“單位劑型”是指適于待治療受試者的治療性制劑的物理離散單位。然而，應(yīng)了解本發(fā)明組合物的每日總用量將由主治醫(yī)師在合理醫(yī)學(xué)判斷范疇內(nèi)決定。任何具體受試者或生物體的特定有效劑量水平將視多種因素而定，包括所治療的疾病及該疾病的嚴(yán)重程度；所用特定活性劑的活性；所用特定組合物；該受試者的年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；給藥時(shí)間，及所用特定活性劑的排泄率；治療持續(xù)時(shí)間；與所用特定化合物組合或共同使用的藥物及/或額外療法，及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中熟知的類(lèi)似因素。

acc抑制劑

如以上大體描述，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療、穩(wěn)定或減輕nafld的嚴(yán)重性或進(jìn)展的方法，包括向有此需要的患者給藥單獨(dú)的acc抑制劑，或其與一種或多種其它治療劑的組合。在一些實(shí)施方案中，該acc抑制劑具有通式i:

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:

x為–o-、-s-或–nr-；

r¹為氫或c1-4脂族基團(tuán)，其任選取代有一個(gè)或多個(gè)鹵素、-or、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2n(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-s(o)r、或-so2r；

r²為鹵素、-r、-or、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2n(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-s(o)r、或-so2r、或hy，其中hy選自具有1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)，或具有1-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳環(huán)；

或r¹和r²在一起形成任選取代的4-7元部分不飽和的碳環(huán)并或雜環(huán)并稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基并稠環(huán)；

各個(gè)r獨(dú)立地為氫或任選取代的選自以下的基團(tuán)：c1-6脂族基團(tuán)、3-8元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)、苯基、8-10元雙環(huán)芳族碳環(huán)；具有1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)、具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)、或具有1-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳環(huán)；

l¹和l²的每一個(gè)獨(dú)立地為共價(jià)鍵或任選取代的1-6元直鏈或支鏈的二價(jià)烴鏈；或環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基或氧雜環(huán)丁烷基；

r³為氫、鹵素、-cn、-or、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)n(r)2、-c(o)n(r)s(o)2r、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2n(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-s(o)r、-so2r、-b(oh)2、或任選取代的環(huán)，所述環(huán)選自苯基或具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基；且

r⁴為氫或任選取代的選自以下的環(huán)：3-8元單環(huán)飽和或部分不飽和碳環(huán)、具有1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元單環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)、苯基、8-10元雙環(huán)芳基環(huán)、具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基環(huán)、或具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)。

在一些實(shí)施方案中，式i的acc抑制劑為式i-a的化合物:

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:

r¹為氫或c1-4脂族基團(tuán)，其任選取代有一個(gè)或多個(gè)鹵素、-or、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2rn(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-c(o)or、-s(o)r、或-so2r；

r²為鹵素、-r、-or、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2n(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-s(o)r、或-so2r；或r¹和r²在一起形成任選取代的4-7元部分不飽和的碳環(huán)并或雜環(huán)并稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基并稠環(huán)；

各個(gè)r獨(dú)立地為氫或任選取代的選自以下的基團(tuán)：c1-6脂族基團(tuán)、3-8元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)、苯基、8-10元雙環(huán)芳族碳環(huán)；具有1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)、具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)、或具有1-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳環(huán)；

r³為氫、鹵素、-cn、-or、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2n(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-s(o)r、-so2r、-b(oh)2、或任選取代的環(huán)，所述環(huán)選自苯基或具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基；

r⁵和r^5’的每一個(gè)獨(dú)立地為-r、-or、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2n(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-s(o)r、或-so2r，或r⁵和r^5’在一起形成環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基或氧雜環(huán)丁烷基；且

r⁶為-r、-c(o)n(r)2、或-c(o)r；

各個(gè)r⁸獨(dú)立地選自鹵素、-r、-or、-sr、-n(r)2或氘；且

n為0-5。

式i的合適的acc抑制劑包括wo2013/071169a1所述的那些，在本文稱(chēng)為“‘169申請(qǐng)”，其整體在此引入作為參考。式i的acc抑制劑在多種測(cè)試和治療模型中有活性，證明acc1和acc2酶之一或二者的抑制(參見(jiàn)，例如，‘169申請(qǐng)的表2)。

在一些實(shí)施方案中，式i的acc抑制劑為i-181或i-278:

或其藥學(xué)上可接受的鹽?；衔飅-181和i-278的合成分別描述于‘169申請(qǐng)的[00526]–[00532]和[00680]-[00681]段。在一些實(shí)施方案中，式i的acc抑制劑為i-181，或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，式i的acc抑制劑為i-278，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

如‘169申請(qǐng)所述，式i的化合物為acc酶，包括acc1和acc2的有效的抑制劑。在一些實(shí)施方案中，式i的acc抑制劑抑制acc1和acc2之一或二者，且ic50≤0.1μm、≤1μm、≤5μm、5-20μm、20-50μm、或≥50μm。最優(yōu)選地，式i的acc抑制劑抑制acc1和acc2之一或二者，且ic50≤0.1μm。

如‘169申請(qǐng)所述，式i的acc抑制劑已證明了降低放射性標(biāo)記的[¹⁴c]乙酸鹽進(jìn)入肝細(xì)胞的脂肪酸的速率的有效體外和體內(nèi)能力(體內(nèi)和體外數(shù)據(jù)分別參見(jiàn)‘169申請(qǐng)的表4和圖8)。

在一些實(shí)施方案中，該acc抑制劑具有通式ii:

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:

w為氧或硫；

x為o、s、n或nr；

各個(gè)y獨(dú)立地為c、n或o；

各個(gè)z獨(dú)立地為c或n；

r¹為氫或c1-4脂族基團(tuán)，其任選取代有一個(gè)或多個(gè)鹵素、-or、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2rn(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-c(o)or、-s(o)r、或-so2r；

r²為鹵素、-r、-or、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2n(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-s(o)r、-so2r、-b(or)2、或hy，其中hy選自具有1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)、具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)、或具有1-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳環(huán)；其中r²不為任選取代的芐基；或

r¹和r²在一起形成任選取代的4-7元部分不飽和的碳環(huán)并或雜環(huán)并稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基并稠環(huán)；

各個(gè)r獨(dú)立地為氫、氘、或任選取代的選自以下的基團(tuán)：c1-6脂族基團(tuán)、3-8元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)、苯基、8-10元雙環(huán)芳族碳環(huán)；具有1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)、具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)、或具有1-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳環(huán)；

l¹為共價(jià)鍵或任選取代有r⁵和r^5’的1-6元直鏈或支鏈的二價(jià)烴鏈；

l²為共價(jià)鍵或任選取代有r⁷和r^7’的1-6元直鏈或支鏈的二價(jià)烴鏈；

r³為鹵素、-cn、-or、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)rn(r)2、-c(o)n(r)s(o)2r、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2n(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-s(o)r、-so2r、-b(or)2、或任選取代的環(huán)，所述環(huán)選自苯基或具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基；

r⁴為氫或選自以下的環(huán)：3-8元單環(huán)飽和或部分不飽和碳環(huán)、具有1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元單環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)、苯基、8-10元雙環(huán)芳基環(huán)、具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基環(huán)、或具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)；其中所述環(huán)任選取代有n種情況的r⁸；

r⁵和r^5’的每一個(gè)獨(dú)立地為-r、-or、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2n(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-s(o)r、或-so2r；或r⁵和r^5’在一起形成環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基或氧雜環(huán)丁烷基；

r⁷和r^7’的每一個(gè)獨(dú)立地為-r、-or⁶、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2n(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-s(o)r、-so2r、-b(or)2；或r⁷和r^7’在一起形成3-8元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)、或具有1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)；

r⁶為-r、-c(o)n(r)2、或-c(o)r；

各個(gè)r⁸獨(dú)立地選自鹵素、-r、-or、-sr、-n(r)2或氘；

r^z選自氫、鹵素、甲基、-cn、＝o、和＝s；且

n為0-5。

式ii的合適的acc抑制劑包括wo2014/182943a1所述的那些，在本文稱(chēng)為“‘943申請(qǐng)”，其整體在此引入作為參考。式ii的acc抑制劑在多種測(cè)試和治療模型中有活性，證明acc1和acc2酶之一或二者的抑制(參見(jiàn)，例如，‘943申請(qǐng)的[00309]–[00317]段和表2)。

