本發(fā)明涉及中藥領(lǐng)域，具體涉及益心寧神片在制備治療雙心病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：益心寧神片由遼寧上藥好護(hù)士藥業(yè)(集團(tuán))有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)為國藥準(zhǔn)字Z21021665。本品有效成分為人參莖葉總皂苷、藤合歡、五味子、靈芝。益心寧神片可以補(bǔ)氣生津，養(yǎng)心安神，用于心氣不足、心陰虧虛所致的失眠多夢、心悸、記憶力減退；神經(jīng)衰弱見上述證候者?，F(xiàn)階段臨床應(yīng)于主要是是失眠、神經(jīng)衰弱、焦慮癥患者。益心寧神片中人參莖葉總皂苷為人參有效提取成分，功可補(bǔ)氣健脾，生津止渴，養(yǎng)心安神，為君藥。靈芝甘平，具有滋養(yǎng)安神，健脾益腎之功，助人參補(bǔ)氣安神；五味子味酸，功專生津安神，斂肺滋腎，與諸多甘味藥相伍，酸甘化陰，助君藥益氣生津，安神斂陰；君臣相須為用，補(bǔ)氣生津，寧心安神。藤合歡為佐藥，味甘微苦，使補(bǔ)而不滯。諸藥合用，共奏補(bǔ)氣生津，養(yǎng)心安神之功。雙心疾病是指患者在心血管疾病的基礎(chǔ)上合并精神心理障礙的一種疾病。流行病學(xué)調(diào)查顯示：以冠心病為診斷的住院患者中，16％—18％的患者合并抑郁焦慮；在急性心肌梗死患者中，15％—20％的患者合并重度抑郁。相關(guān)文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)：心血管疾病患者中，焦慮的發(fā)生率為13.4％—45.4％，抑郁發(fā)生率為17％—27％。隨著社會(huì)壓力的提升、我國人口老齡化的加劇、以及各種環(huán)境因素的綜合影響，雙心疾病的發(fā)病率不斷攀升。中醫(yī)藥對(duì)此類疾病有明顯的優(yōu)勢，具有副作用小，耐受性好，療效明確的特點(diǎn)。因此，研究傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療雙心疾病的成功，將有廣闊的應(yīng)用前景?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為：冠心病合并抑郁癥主要與心臟自主神經(jīng)功能改變、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)、血管內(nèi)皮損傷等相關(guān)。其發(fā)生機(jī)制主要為：①心臟自主神經(jīng)功能改變：抑郁癥狀可使心臟交感神經(jīng)過度興奮和(或)副交感神經(jīng)活性降低，突出表現(xiàn)為心率增快、心率變異性降低。心率增快時(shí)，舒張期縮短明顯，冠脈充盈時(shí)間縮短，從而加重冠心病患者的心肌缺血癥狀，增加心律失常、心力衰竭及猝死的發(fā)生率。②抑郁癥患者下丘腦一垂體一腎上腺軸功能處于激活狀態(tài)，血漿中促腎上腺皮質(zhì)激素水平升高，導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌增多，皮質(zhì)醇晝夜分泌規(guī)律發(fā)生改變。升高的皮質(zhì)醇可導(dǎo)致糖、脂代謝異常，大大增加了冠心病的危險(xiǎn)因素。③抑郁癥患者往往存在不同程度的血管內(nèi)皮功能受損，研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血漿NO水平均較非抑郁癥患者明顯降低NO不僅能夠舒張血管、促進(jìn)受損傷內(nèi)皮的修復(fù)，而且還有較強(qiáng)的抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制血小板聚集、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖等重要作用。由此可見，合并抑郁的冠心病患者內(nèi)皮功能受損將會(huì)增加冠心病的再發(fā)生率，影響患者的生活質(zhì)量。④抑郁、焦慮患者可持續(xù)分泌過量的兒茶酚胺，它作用于心臟β受體，增加心肌耗氧，其中去甲腎上腺素可引起血脂和血液黏稠度增加，血小板附著力和聚集性增加，而且血栓素A2(TXA2)及前列腺素之間的動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，加劇血小板聚集，尤其兒茶酚胺可引起冠狀動(dòng)脈及其分支發(fā)生痙攣，誘發(fā)或加重心絞痛。