在一些實(shí)施方案中，該acc抑制劑具有通式iii:

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:

w為氧或硫；

q為c或n；其中如果q為n，則r^z不存在；

x為–o-、-s-或–nr-；

各個(gè)z獨(dú)立地為c或n；條件是兩個(gè)z不都是n；

r¹為氫或c1-4脂族基團(tuán)，其任選取代有一個(gè)或多個(gè)鹵素、-or、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2rn(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-c(o)or、-s(o)r、或-so2r；

r²為鹵素、-r、-or、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2n(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-s(o)r、-so2r、-b(or)2、或hy，其中hy選自具有1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)、具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)、或具有1-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳環(huán)；或

r¹和r²在一起形成任選取代的4-7元部分不飽和的碳環(huán)并或雜環(huán)并稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基并稠環(huán)；

各個(gè)r獨(dú)立地為氫、氘或任選取代的選自以下的基團(tuán)：c1-6脂族基團(tuán)、3-8元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)、苯基、8-10元雙環(huán)芳族碳環(huán)；具有1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)、具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)、或具有1-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳環(huán)；

l¹為共價(jià)鍵或任選取代有r⁵和r^5’的1-6元直鏈或支鏈的二價(jià)烴鏈；

l²為共價(jià)鍵或任選取代有r⁷和r^7’的1-6元直鏈或支鏈的二價(jià)烴鏈；

r³為鹵素、-cn、-or、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)rn(r)2、-c(o)n(r)s(o)2r、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2n(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-s(o)r、-so2r、-b(or)2、或任選取代的環(huán)，所述環(huán)選自苯基或具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基；

r⁴為氫或選自以下的環(huán)：3-8元單環(huán)飽和或部分不飽和碳環(huán)、具有1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元單環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)、苯基、8-10元雙環(huán)芳基環(huán)、具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基環(huán)、或具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)；其中所述環(huán)任選取代有n種情況的r⁸；

r⁵和r^5’的每一個(gè)獨(dú)立地為-r、-or、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2n(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-s(o)r、或-so2r；或r⁵和r^5’在一起形成環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基或氧雜環(huán)丁烷基；且

r⁷和r^7’的每一個(gè)獨(dú)立地為-r、-or⁶、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2n(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-s(o)r、-so2r、-b(or)2；或r⁷和r^7’在一起形成3-8元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)、或具有1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)；

r⁶為-r、-c(o)n(r)2、或-c(o)r；

各個(gè)r⁸獨(dú)立地選自鹵素、-r、-or、-sr、-n(r)2或氘；

r^z選自氫、鹵素、甲基、-cn、＝o、和＝s；且

n為0-5。

式iii的合適的acc抑制劑包括wo2014/182945a1所述的那些，在本文稱(chēng)為“‘945申請(qǐng)”，其整體在此引入作為參考。式iii的acc抑制劑在多種測(cè)試和治療模型中有活性，證明acc1和acc2酶之一或二者的抑制(參見(jiàn)，例如，‘945申請(qǐng)的[00382]–[00304]段)。

在一些實(shí)施方案中，該acc抑制劑具有通式iv:

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:

w為–c(o)-、-c(s)-、或-s(o)2-；

q為–c(o)-、-c(s)-、-s(o)2-、或n；

x為–o-、-s-、-nr-、或n；

y為c或n；

z為c或n；

r¹為氫或c1-4脂族基團(tuán)，其任選取代有一個(gè)或多個(gè)鹵素、-or、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2rn(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-c(o)or、-s(o)r、或-so2r；

r²為鹵素、-r、-or、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2n(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-s(o)r、或-so2r、-b(or)2、或hy，其中hy選自具有1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)、具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)、或具有1-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳環(huán)；其中r²不為任選取代的芐基；或

r¹和r²在一起形成任選取代的4-7元部分不飽和的碳環(huán)并或雜環(huán)并稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基并稠環(huán)；

各個(gè)r獨(dú)立地為氫、氘或任選取代的選自以下的基團(tuán)：c1-6脂族基團(tuán)、3-8元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)、苯基、8-10元雙環(huán)芳族碳環(huán)；具有1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)、具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)、或具有1-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳環(huán)；

l¹為共價(jià)鍵或任選取代有r⁵和r^5’的1-6元直鏈或支鏈的二價(jià)烴鏈；

l²為共價(jià)鍵或任選取代有r⁷和r^7’的1-6元直鏈或支鏈的二價(jià)烴鏈；

r³為鹵素、-cn、-or、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)rn(r)2、-c(o)n(r)s(o)2r、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2n(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-s(o)r、-so2r、-b(or)2、或任選取代的環(huán)，所述環(huán)選自苯基或具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基；

r⁴為氫或選自以下的環(huán)：3-8元單環(huán)飽和或部分不飽和碳環(huán)、具有1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元單環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)、苯基、8-10元雙環(huán)芳基環(huán)、具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基環(huán)、或具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)；其中所述環(huán)任選取代有n種情況的r⁸；

r⁵和r^5’的每一個(gè)獨(dú)立地為-r、-or、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2n(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-s(o)r、或-so2r；或r⁵和r^5’在一起形成環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基或氧雜環(huán)丁烷基；

r⁷和r^7’的每一個(gè)獨(dú)立地為-r、-or⁶、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2n(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-s(o)r、-so2r、或–b(or)2；或r⁷和r^7’在一起形成3-8元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)、或具有1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)；

r⁶為-r、-c(o)n(r)2、或-c(o)r；

各個(gè)r⁸獨(dú)立地選自鹵素、-r、-or、-sr、-n(r)2或氘；且

n為0-5。

式iv的合適的acc抑制劑包括wo2014/182950a1所述的那些，在本文稱(chēng)為“‘950申請(qǐng)”，其整體在此引入作為參考。式iv的acc抑制劑在多種測(cè)試和治療模型中有活性，證明acc1和acc2酶之一或二者的抑制(參見(jiàn)，例如，‘950申請(qǐng)的[00336]–[00344]段和表2)。

在一些實(shí)施方案中，該acc抑制劑具有式v:

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:

w為–c(r^z)-、–c(o)-、或-c(s)-；

q為–c(r^z)-、–c(o)-、或-c(s)-；

j為c或n；條件是當(dāng)j為n時(shí)，r¹不存在；

x為ch或n；

y為ch或n；

z為c或n；

r¹為氫或c1-4脂族基團(tuán)，其任選取代有一個(gè)或多個(gè)鹵素、-or、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2rn(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-c(o)or、-s(o)r、或-so2r；

r²為鹵素、-r、-or、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2n(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-s(o)r、-b(or)2、-so2r或hy，其中hy選自具有1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)、具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)、或具有1-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳環(huán)；或

r¹和r²在一起形成任選取代的4-7元部分不飽和的碳環(huán)并或雜環(huán)并稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基并稠環(huán)；

各個(gè)r獨(dú)立地為氫、氘或任選取代的選自以下的基團(tuán)：c1-6脂族基團(tuán)、3-8元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)、苯基、8-10元雙環(huán)芳族碳環(huán)；具有1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)、具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)、或具有1-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳環(huán)；

l¹為共價(jià)鍵或任選取代有r⁵和r^5’的1-6元直鏈或支鏈的二價(jià)烴鏈；

l²為共價(jià)鍵或任選取代有r⁷和r^7’的1-6元直鏈或支鏈的二價(jià)烴鏈；

r³為氫、鹵素、-cn、-or、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)rn(r)2、-c(o)n(r)s(o)2r、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2n(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-s(o)r、-so2r、-b(or)2、或任選取代的環(huán)，所述環(huán)選自苯基或具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基；

r⁴為氫或選自以下的環(huán)：3-8元單環(huán)飽和或部分不飽和碳環(huán)、具有1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元單環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)、苯基、8-10元雙環(huán)芳基環(huán)、具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基環(huán)、或具有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)；其中所述環(huán)任選取代有n種情況的r⁸；

r⁵和r^5’的每一個(gè)獨(dú)立地為-r、-or、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2n(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-s(o)r、或-so2r；或r⁵和r^5’在一起形成環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基或氧雜環(huán)丁烷基；

r⁷和r^7’的每一個(gè)獨(dú)立地為-r、-or⁶、-sr、-n(r)2、-n(r)c(o)r、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-oc(o)n(r)2、-n(r)so2r、-so2n(r)2、-c(o)r、-c(o)or、-oc(o)r、-s(o)r、-so2r、或–b(or)2；或r⁷和r^7’在一起形成3-8元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)、或具有1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)；

r⁶為-r、-c(o)n(r)2、或-c(o)r；

各個(gè)r⁸獨(dú)立地選自鹵素、-r、-or、-sr、-n(r)2或氘；

各個(gè)r^z獨(dú)立地選自氫、鹵素、c1-c3烷基和–cn；且

n為0-5。

式v的合適的acc抑制劑包括wo2014/182951a1所述的那些，在本文稱(chēng)為“‘951申請(qǐng)”，其整體在此引入作為參考。式v的acc抑制劑在多種測(cè)試和治療模型中有活性，證明acc1和acc2酶之一或二者的抑制(參見(jiàn)，例如，‘951申請(qǐng)的[00295]–[00326]段和表2)。

其它治療劑

如以上大體描述，提供的方法，包括使用acc抑制劑和一種或多種其它治療劑的組合治療。在一些實(shí)施方案中，提供的方法，包括給藥acc抑制劑與一種其它治療劑。在一些實(shí)施方案中，提供的方法，包括給藥acc抑制劑與兩種其它治療劑。在一些實(shí)施方案中，提供的方法，包括給藥acc抑制劑與三種其它治療劑。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療、穩(wěn)定或減輕nafld的嚴(yán)重性或進(jìn)展的方法，包括向有此需要的患者給藥acc抑制劑與一種或多種其它治療劑的組合。在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種其它治療劑獨(dú)立地選自血管緊張素ii受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ace)抑制劑、半胱天冬酶抑制劑、組織蛋白酶b抑制劑、ccr2趨化因子拮抗劑、ccr5趨化因子拮抗劑、氯離子通道刺激物、膽固醇增溶劑、二?；视蚾-酰基轉(zhuǎn)移酶1(dgat1)抑制劑、二肽基肽酶iv(dppiv)抑制劑、法尼醇x受體(fxr)激動(dòng)劑、fxr/tgr5雙重激動(dòng)劑、半乳凝素-3抑制劑、胰高血糖素樣肽1(glp1)激動(dòng)劑、谷胱甘肽前體、丙肝病毒ns3蛋白酶抑制劑、hmgcoa還原酶抑制劑、11β-羥化類(lèi)固醇脫氫酶(11β-hsd1)抑制劑、il-1β拮抗劑、il-6拮抗劑、il-10激動(dòng)劑、il-17拮抗劑、回腸膽汁酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、來(lái)普汀類(lèi)似物、5-脂氧合酶抑制劑、lpl基因刺激物、賴(lài)氨酰氧化酶同系物2(loxl2)抑制劑、pde3抑制劑、pde4抑制劑、磷脂酶c(plc)抑制劑、pparα激動(dòng)劑、pparγ激動(dòng)劑、pparδ激動(dòng)劑、rho相關(guān)蛋白激酶2(rock2)抑制劑、鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-2(sglt2)抑制劑、硬脂酰coa去飽和酶-1抑制劑、甲狀腺激素受體β激動(dòng)劑、腫瘤壞死因子α(tnfα)配體抑制劑、轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑、轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑前體、ptp1b抑制劑和ask1抑制劑。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為血管緊張素ii受體拮抗劑。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ace)抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述ace抑制劑為依那普利。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為半胱天冬酶抑制劑。在一些實(shí)施方案中所述半胱天冬酶抑制劑為恩利卡生(emricasan)。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為組織蛋白酶b抑制劑。在一些實(shí)施方案中所述組織蛋白酶b抑制劑為混合的組織蛋白酶b/丙肝病毒ns3蛋白酶抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述混合的組織蛋白酶b/丙肝病毒ns3蛋白酶抑制劑為vby-376。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為ccr2趨化因子拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，所述其它治療劑為混合的ccr2/ccr5趨化因子拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，所述混合的ccr2/ccr5趨化因子拮抗劑為cenicriviroc。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為ccr5趨化因子拮抗劑。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為氯離子通道刺激物。在一些實(shí)施方案中，所述氯離子通道刺激物為考前列酮(cobiprostone)。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為膽固醇增溶劑。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為二?；视蚾-?；D(zhuǎn)移酶1(dgat1)抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述dgat1抑制劑為lcq908。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為二肽基肽酶iv(dppiv)抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述dppiv抑制劑為利拉利汀。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為法尼醇x受體(fxr)激動(dòng)劑。在一些實(shí)施方案中，所述fxr激動(dòng)劑為int-747(奧貝膽酸)。在一些實(shí)施方案中，所述fxr激動(dòng)劑為px-102。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為fxr/tgr5雙重激動(dòng)劑。在一些實(shí)施方案中，所述fxr/tgr5雙重激動(dòng)劑為int-767。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為半乳凝素-3抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述半乳凝素-3抑制劑為gr-md-02。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為胰高血糖素樣肽1(glp1)激動(dòng)劑。在一些實(shí)施方案中，所述glp1激動(dòng)劑為利拉魯肽。在一些實(shí)施方案中，所述glp1激動(dòng)劑為艾塞那肽(exenatide)。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為谷胱甘肽前體。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為丙肝病毒ns3蛋白酶抑制劑。在一些實(shí)施方案中所述丙肝病毒ns3蛋白酶抑制劑為混合的組織蛋白酶b/丙肝病毒ns3蛋白酶抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述混合的組織蛋白酶b/丙肝病毒ns3蛋白酶抑制劑為vby-376。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為hmgcoa還原酶抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述hmg-coa還原酶抑制劑為抑制素。在一些實(shí)施方案中，所述hmg-coa還原酶抑制劑為阿托伐他汀。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為11β-羥化類(lèi)固醇脫氫酶(11β-hsd1)抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述11β-hsd1抑制劑為ro5093151。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為il-1β拮抗劑。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為il-6拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，所述il-6拮抗劑為混合的il-6/il-1β/tnfα配體抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述混合的il-6/il-1β/tnfα配體抑制劑為blx-1002。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為il-10激動(dòng)劑。在一些實(shí)施方案中，所述il-10激動(dòng)劑為peg-伊洛白介素。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為il-17拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，所述il-17拮抗劑為kd-025。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為回腸膽汁酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述回腸膽汁酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑為shp-626。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為來(lái)普汀類(lèi)似物。在一些實(shí)施方案中所述來(lái)普汀類(lèi)似物為美曲普汀。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為5-脂氧合酶抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述5-脂氧合酶抑制劑為混合的5-脂氧合酶/pde3/pde4/plc抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述混合的5-脂氧合酶/pde3/pde4/plc抑制劑為泰魯司特(tipelukast)。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為lpl基因刺激物。在一些實(shí)施方案中所述lpl基因刺激物為替帕阿利潑金(alipogenetiparvovec)。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為賴(lài)氨酰氧化酶同系物2(loxl2)抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述loxl2抑制劑為抗loxl2抗體。在一些實(shí)施方案中，所述抗loxl2抗體為gs-6624。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為pde3抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述pde3抑制劑為混合的5-脂氧合酶/pde3/pde4/plc抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述混合的5-脂氧合酶/pde3/pde4/plc抑制劑為泰魯司特。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為pde4抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述pde4抑制劑為asp-9831。在一些實(shí)施方案中，所述pde4抑制劑為混合的5-脂氧合酶/pde3/pde4/plc抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述混合的5-脂氧合酶/pde3/pde4/plc抑制劑為泰魯司特。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為磷脂酶c(plc)抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述plc抑制劑為混合的5-脂氧合酶/pde3/pde4/plc抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述混合的5-脂氧合酶/pde3/pde4/plc抑制劑為泰魯司特。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為pparα激動(dòng)劑。在一些實(shí)施方案中所述pparα激動(dòng)劑為混合的pparα/δ激動(dòng)劑。在一些實(shí)施方案中，所述混合的pparα/δ激動(dòng)劑為gft505。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為pparγ激動(dòng)劑。在一些實(shí)施方案中，所述pparγ激動(dòng)劑為吡格列酮。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為pparδ激動(dòng)劑。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為rho相關(guān)蛋白激酶2(rock2)抑制劑。在一些實(shí)施方案中所述rock2抑制劑為kd-025。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-2(sglt2)抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述sglt2抑制劑為依碳酸瑞格列凈。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為硬脂酰coa去飽和酶-1抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述硬脂酰coa去飽和酶-1抑制劑為aramchol。在一些實(shí)施方案中，所述硬脂酰coa去飽和酶-1抑制劑為cvt-12805。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為甲狀腺激素受體β激動(dòng)劑。在一些實(shí)施方案中所述甲狀腺激素受體β激動(dòng)劑為mgl-3196。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為腫瘤壞死因子α(tnfα)配體抑制劑。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑前體為巰乙胺。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑前體。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為ptp1b抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述ptp1b抑制劑為a119505、a220435、a321842、cpt633、isis-404173、jtt-551、mx-7014、mx-7091、mx-7102、nnc-521246、otx-001、otx-002、或ttp814。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑與一種或多種其它治療劑組合給藥，其中至少一種所述的其它治療劑為ask1抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述ask1抑制劑為gs4977。