交感神經(jīng)興奮性增高，除了使心率加快、增加心肌耗氧外，還可促使腎素釋放，導(dǎo)致水鈉潴留，增加心臟前后負(fù)荷，進(jìn)一步加重心絞痛。仍有研究認(rèn)為：抑郁癥患者血中5-HT與NE較正常人低。抑郁癥發(fā)病學(xué)說中，其生物學(xué)機(jī)理之一就是5-HT與NE功能不足。焦慮或抑郁與心血管疾病是相互作用、相互影響的，兩者互為因果，共同促使病情發(fā)展。焦慮或抑郁會(huì)增加心血管疾病的患病率及門診和住院率，且與心血管疾病不良事件及預(yù)后相關(guān)，伴發(fā)焦慮或抑郁會(huì)顯著影響患者疾病預(yù)后及生活質(zhì)量，增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)。對(duì)老年冠心病患者而言，其未來5年后的活動(dòng)耐量與抑郁程度的相關(guān)性甚至高于心血管疾病嚴(yán)重程度本身(如左心室射血分?jǐn)?shù)、心絞痛等)而積極干預(yù)焦慮或抑郁，可能使心血管疾病獲益。目前，未見關(guān)于益心寧神片用于治療雙心病的報(bào)道。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供益心寧神片在制備治療雙心病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述益心寧神片的有效成分包括藤合歡、五味子、靈芝以及人參莖葉總皂苷，或藤合歡、五味子和靈芝的提取物以及人參莖葉總皂苷。。具體而言，所述有效成分可采用如下方法加工而成：將五味子粉碎成粗粉，加75％乙醇，溫浸30分鐘，回流提取2次，第一次2.5小時(shí)，第次2小時(shí)，合并提取液，濃縮至稠膏狀，得五味子提取物；取藤合歡和靈芝，加水煎煮2次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮至稠膏狀，得藤合歡和靈芝提取物；將所述五味子提取物與藤合歡和靈芝提取物合并，干燥，粉碎成細(xì)粉，加入人參莖葉總皂苷，即得。本發(fā)明所述雙心病是指心臟疾病合并心理疾病。其中，所述心臟疾病可以由心率失常、心肌缺血或中的一種機(jī)理引起，或由兩種機(jī)理結(jié)合引起。所述心肌缺血為急性心肌缺血和/或睡眠不足導(dǎo)致的心肌缺血。益心寧神片通過調(diào)節(jié)CRF和/或ACTH水平從而改善HPA功能，繼而緩解心肌缺血。具體而言，本發(fā)明所述心臟疾病可以具體表現(xiàn)為冠心病或心絞痛。益心寧神片通過調(diào)節(jié)心率和/或改善心肌缺血來治療冠心病和/或心絞痛。本發(fā)明所述心理疾病是指焦慮和/或睡眠不足。本發(fā)明所述益心寧神片可以通過保護(hù)心臟而治療心理疾病，也可以通過改善心理狀態(tài)而治療心臟疾病。本發(fā)明通過大量研究發(fā)現(xiàn)，益心寧神片可以保護(hù)失眠焦慮引起的心臟功能損傷，并能夠通過心臟保護(hù)作用改善心理狀態(tài)的作用，具有雙向調(diào)節(jié)作用，是一種有效治療雙心病的藥物。附圖說明圖1為實(shí)驗(yàn)例1中益心寧神片對(duì)睡眠剝奪后大鼠體重的影響示意圖；圖2為實(shí)驗(yàn)例1中益心寧神片對(duì)睡眠剝奪大鼠心電圖影響的示意圖，單位為50mm/s,10mm/mV；圖中箭頭代表T波；圖3為實(shí)驗(yàn)例2中皮下注射ISO所導(dǎo)致心肌缺血S-T段下降示意圖；圖4為實(shí)驗(yàn)例2中各組皮下注射ISO所導(dǎo)致心肌缺血S-T段下降示意圖；圖5為實(shí)驗(yàn)例2所述大鼠典型心電圖的示意圖。具體實(shí)施方式以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實(shí)驗(yàn)例11、相關(guān)材料2016年6月27日-7月30日，選取SD大鼠，雄性，98只，體重220-260g，由沈陽藥科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)：SCXK(遼)2015-001。動(dòng)物在適應(yīng)期(3d)飼養(yǎng)于明暗循環(huán)(lighton8:00)的環(huán)境中，室溫23±2℃，自由攝食飲水。領(lǐng)鼠后適應(yīng)3天，連續(xù)給藥21天，22日開始睡眠剝奪造模，造模時(shí)間為10天，造模同時(shí)繼續(xù)給予益心寧神片進(jìn)行治療。