在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種其它治療劑獨(dú)立地選自乙?；畻钏帷⑻媾涟⒗麧娊?、aramchol、阿托伐他汀、blx-1002、cenicriviroc、考前列酮、考來(lái)維侖、恩利卡生、依那普利、gft-505、gr-md-02、氫氯噻嗪、二十碳五烯酸乙酯(乙基二十碳五烯酸)、imm-124e、kd-025、利拉利汀、利拉魯肽、巰乙胺、mgl-3196、奧貝膽酸、奧利索西、peg-伊洛白介素、吡格列酮、px-102、依碳酸瑞格列凈、shp-626、索利霉素、泰魯司特、trx-318、熊去氧膽酸和vby-376。

在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為乙?；畻钏?。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為替帕阿利潑金。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為aramchol。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為阿托伐他汀。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為blx-1002。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為cenicriviroc。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為考前列酮。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為考來(lái)維侖。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為恩利卡生。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為依那普利。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為gft-505。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為gr-md-02。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為氫氯噻嗪。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為二十碳五烯酸乙酯(乙基二十碳五烯酸)。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為imm-124e。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為kd-025。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為利拉利汀。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為利拉魯肽。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為巰乙胺。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為mgl-3196。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為奧貝膽酸。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為奧利索西。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為peg-伊洛白介素。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為吡格列酮。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為px-102。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為依碳酸瑞格列凈。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為shp-626。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為索利霉素。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為泰魯司特。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為trx-318。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為熊去氧膽酸。在一些實(shí)施方案中，一種或多種其它治療劑之一為vby-376。

在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種其它治療劑至少之一為抗糖尿病藥。在一些實(shí)施方案中，所述抗糖尿病藥為腺苷a1受體激動(dòng)劑(例如腺苷、ccpa、cvt-3619、gr-190718)、腺苷a2受體拮抗劑(伊曲茶堿、sch-58261)、醛糖還原酶抑制劑、α-淀粉酶抑制劑(例如淀粉酶抑肽、萃他丁(treastatin)、al-3688)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖、卡格列波糖、脂解素(diposine)、乙格列酯、米格列醇、普拉米星-q、薩保菌素(sarbostatin)、伏格列波糖)、糊精類(lèi)似物(例如ac164209和普蘭林肽)、ampk活化劑、β3-腎上腺素能激動(dòng)劑(例如amibegron、az-40140、cl-316,243、krp-204、l-742,791、l-796,568、ly-368,842、ly-377,604、米拉貝隆、ro40-2148、索拉貝容、swr-0342sa)、β-酮脂酰-酰基載體蛋白合酶抑制劑、雙胍(例如二甲雙胍、丁福明、苯乙雙胍)、肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑、dgat-2抑制劑、dpp-4抑制劑(例如阿格列汀、阿拉格列汀、杜拓格利普汀、吉格列汀、利拉利汀、奧格列汀、沙格列汀、西他列汀、特力利汀、曲格列汀和維格列汀)、ern1抑制劑、脂肪酸氧化抑制劑、脂肪酸合酶(fas)抑制劑、fgf21衍生物、果糖1,6-二磷酸酶抑制劑、glp1激動(dòng)劑(例如阿必魯肽、杜拉魯肽、艾塞那肽、利拉魯肽、利西拉來(lái)、他司魯泰)、胰高血糖素受體調(diào)節(jié)劑、混合的胰高血糖素受體/glp-1激動(dòng)劑(例如mar-701、zp2929)、葡萄糖激酶抑制劑(例如ttp-399、ttp-355、ttp-547、azd1656、arry403、mk-0599、tak-329、azd5658和gkm-001)、糖原磷酸化酶抑制劑(例如gsk1362885)、gsk-3抑制劑、gpr119激動(dòng)劑(例如mbx-2982、gsk1292263、apd597、psn821)、gpbar1(tgr5)激動(dòng)劑(例如int-777、xl-475)、gpr39調(diào)節(jié)劑、gpr40激動(dòng)劑(例如tak-875)、gpr41調(diào)節(jié)劑、gpr43調(diào)節(jié)劑、gpr81調(diào)節(jié)劑、gpr120激動(dòng)劑、hsl抑制劑、iκb抑制劑、ili-β調(diào)節(jié)劑、胰島素或胰島素類(lèi)似物(包括、但不限于、其口服、吸入或可注射制劑)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(igf-1)或其類(lèi)似物、胰島素促分泌素、jnk抑制劑(例如cc-359)、κ阿片受體調(diào)節(jié)劑、ly3084077、kvl.3抑制劑(例如chtx、氯法齊明、win-173173)、map4k4抑制劑、mc1或mc4激動(dòng)劑(例如阿法諾肽、bms-470539、布雷默浪丹(bremelanotide)、美拉諾坦ii、pf-00446687、pl-6983、setmelanotide和thiq)、氯茴苯酸(例如瑞格列奈、那格列奈、米格列奈)、鹽皮質(zhì)激素受體抑制劑、單?；视蚾-?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、nf-κb抑制劑、煙酸受體(hm74a)活化劑、pde-10抑制劑、pdhk2抑制劑、pdhk4抑制劑、pkc(包括pkc-α、pkc-β和pkc-γ)抑制劑、pparα/γ雙重激動(dòng)劑、ptp1b抑制劑(例如曲度奎明(trodusquemine))、視黃醇結(jié)合蛋白4抑制劑、絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑、sglt1抑制劑(例如gsk1614235)、sirt-1抑制劑(例如白藜蘆醇、gsk2245840、gsk184072)、生長(zhǎng)抑素受體抑制劑、磺酰脲(例如醋酸己脲、氯磺丙脲、特泌胰、格列本脲、格列吡嗪、格列本脲、blimipiride、格列齊特、格列太特、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲)、噻唑烷二酮(例如環(huán)格列酮、達(dá)格列酮、恩格列酮、洛貝格列酮、msdc-0602、萘格列酮、吡格列酮、利格列酮、羅格列酮和曲格列酮)、torc2抑制劑、尾加壓素ⅱ受體激動(dòng)劑、加壓素激動(dòng)劑(例如ddavp、way-141608)、或vpac2受體激動(dòng)劑。

在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種其它治療劑至少之一為抗肥胖藥。在一些實(shí)施方案中，所述抗肥胖藥物為apob-mtp抑制劑(例如dirlotapide、jtt130、slx4090、usistapide)、β3-腎上腺素能激動(dòng)劑(例如amibegron、az-40140、cl-316,243、krp-204、l-742,791、l-796,568、ly-368,842、ly-377,604、米拉貝隆、ro40-2148、索拉貝容、swr-0342sa)、蛙皮素受體激動(dòng)劑、brs3調(diào)節(jié)劑、cb1受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑、ccka激動(dòng)劑、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(cntf)或其類(lèi)似物(例如阿索開(kāi)(axokine)、nt-501)、contrave^tm(安非他酮(buproprion)/納曲酮)、多巴胺受體激動(dòng)劑(例如溴隱亭)、11β-羥化類(lèi)固醇脫氫酶(11β-hsd1)抑制劑、empatic^tm(普蘭林肽/美曲普汀)、5-ht2c激動(dòng)劑(例如氯卡色林)、加蘭肽拮抗劑、饑餓素(ghrelin)激動(dòng)劑或拮抗劑、glp1激動(dòng)劑(例如阿必魯肽、杜拉魯肽、艾塞那肽、利拉魯肽、利西拉來(lái)、他司魯泰)、混合的胰高血糖素受體/glp-1激動(dòng)劑(例如mar-701、zp2929)、h3拮抗劑或反向激動(dòng)劑、人刺鼠相關(guān)蛋白(agrp)抑制劑、來(lái)普汀或其類(lèi)似物(例如美曲普汀)、脂肪酶抑制劑(例如四氫利潑斯汀)、mc1或mc4激動(dòng)劑(例如阿法諾肽、bms-470539、布雷默浪丹、美拉諾坦ii、pf-00446687、pl-6983、setmelanotide和thiq)、促黑素細(xì)胞激素或其類(lèi)似物、metap2抑制劑(例如zgn-433)、單胺再攝取抑制劑(例如安非他酮、西布曲明、芬特明、特索芬辛)、神經(jīng)介素u受體激動(dòng)劑、npy拮抗劑(例如韋利貝特)、阿片受體拮抗劑(例如納曲酮)、食欲素受體拮抗劑(例如阿莫倫特、lemborexant、sb-334,867、sb-408,124、sb-649,868、蘇沃雷生)、胃泌酸調(diào)節(jié)素或其類(lèi)似物、pyy或其類(lèi)似物(例如pyy1-36、pyy3-36)、qsymia^tm(芬特明/托吡酯)、rxr-α調(diào)節(jié)劑、硬脂酰-coa去飽和酶(scd-1)抑制劑、或擬交感神經(jīng)藥。

在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種其它治療劑至少之一為降低脂質(zhì)的藥物。在一些實(shí)施方案中，所述降低脂質(zhì)的藥物為?；o酶a膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(acat)抑制劑、膽汁酸再吸收抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(cetp)抑制劑、5-lox抑制劑(例如bayx1005)、flap抑制劑(例如am-679)、hmgcoa合酶抑制劑、脂蛋白合成抑制劑、低密度脂蛋白受體誘導(dǎo)劑、lxr受體調(diào)節(jié)劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、煙酸、血小板聚集抑制劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、或甘油三酯合成抑制劑。

在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種其它治療劑至少之一為用于治療代謝疾病的藥物。在一些實(shí)施方案中，所述用于治療代謝疾病的藥物為abc轉(zhuǎn)運(yùn)體活化劑、act-434964(actelion)、ang-5抑制劑、血管緊張素ii拮抗劑(例如mc4262)、ccx-872、dur-928(durect)、esp41091、f-652(generon)、fgf21激動(dòng)劑(例如bms-986036)、甲吡唑(raptor)、fxr激動(dòng)劑、fxr/tgr5雙重激動(dòng)劑(例如int-767)、饑餓素拮抗劑(例如tzp-301)、葡萄糖基神經(jīng)酰胺合酶抑制劑、gpr17調(diào)節(jié)劑、gpr119激動(dòng)劑、ig-md-014(indigene)、imm-124e(immuron)、溶酶體途徑調(diào)節(jié)劑(例如cat5000)、黑色素濃集激素受體1拮抗劑(例如ki-1361-17)、mcl1抑制劑(例如cmpx-1023)、mtorc1抑制劑、nact(例如slc13a5)抑制劑、nhe3抑制劑(例如rdx-011、tenapanor)、np003(neuraltus)、pbi-4050(prometic)、蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)劑(例如pti-130、pti-428、pti-c1811)、ps248288(pharmacopeia/merck)、px-102(phenex)、rg7410.rg7652、rock抑制劑、sbc-104(synagevabiopharma)、spx-100(spherix)、硬脂酰coa去飽和酶抑制劑(例如cvt-12805)、trc150094(torrent)、或zyh7(zyduscadila)。