造模給藥6日檢測新事物辨別實(shí)驗(yàn)，7日檢測高架十字迷宮，8日檢測Y迷宮，9日檢測曠場活動(dòng)，10、11日檢測心電圖、眼眶取血及心臟組織取材。2、實(shí)驗(yàn)方法1)造模后對(duì)體重的影響給藥21天后，進(jìn)行睡眠剝奪造模，造模同時(shí)繼續(xù)給藥，每兩天稱量體重，考察睡眠剝奪及益心寧神片對(duì)體重影響。2)大鼠曠場實(shí)驗(yàn)曠場實(shí)驗(yàn)是評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在新異環(huán)境中自主行為、探究行為與緊張度的一種常用方法。實(shí)驗(yàn)大鼠給藥連續(xù)7天，給藥后1h，將大鼠從任意的箱角(高40cm，長寬各100cm)，儀器總共記錄觀察大鼠活動(dòng)時(shí)間為5min，分別記錄大鼠自主活動(dòng)距離、中間區(qū)域停留時(shí)間、非邊緣區(qū)域停留時(shí)間、邊緣區(qū)域時(shí)間及中間區(qū)域潛伏期，檢測時(shí)每組各一只進(jìn)行檢測，以保證各組間動(dòng)物檢測時(shí)間相互平行。每只動(dòng)物測定完畢后徹底清洗箱內(nèi)動(dòng)物排泄物，確保不會(huì)干擾下一只動(dòng)物的測定。數(shù)據(jù)分析利用EthosVisionXT8.0動(dòng)物行為視頻分析系統(tǒng)。3)大鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)大鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)是觀察評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在新異環(huán)境(開闊環(huán)境)中自主行為、探究行為與緊張度的一種方法。以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在新奇環(huán)境之中某些行為的發(fā)生頻率和持續(xù)時(shí)間等，反應(yīng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在陌生環(huán)境中的自主行為與探究行為。末次給藥1h后，將大鼠放入高架十字迷宮中，儀器總共記錄觀察大鼠活動(dòng)時(shí)間為5min，記錄大鼠在開臂時(shí)間，檢測時(shí)每組各一只進(jìn)行檢測，以保證各組間動(dòng)物檢測時(shí)間相互平行。數(shù)據(jù)分析利用EthosVisionXT8.0動(dòng)物行為視頻分析系統(tǒng)。4)新物體辨別實(shí)驗(yàn)物體辨別記憶是一種識(shí)別以前熟悉物體的能力，可以用來評(píng)價(jià)大鼠的工作記憶和視覺識(shí)別能力。該裝置包括大鼠自主活動(dòng)箱(60×60×50cm)和攝像頭系統(tǒng)。測試前一天，將每只大鼠分別放入箱(無物體)中適應(yīng)10min。新物體辨別實(shí)驗(yàn)包括兩個(gè)階段，第一階段，把兩個(gè)材質(zhì)、大小相近的相似物體(A1，A2)放入箱中，每只鼠在箱中自由探索5min，分別記錄5min內(nèi)大鼠探索物體A1、A2的時(shí)間(tA1、tA2)。第二階段，1h后，把物體A2換成新物體B，把大鼠再次放入箱中，自由探索5min，分別記錄5min內(nèi)大鼠探索物體A1、B的時(shí)間(tA1、tB)。最后，計(jì)算大鼠對(duì)新物體的偏愛指數(shù)(PreferenceIndex,PI)。PI＝tB/(tA1+tB)。5)Y迷宮實(shí)驗(yàn)Y迷宮裝置由三個(gè)結(jié)構(gòu)大小完全相同的支臂和一個(gè)連接區(qū)組成，三臂相互夾角為120°。實(shí)驗(yàn)時(shí)，首先在裝置底部鋪上一層干凈無味的動(dòng)物墊料并在三臂上分別標(biāo)注上A、B、C以作區(qū)分，然后將大鼠輕柔地放入Y迷宮連接區(qū)中央，使其自由探索8min，并記錄8min內(nèi)大鼠的進(jìn)臂總次數(shù)(number)、正確交替反應(yīng)次數(shù)(numberofalternation)及自發(fā)交替反應(yīng)率(percentageofalternation)。