在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種其它治療劑至少之一為用于治療脂肪變性的藥物。在一些實(shí)施方案中，該用于治療脂肪變性的藥物為脂聯(lián)素類(lèi)似物(例如px811013)、aramchol(galmed)、ask1抑制劑(例如gs4977、gs4997)、azd4076(astrazeneca)、膽汁酸螯合劑(例如奧貝膽酸)、bl-1060(galmed)、bms986171(bristol-myerssquibb)、ccr5/ccr2拮抗劑(例如cenicriviroc)、大麻二酚、cer-209(cerenis)、半胱胺類(lèi)似物(例如rp-103、rp-104)、ds102(dsbiopharma)、egs21(enzo)、elafibranor(genfit)、恩利卡生(idun)、乙基二十碳五烯酸(mochida)、fxr激動(dòng)劑、gpbar1激動(dòng)劑(例如rdx009)、gr-md-02(galectintherapeutics)、亮氨酸/昔多芬/二甲雙胍(nusirt)、lcq908(novartis)、ljn452(novartis)、loxl2抑制劑(例如simtuzumab)、mat-8800(matinas)、mb-10866(metabasis)、mir-103/107抑制劑(例如rg-125)、mk-4074(merck&co.)、納美芬(taiwanj)、nivocasan(gilead)、ngm-282(ngmbiopharmaceuticals)、ω-3羧酸或它們的混合物(例如epanova^tm)、px-102(phenex)、px-104(phenex)、依碳酸瑞格列凈(kissei)、沙羅格列扎(zydus-cadila)、sar-548304(sanofi-aventis)、泰魯司特(kyorin)、熊去氧膽酸、vk2809(viking)、或xl335(exelixis)。

在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種其它治療劑至少之一為用于治療炎癥的藥物。在一些實(shí)施方案中，所述用于治療炎癥的藥物減少th17細(xì)胞的分化或活化。在一些實(shí)施方案中，所述用于治療炎癥的藥物為半胱天冬酶抑制劑(例如恩利卡生)、tgf-β抑制劑、il-1β抑制劑、il-6抑制劑、il-17抑制劑、il-17a抑制劑、il-17f抑制劑、il-21抑制劑、il-23抑制劑(例如guselkumab)、imm-124e、rorγt抑制劑(例如jte-151)、rorα抑制劑、索利霉素(cempra)、或血管粘附蛋白-1抑制劑(例如pxs-4728a)。

在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種其它治療劑至少之一為用于治療纖維化的藥物。在一些實(shí)施方案中，所述用于治療纖維化的藥物為cenicriviroc(tobira/takeda)、cnx-014/023/024/025(connexios)、內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑(例如a192621、安貝生坦、atracentan、波生坦、bq-123、bq-788、馬西替坦、sitaxentan、tezosentan、zibotentan)、依那西普、evitar(adetherapeutics)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子抑制劑、半乳凝素-3抑制劑、伊馬替尼、iva337(inventiva)、n-乙?；腚装彼?、nintedanib、吡非尼酮、rg6069(roche)、sp20102(sarfez)、泰魯司特(kyorin)、或xoma089(xoma)。

治療方法

如以上大體描述，本發(fā)明提供治療、穩(wěn)定或減輕非酒精性脂肪肝病的嚴(yán)重性或進(jìn)展的方法，包括向有此需要的患者給藥乙?；?coa羧化酶(acc)的抑制劑與一種或多種其它治療劑的組合。

在一些實(shí)施方案中，治療在已發(fā)生一種或多種癥狀后給予。在其它實(shí)施方案中，在沒(méi)有癥狀的情況下給予治療。例如，在癥狀發(fā)作之前(例如，鑒于癥狀的歷史和/或根據(jù)遺傳或其他易感因素)，將治療施用于易感個(gè)體。癥狀解決后也可繼續(xù)治療，例如防止、延緩或減輕復(fù)發(fā)的嚴(yán)重程度。

在一些實(shí)施方案中，非酒精性脂肪肝病為脂肪變性。在一些實(shí)施方案中，非酒精性脂肪肝病為非酒精性脂肪性肝炎(nash)。在一些實(shí)施方案中，非酒精性脂肪肝病為nash引起的肝纖維化。在一些實(shí)施方案中，非酒精性脂肪肝病為nash引起的肝硬化。在一些實(shí)施方案中，非酒精性脂肪肝病為nash引起的肝細(xì)胞癌(hcc)。

組合給藥

如本文所述，提供的方法，包括向有此需要的患者給藥acc抑制劑與一種或多種其它治療劑的組合。如本文所述，關(guān)于acc抑制劑與一種或多種治療劑的給藥的術(shù)語(yǔ)“組合”是指acc抑制劑與各所述一種或多種治療劑可以任何順序(即，同時(shí)或相繼)給藥至所述患者，或在一個(gè)組合物、制劑或單位劑型中一起給藥至所述患者。

應(yīng)理解盡管本文所述的方法可意指acc抑制劑的制劑、劑量和給藥方案/時(shí)間表，該制劑、劑量和給藥方案/時(shí)間表同樣適用于該acc抑制劑的任何藥學(xué)上可接受的鹽。因此，在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑的藥學(xué)上可接受的鹽的劑量或給藥方案選自本文所述的針對(duì)acc抑制劑的任何劑量或給藥方案。

應(yīng)當(dāng)理解，acc抑制劑和一種或多種另外的治療劑可以根據(jù)適當(dāng)?shù)慕o藥方案在同一天或不同天以及以任何順序進(jìn)行給藥。

acc抑制劑的定量

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療、穩(wěn)定或減輕nafld的嚴(yán)重性或進(jìn)展的方法，包括向有此需要的患者給藥一種或多種其它治療劑與特定總?cè)談┝康腶cc抑制劑的組合，其中所述acc抑制劑的總?cè)談┝窟x自約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、約1700mg、約1750mg、約1800mg、約1850mg、約1900mg、約1950mg、約2000mg、約2050mg、約2100mg、約2150mg、約2200mg、約2250mg、約2300mg、約2350mg、約2400mg、約2450mg、約2500mg、約2550mg、約2600mg、約2650mg、約2700mg、約2750mg、約2800mg、約2850mg、約2900mg、約2950mg、或約3000mg。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療、穩(wěn)定或減輕nafld的嚴(yán)重性或進(jìn)展的方法，包括向有此需要的患者給藥一種或多種其它治療劑與特定總?cè)談┝康腶cc抑制劑的組合，其中所述acc抑制劑的總?cè)談┝繛榧s10mg至約3000mg、約10mg至約2000mg、約10mg至約1000mg、約20mg至約1000mg、約30mg至約1000mg、約30mg至約750mg、約30mg至約500mg、約30mg至約250mg、約30mg至約100mg、約50mg至約500mg、和約50mg至約100mg。

其它治療劑的定量

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療、穩(wěn)定或減輕nafld的嚴(yán)重性或進(jìn)展的方法，包括向有此需要的患者給藥包含acc抑制劑和一種或多種其它治療劑的組合物，其中各所述一種或多種其它治療劑以約0.1mg/天至約1200mg/天、約1mg/天至約100mg/天、約10mg/天至約1200mg/天、約10mg/天至約100mg/天、約100mg/天至約1200mg/天、約400mg/天至約1200mg/天、約600mg/天至約1200mg/天、約400mg/天至約800mg/天或約600mg/天至約800mg/天的給藥量進(jìn)行給藥。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的方法包括向有此需要的患者給藥0.1mg/天、0.5mg/天、1mg/天、10mg/天、15mg/天、20mg/天、30mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、60mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天、400mg/天、600mg/天或800mg/天的治療劑。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療、穩(wěn)定或減輕nafld的嚴(yán)重性或進(jìn)展的方法，包括向有此需要的患者給藥包含acc抑制劑和一種或多種其它治療劑的組合物，其中每種治療劑的總?cè)談┝窟x自約5mg、約10mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約460mg、約470mg、約480mg、約490mg、約500mg、約510mg、約520mg、約530mg、約540mg、約550mg、約560mg、約570mg、約580mg、約590mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、約1700mg、約1750mg、約1800mg、約1850mg、約1900mg、約1950mg、約2000mg、約2050mg、約2100mg、約2150mg、約2200mg、約2250mg、約2300mg、約2350mg、約2400mg、約2450mg、約2500mg、約2550mg、約2600mg、約2650mg、約2700mg、約2750mg、約2800mg、約2850mg、約2900mg、約2950mg、或約3000mg。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療、穩(wěn)定或減輕nafld的嚴(yán)重性或進(jìn)展的方法，包括向有此需要的患者給藥一種或多種其它治療劑與特定總?cè)談┝康腶cc抑制劑的組合，其中各所述一種或多種其它治療劑的總?cè)談┝开?dú)立地為約5mg至約3000mg、約5mg至約1000mg、約5mg至約500mg、約5mg至約100mg、10mg至約3000mg、約10mg至約2000mg、約10mg至約1000mg、約20mg至約1000mg、約30mg至約1000mg、約30mg至約750mg、約30mg至約500mg、約30mg至約250mg、約30mg至約100mg、約50mg至約500mg、和約50mg至約100mg。

acc抑制劑的單位劑型

acc抑制劑優(yōu)選配制成單位劑型以便于給藥和劑量的均勻性。然而，應(yīng)當(dāng)理解，acc抑制劑及其組合物的總?cè)沼昧繉⒂芍髦吾t(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。針對(duì)任何特定患者或生物體的具體有效劑量水平將取決于多種因素，包括待治療的病癥和該病癥的嚴(yán)重程度；所用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；指定的acc抑制劑的給藥時(shí)間、給藥途徑和排泄速率；治療的持續(xù)時(shí)間；與acc抑制劑組合或共同使用的藥物以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域眾所周知的類(lèi)似因素。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解，本文所述的單位劑型是指一定量的acc抑制劑，其可以作為游離酸或游離堿或其藥學(xué)上可接受的鹽提供。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療、穩(wěn)定或減輕nafld的嚴(yán)重性或進(jìn)展的方法，包括向有此需要的患者給藥包含acc抑制劑和一種或多種其它治療劑的組合物，其中所述acc抑制劑以包含約5mg至約1000mgacc抑制劑的單位劑量制劑給藥。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的單位劑量制劑提供約1mg、5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約105mg、約110mg、約115mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、約140mg、約145mg、約150mg、約155mg、約160mg、約165mg、約170mg、約175mg、約180mg、約185mg、約190mg、約195mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、或約1000mgacc抑制劑。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療、穩(wěn)定或減輕nafld的嚴(yán)重性或進(jìn)展的方法，包括向有此需要的患者給藥包含acc抑制劑和一種或多種治療劑的組合物，其中所述acc抑制劑以包含約5mg、30mg或150mgacc抑制劑的單位劑量制劑給藥。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的膠囊制劑提供約25mg，約50mg，約75mg，約100mg，約125mg，或約150mgacc抑制劑。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑以每天約0.01mg/kg至約50mg/kg且優(yōu)選約1mg/kg至約25mg/kg受試者體重的劑量水平，每天一次或多次給藥，以得到所需治療效果。

其它治療劑的單位劑型

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療、穩(wěn)定或減輕nafld的嚴(yán)重性或進(jìn)展的方法，包括向有此需要的患者給藥包含acc抑制劑和一種或多種其它治療劑的組合物，其中各所述一種或多種其它治療劑以單位劑量制劑給藥，該單位劑量制劑包含約0.1mg至約2000mg、約1mg至200mg、約35mg至約1400mg、約125mg至約1000mg、約250mg至約1000mg、或約500mg至約1000mg治療劑。

在一些實(shí)施方案中，本文提供單位劑量制劑，其包含約0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、45mg、50mg、60mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、600mg或800mg的每種其它治療劑。

在一些實(shí)施方案中，本文提供單位劑量制劑，其包含0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg的每種其它治療劑。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本文提供單位劑量制劑，其包含約5mg、約15mg、約20mg、約30mg、約45mg、和約50mg的每種其它治療劑。

acc抑制劑的給藥

根據(jù)本發(fā)明方法的acc抑制劑及其組合物使用有效治療或減輕nafld嚴(yán)重性的任何量和任何給藥途徑來(lái)進(jìn)行給藥。根據(jù)受試者的種類(lèi)、年齡和一般狀況、疾病的嚴(yán)重程度、特定藥劑、其給藥方式等，所需的準(zhǔn)確量將根據(jù)受試者而異。

在一些實(shí)施方案中，所提供的方法包括給藥包含acc抑制劑的藥學(xué)上可接受的組合物，每天一次、兩次、三次或四次。

在一些實(shí)施方案中，包含acc抑制劑的藥學(xué)上可接受的組合物每天給藥一次(“qd”)。

在一些實(shí)施方案中，包含acc抑制劑的藥學(xué)上可接受的組合物每天給藥兩次。在一些實(shí)施方案中，每天給藥兩次是指化合物或組合物以“bid”的方式給藥或在一天中兩個(gè)不同時(shí)間給藥兩個(gè)等劑量。

在一些實(shí)施方案中，包含acc抑制劑的藥學(xué)上可接受的組合物每天給藥三次。在一些實(shí)施方案中，包含acc抑制劑的藥學(xué)上可接受的組合物以“tid”的方式給藥，或在一天中三個(gè)不同時(shí)間給藥三個(gè)等劑量。

在一些實(shí)施方案中，包含acc抑制劑的藥學(xué)上可接受的組合物每天給藥四次。在一些實(shí)施方案中，包含acc抑制劑的藥學(xué)上可接受的組合物以“qid”的方法給藥，或在一天中四個(gè)不同時(shí)間給藥四個(gè)等劑量。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑在禁食條件下給藥至患者且總?cè)談┝繛樯衔暮捅疚闹锌紤]的任一種。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑在進(jìn)食條件下給藥至患者且總?cè)談┝繛樯衔暮捅疚闹锌紤]的任一種。

在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑經(jīng)口服給藥。

本發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物可通過(guò)口服、直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(作為粉末、軟膏或滴劑)、含劑、作為口服或鼻噴霧等給藥于人和其它動(dòng)物，這取決于所治療的疾病或障礙的嚴(yán)重性。

其它治療劑的給藥

在一些實(shí)施方案中，所提供的方法包括給藥包含一種或多種其它治療劑的藥學(xué)上可接受的組合物，每天一次、兩次、三次或四次。

在一些實(shí)施方案中，包含一種或多種其它治療劑的藥學(xué)上可接受的組合物每天給藥一次(“qd”)。

在一些實(shí)施方案中，包含一種或多種其它治療劑的藥學(xué)上可接受的組合物每天給藥兩次。在一些實(shí)施方案中，每天給藥兩次是指化合物或組合物以“bid”的方法給藥或在一天中兩個(gè)不同時(shí)間給藥兩個(gè)等劑量。