其中，正確交替反應(yīng)次數(shù)為大鼠連續(xù)進(jìn)入三個(gè)不同臂的次數(shù)，自發(fā)交替反應(yīng)率的計(jì)算公式為：percentageofalternation(％)＝numberofalternation/(number-3)×100％。自發(fā)交替反應(yīng)率越低表明空間工作記憶能力越低。6)心電圖檢測心電圖T波和的觀察：用戊巴比妥鈉(0.25％，1.5ml/100g)麻醉大鼠，將多道生理記錄儀的針狀電極分別插入四肢皮下，待波形平穩(wěn)后，記錄標(biāo)準(zhǔn)肢體Ⅱ?qū)?lián)心電圖(上海邦健生物醫(yī)療設(shè)備有限公司)。心率檢測：待心電平穩(wěn)后，取連續(xù)測定的6次心電圖計(jì)算心率(次/min)＝6次心跳*300/6次心跳走紙距離7)血清促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)酮(CORT)Elisa試劑盒檢測心電檢測完成后，立即進(jìn)行腹主動(dòng)脈取血，離心(4000r/min,5min),取血清，進(jìn)行CRF、ACTH、CORTElisa試劑盒(南京建成)檢測。8)心肌組織光鏡標(biāo)本制備心電檢測完成后，立即進(jìn)行心臟活取，用生理鹽水沖洗除去血污，剔除脂肪組織等非心肌組織，順房室溝從心尖到心基底部平行將心室切開，取心室肌組織修成大約lmm3的小塊，置4％甲醛溶液中固定24h以上，HE染色后，于光學(xué)顯微鏡下觀察心肌組織形態(tài)學(xué)改變。9)血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、缺血修飾白蛋白(IMA)、五羥色胺(5-HT)試劑盒檢測心電檢測完成后，立即進(jìn)行腹主動(dòng)脈取血，離心(4000r/min,5min),取血清，進(jìn)行CK-MB、IMA、、5-HT試劑盒(南京建成、上海酶聯(lián))檢測。10)統(tǒng)計(jì)方法所有實(shí)驗(yàn)結(jié)果以均值±標(biāo)準(zhǔn)誤表示，在數(shù)據(jù)是正態(tài)分布的前提下，采用單因素方差(One-wayANOVA)結(jié)合LSDt-test(方差齊性)或Dunnett’sT3(方差不齊)的分析方法進(jìn)行組間比較，P＜0.05時(shí)表示各組間存在顯著性差異。全部數(shù)據(jù)資料采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析。3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果1)睡眠剝奪后對(duì)大鼠體重的影響給藥21天后，進(jìn)行睡眠剝奪造模，造模同時(shí)繼續(xù)給藥，圖1為造模給藥后各組體重變化趨勢。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪能造成大鼠體重降低(P<0.05，P<0.01，P<0.001)，益心寧神片對(duì)其無顯著性改善作用。2)益心寧神片對(duì)睡眠剝奪后大鼠曠場活動(dòng)的影響連續(xù)造模給藥第9天，考察益心寧神片對(duì)大鼠曠場試驗(yàn)中自主活動(dòng)距離、中間區(qū)域停留時(shí)間、邊緣區(qū)域停留時(shí)間指標(biāo)的影響。自主活動(dòng)距離反映動(dòng)物的自發(fā)活動(dòng)狀態(tài)，自發(fā)活動(dòng)越高，表明動(dòng)物的中樞興奮性越強(qiáng)。動(dòng)物對(duì)陌生開闊環(huán)境恐懼而主要在周邊區(qū)域活動(dòng)；但動(dòng)物的探究特性又促使其產(chǎn)生在中央?yún)^(qū)域活動(dòng)的動(dòng)機(jī)，故可觀察由此產(chǎn)生的焦慮心理。中間區(qū)域停留時(shí)間代表動(dòng)物的探究特性，停留時(shí)間越長，探究特性越高，焦慮心理越??；邊緣區(qū)域停留時(shí)間越長，焦慮心理越強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組自主活動(dòng)距離顯著性高于空白組(P<0.01)，給予益心寧神片能夠顯著降低自主活動(dòng)(P<0.01，P<0.05)，其他各給藥組與模型組相比均無顯著性差異(Tab.2-1)，提示睡眠剝奪顯著升高大鼠的自發(fā)活動(dòng)，益心寧神片對(duì)睡眠剝奪所致自發(fā)活動(dòng)升高具有改善作用。與空白組相比，模型組中央?yún)^(qū)域停留時(shí)間升高的趨勢(P>0.05)，邊緣區(qū)域停留時(shí)間有減少的趨勢(P>0.05)，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示睡眠剝奪對(duì)大鼠處于開闊環(huán)境的恐懼和緊張感有破壞趨勢，益心寧神片對(duì)睡眠剝奪所致開闊環(huán)境恐懼與緊張感降低具有恢復(fù)的趨勢(P>0.05，P>0.05)，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果如表1、表2、表3所示。表1：益心寧神片對(duì)睡眠剝奪大鼠自主活動(dòng)距離的影響說明：表中數(shù)據(jù)均代表平均值±S.E.M.，其中，**P<0.01是與空白組相比，##P<0.01,#P<0.05均為與模型組相比。表2：益心寧神片對(duì)睡眠剝奪大鼠邊緣區(qū)域停留時(shí)間的影響說明：表中數(shù)據(jù)均代表平均值±S.E.M.表3：益心寧神片對(duì)睡眠剝奪大鼠中央?yún)^(qū)域停留時(shí)間的影響說明：表中數(shù)據(jù)均代表平均值±S.E.M.3)益心寧神片對(duì)睡眠剝奪后大鼠高架十字迷宮的影響高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)就是利用嚙齒動(dòng)物被放入高架十字迷宮后會(huì)主動(dòng)探究開臂，但又恐懼開臂中高懸敞開的環(huán)境，由此形成的矛盾沖突，一般來考察動(dòng)物的焦慮狀態(tài)。嚙齒動(dòng)物因恐懼開閉中高敞環(huán)境會(huì)增加閉臂躲避活動(dòng)，減少開臂探究活動(dòng)。連續(xù)造模給藥第7天，考察益心寧神片對(duì)高架十字迷宮的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組與空白組相比能顯著性增加進(jìn)入開臂時(shí)間，提示睡眠剝奪破壞大鼠對(duì)高懸敞亮環(huán)境的恐懼和緊張感(P<0.001)，益心寧神片具有減少進(jìn)入開臂時(shí)間的趨勢，益心寧神片對(duì)睡眠剝奪所致開闊環(huán)境恐懼與緊張感降低具有恢復(fù)的趨勢(P>0.05)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果如表4所示。表4：益心寧神片對(duì)睡眠剝奪大鼠進(jìn)入開臂時(shí)間的影響說明：表中數(shù)據(jù)均代表平均值±S.E.M.，***P<0.001為與空白組相比4)新物體辨別造模給藥物體辨別記憶是一種識(shí)別以前熟悉物體的能力，可以用來評(píng)價(jià)大鼠的工作記憶和視覺識(shí)別能力。大鼠對(duì)新物體的偏愛指數(shù)(PI)越高，表明大鼠的工作記憶和視覺識(shí)別能力越強(qiáng)。造模給藥第6天進(jìn)行檢測，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪及益心寧神片并未影響大鼠的工作記憶和視覺識(shí)別能力，結(jié)果如表5所示。表5：益心寧神片對(duì)睡眠剝奪大鼠新事物辨別的影響說明：表中數(shù)據(jù)均代表平均值±S.E.M.5)Y迷宮實(shí)驗(yàn)Y迷宮反應(yīng)空間工作記憶能力。自發(fā)交替反應(yīng)率越低表明空間工作記憶能力越低。Dou等研究證明睡眠剝奪對(duì)大鼠的認(rèn)知功能產(chǎn)生影響[13]。連續(xù)造模給藥第8天進(jìn)行檢測，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪會(huì)增加大鼠的進(jìn)臂總次數(shù)，表明大鼠興奮性增高，這與自主活動(dòng)的結(jié)果保持一致；同時(shí)睡眠剝奪模型會(huì)降低大鼠的自發(fā)交替反應(yīng)率(P<0.05)，而益心寧神片對(duì)進(jìn)臂總次數(shù)及自發(fā)交替反應(yīng)率無顯著性改善作用。提示睡眠剝奪造成大鼠的空間工作記憶能力障礙，益心寧神片對(duì)睡眠剝奪造成大鼠的空間工作記憶能力障礙無顯著性影響，結(jié)果如表6所示。表6：益心寧神片對(duì)睡眠剝奪大鼠Y迷宮實(shí)驗(yàn)的影響說明：表中數(shù)據(jù)均代表平均值±S.E.M.