在一些實(shí)施方案中，包含一種或多種其它治療劑的藥學(xué)上可接受的組合物每天給藥三次。在一些實(shí)施方案中，包含一種或多種其它治療劑的藥學(xué)上可接受的組合物以“tid”的方式給藥，或在一天中三個(gè)不同時(shí)間給藥三個(gè)等劑量。

在一些實(shí)施方案中，包含一種或多種其它治療劑的藥學(xué)上可接受的組合物每天給藥四次。在一些實(shí)施方案中，包含一種或多種其它治療劑的藥學(xué)上可接受的組合物以“qid”的方式給藥，或在一天中四個(gè)不同時(shí)間給藥四個(gè)等劑量。在一些實(shí)施方案中，包含一種或多種其它治療劑的藥學(xué)上可接受的組合物給藥不同的天數(shù)(例如14、21、28)，且在治療之間具有不同的天數(shù)(0、14、21、28)。

在一些實(shí)施方案中，其它治療劑在禁食條件下給藥至患者且總?cè)談┝繛樯衔暮驮诒疚闹锌紤]的任一種。

在一些實(shí)施方案中，其它治療劑在進(jìn)食條件下給藥至患者且總?cè)談┝繛樯衔暮驮诒疚闹锌紤]的任一種。

在一些實(shí)施方案中，為了方便起見(jiàn)，口服給予其它治療劑。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)口服給藥時(shí)，其它治療劑隨餐和水一起服用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它治療劑分散在水或果汁(例如蘋(píng)果汁或橙汁)中并作為懸浮液口服給藥。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)口服給藥時(shí)，其它治療劑在禁食狀態(tài)下施用。

治療劑也可以按如下給藥，皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)皮(percutaneously)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、舌下、腦內(nèi)、陰道內(nèi)、經(jīng)皮(transdermally)、直腸、粘膜、吸入或局部地施用于耳朵、鼻子、眼睛、或皮膚。給藥方式由保健醫(yī)生自行決定，并且可以部分依賴(lài)于醫(yī)療狀況的場(chǎng)所。

acc抑制劑和/或一種或多種其它治療劑的藥學(xué)上可接受的組合物

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含acc抑制劑的藥學(xué)上可接受的組合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療劑的藥學(xué)上可接受的組合物。在一些實(shí)施方案中，包含acc抑制劑的組合物與包含治療劑的組合分開(kāi)。在一些實(shí)施方案中，acc抑制劑和一種或多種其它治療劑存在于相同組合物中。

示例性的這種藥學(xué)上可接受的組合物進(jìn)一步在下文和本文中描述。

口服給藥的液體劑型包括但不限于藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑。除了acc抑制劑和/或一種或多種其它治療劑以外，液體劑型可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、麥胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，和它們的混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組合物還可以包括助劑，例如濕潤(rùn)劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。

可以按照已知技術(shù)，使用適合的分散或濕潤(rùn)劑和懸浮劑配制可注射制劑，例如無(wú)菌可注射的水性或油性混懸液。無(wú)菌可注射制劑也可以是在無(wú)毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液、混懸液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿妮d體和溶劑有水、林格液、u.s.p.和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)上采用無(wú)菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的單-或二-甘油酯。另外，在注射劑的制備中也可以使用脂肪酸，例如油酸。

可注射制劑可以通過(guò)以下進(jìn)行滅菌，例如通過(guò)細(xì)菌截留性濾器過(guò)濾，或者通過(guò)摻入無(wú)菌固體組合物形式的滅菌劑，可以在使用前將其溶解或分散在無(wú)菌的水或其他無(wú)菌可注射介質(zhì)中。

為了延長(zhǎng)acc抑制劑和/或一種或多種其它治療劑的作用，經(jīng)常需要延緩在皮下或肌內(nèi)注射后的吸收。這可以利用水溶性差的結(jié)晶性或無(wú)定形物質(zhì)的液體混懸液來(lái)實(shí)現(xiàn)。吸收速率取決于它的溶解速率，后者反過(guò)來(lái)又可能取決于晶體大小和晶型。作為替代選擇，通過(guò)將化合物溶解或懸浮在油性載劑中，實(shí)現(xiàn)胃腸外給藥acc抑制劑和/或其它治療劑的延遲吸收?？勺⑸涞膬?chǔ)庫(kù)(depot)形式是通過(guò)以下制備的，在可生物降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成acc抑制劑和/或其它治療劑的微囊包封基質(zhì)。根據(jù)化合物與聚合物的比例和所采用特定聚合物的屬性，可以控制化合物的釋放速率。其他可生物降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲(chǔ)庫(kù)型可注射制劑也可以將化合物包合在與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來(lái)制備。

直腸或陰道給藥組合物優(yōu)選地是栓劑，它們可以通過(guò)以下制備，將本發(fā)明化合物與適合的無(wú)刺激性賦形劑或載體混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，它們?cè)诃h(huán)境溫度下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，并釋放出活性化合物。

口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這種固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或a)填充劑或增量劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤(rùn)濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、一些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶解遲延劑，例如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物，g)濕潤(rùn)劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤(rùn)土，和i)潤(rùn)滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型還可以包含緩沖劑。

也可以采用相似類(lèi)型的固體組合物作為軟或硬填充的明膠膠囊劑中的填充劑，膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型可以使用包衣和外殼制備，例如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。它們可以任選地含有遮光劑，也可以是在腸道某一部分僅釋放活性成分或優(yōu)先釋放活性成分的組合物，任選地以延遲的方式釋放。可以使用的包埋組合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟類(lèi)。也可以采用相似類(lèi)型的固體組合物作為軟與硬填充的明膠膠囊劑中的填充劑，膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等。

acc抑制劑和/或其它治療劑也可以是微囊包封的形式，其中含有一種或多種上述賦形劑。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型可以使用包衣和外殼制備，例如腸溶衣、控制釋放的包衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。在這種固體劑型中，可以將acc抑制劑和/或其它治療劑與至少一種惰性稀釋劑混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情況下，這種劑型還可以包含除惰性稀釋劑以外的其他物質(zhì)，例如壓片潤(rùn)滑劑和其他壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，劑型還可以包含緩沖劑。它們可以任選地含有遮光劑，也可以是在腸道某一部分僅釋放活性成分或優(yōu)先釋放活性成分的組合物，任選地以延遲的方式釋放。可以使用的包埋組合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟類(lèi)。

acc抑制劑和/或其它治療劑的局部或透皮給藥劑型包括軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性成分在無(wú)菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和任何必需的防腐劑或緩沖劑混合，根據(jù)需要而定。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋透皮貼劑的使用，它們具有控制化合物向機(jī)體遞送的附加優(yōu)點(diǎn)。這種劑型可以通過(guò)將化合物溶解或分散在恰當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中來(lái)制備。還可以使用吸收增強(qiáng)劑以增加化合物穿過(guò)皮膚的通量。可以通過(guò)提供速率控制膜或者將化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中來(lái)控制速率。

根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明涉及在生物樣品中抑制脂肪酸從頭合成的方法，包括將所述生物樣品與acc抑制劑和/或一種或多種其它治療劑接觸的步驟。

根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明涉及在生物樣品中增加脂肪酸氧化的方法，包括將所述生物樣品與acc抑制劑和/或一種或多種其它治療劑接觸的步驟。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“生物樣品”包括但不限于細(xì)胞培養(yǎng)物或其提取物；從哺乳動(dòng)物獲得的活檢材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其他體液或其提取物。