，*P<0.05為與空白組相比6)益心寧神片對(duì)睡眠剝奪大鼠心電圖T波的影響T波：反映心室電刺激恢復(fù)期的電壓改變。T波高度降低(稱低平)，進(jìn)一步則T波方向向下(稱倒置)，是心電圖上心室復(fù)極引起的電位變化，又叫心室復(fù)極波。心肌缺血時(shí)，會(huì)導(dǎo)致心肌的電生理及形態(tài)學(xué)的改變，其中T波下降就是其中一個(gè)顯著特征。大鼠心電的零電平線(IL)有2段，1個(gè)是PR段，1個(gè)是TP段。TP段的時(shí)限長度一般大于PR段，因此可以把TP段作為零電平的參考。但是在眾多模型條件下，TP段不可分辨，顧及“普適性”，本文以PR段為基線參考。造模給藥第10天，心電圖如圖2所示。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組與空白組相比能顯著性降低T波高度(P<0.01)，給藥后益心寧神片低、中、高劑量均能顯著性恢復(fù)T波高度(P<0.01，P<0.05，P<0.01)，結(jié)果如表7所示。提示益心寧神片可能具有改善心肌缺血的作用。表7：益心寧神片對(duì)睡眠剝奪大鼠T波與基線的高度的影響說明：表中數(shù)據(jù)均代表平均值±S.E.M.，**P<0.01為與空白組相比，#P<0.05,##P<0.01為與模型組相比7)益心寧神片對(duì)對(duì)睡眠剝奪大鼠心電圖心率的影響體重為180～350g的成年大鼠心率約為475次/分(370～580次/分)[16]。在麻醉狀態(tài)下會(huì)有所降低。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪能顯著降低心率(P<0.05)，益心寧神片高劑量能顯著恢復(fù)其心率(P<0.05)。提示益心寧神片對(duì)睡眠剝奪所致心率異?？赡芫哂幸欢ǖ恼{(diào)節(jié)作用，如表8所示。表8：益心寧神片對(duì)睡眠剝奪大鼠心率的影響說明：表中數(shù)據(jù)均代表平均值±S.E.M.，*P<0.05為與空白組相比，#P<0.05為與模型組相比8)益心寧神片對(duì)對(duì)睡眠剝奪大鼠HPA軸的影響在造模過程中發(fā)現(xiàn)，大鼠的應(yīng)激反應(yīng)明顯增強(qiáng)，表現(xiàn)為易爆易怒。生物體面對(duì)應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，HPA軸首先被激活，腎上腺大量釋放腎上腺皮質(zhì)激素(以糖皮質(zhì)激素為主)以對(duì)抗應(yīng)激因素。CRF為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子，是由下丘腦分泌的激素，主要作用在于釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，同時(shí)促腎上腺皮質(zhì)激素進(jìn)一步促進(jìn)皮質(zhì)酮CORT(人類為皮質(zhì)醇)分泌，從而用來調(diào)節(jié)HPA軸的功能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪能顯著升高血清CRF水平(P<0.05)，給藥后益心寧神片中劑量能顯著性降低CRF血清濃度(P<0.05)。提示，益心寧神片可能具有下調(diào)HPA軸活性的作用，結(jié)果如表9。表9：益心寧神片對(duì)睡眠剝奪大鼠血清CRF濃度的影響說明：表中數(shù)據(jù)均代表平均值±S.E.M.，**P<0.01為與空白組相比，##P<0.05,##P<0.01為與模型組相比ACTH受下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的促進(jìn)，血漿皮質(zhì)激素對(duì)垂體也有反饋?zhàn)饔?。?duì)其血清進(jìn)行分析，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪能顯著升高血清ACTH水平(P<0.05)，給藥后益心寧神片中、高劑量能顯著性降低ACTH血清濃度(P<0.05)。提示，益心寧神片可能具有下調(diào)HPA軸活性的作用，結(jié)果如表10所示。表10：益心寧神片對(duì)睡眠剝奪大鼠血清ACTH濃度的影響說明：表中數(shù)據(jù)均代表平均值±S.E.M.，*P<0.05為與空白組相比，#P<0.05,##P<0.01為與模型組相比CORT其主要作用是調(diào)節(jié)上腺皮質(zhì)激素受促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的作用加速合成和分泌。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組與空白組相比能無顯著性差異，給藥后亦無顯著性變化。提示益心寧神片可能對(duì)CORT無明顯影響，結(jié)果如表11所示。表11：造模給予益心寧神片對(duì)血清CORT濃度的影響說明：表中數(shù)據(jù)均代表平均值±S.E.M.4、小結(jié)：睡眠剝奪顯著降低大鼠體重，益心寧神片對(duì)睡眠剝奪所致大鼠體重降低無顯著性恢復(fù)作用；益心寧神片對(duì)曠場實(shí)驗(yàn)中睡眠剝奪所致自發(fā)活動(dòng)升高具有恢復(fù)作用；睡眠剝奪沒有誘發(fā)曠場實(shí)驗(yàn)中大鼠出現(xiàn)明顯的焦慮行為，睡眠剝奪具有升高中央?yún)^(qū)域停留時(shí)間的趨勢和減少邊緣區(qū)域停留時(shí)間的趨勢，提示睡眠剝奪可能破壞大鼠對(duì)開闊環(huán)境的恐懼和緊張感，益心寧神片對(duì)睡眠剝奪所致開闊環(huán)境恐懼與緊張感降低具有恢復(fù)的趨勢，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；睡眠剝奪沒有誘發(fā)高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中大鼠出現(xiàn)明顯的焦慮樣行為，但破壞動(dòng)物對(duì)高懸敞開的環(huán)境的恐懼性，益心寧神片具有恢復(fù)睡眠剝奪所致高架十字迷宮中恐懼性降低的趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；睡眠剝奪對(duì)新物體辨別實(shí)驗(yàn)無顯著性影響，提示睡眠剝奪及益心寧神片對(duì)大鼠工作記憶和視覺識(shí)別能力無顯著性影響；睡眠剝奪能增加Y迷宮進(jìn)臂探索次數(shù)，同時(shí)睡眠剝奪降低自發(fā)反應(yīng)交替率，提示睡眠剝奪可致大鼠產(chǎn)生空間記憶能力障礙，給予益心寧神片后無顯著性變化；益心寧神片能顯著性恢復(fù)睡眠剝奪顯著降低T波高度，提示睡眠剝奪可能誘發(fā)大鼠心肌缺血的狀態(tài)，益心寧神片對(duì)睡眠剝奪所致T波降低具有改善作用，提示益心寧神片可能對(duì)心肌缺血有一定的保護(hù)作用；益心寧神片對(duì)睡眠剝奪所致心率降低具有改善作用，提示益心寧神片對(duì)睡眠剝奪所致心率失常可能具有調(diào)節(jié)作用；益心寧神片能顯著性降低睡眠剝奪所致CRF、ACTH濃度升高，提示益心寧神片可改善HPA軸功能。5、討論：前期查閱發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪影響機(jī)體各系統(tǒng)生理功能，造成學(xué)習(xí)記憶、免疫功能、認(rèn)知功能等方面的紊亂，同時(shí)對(duì)誘發(fā)心血管系統(tǒng)疾病也有很大的影響。本實(shí)驗(yàn)首先從行為學(xué)上考察睡眠剝奪是否會(huì)誘發(fā)動(dòng)物精神行為異常行為和認(rèn)知障礙及益心寧神片的改善作用。結(jié)合以上結(jié)果進(jìn)行分析：關(guān)于模型組結(jié)果(1)動(dòng)物在曠場中，由于對(duì)于新異環(huán)境的緊張和恐懼，主要在箱子內(nèi)的周邊部活動(dòng)，而在中間區(qū)活動(dòng)較少，但是動(dòng)物的探究本性必然促使它試圖在箱子的中間區(qū)活動(dòng)，從而產(chǎn)生沖突行為。高架十字迷宮同樣利用動(dòng)物對(duì)新異環(huán)境的探究特性和對(duì)高懸敞開臂的恐懼形成矛盾沖突行為來考察動(dòng)物的精神行為狀態(tài)。曠場實(shí)驗(yàn)和高架十字迷宮結(jié)果發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪模型沒有誘發(fā)大鼠出現(xiàn)明顯的焦慮樣行為，如沒有發(fā)現(xiàn)大鼠在曠場實(shí)驗(yàn)中的中間區(qū)域停留時(shí)間減少，沒發(fā)現(xiàn)大鼠在高架十字迷宮中閉臂停留時(shí)間增長等現(xiàn)象。與此相反，睡眠剝奪能顯著增加大鼠的興奮性，如增加自主活動(dòng)距離，且睡眠剝奪破壞動(dòng)物對(duì)高懸敞開的環(huán)境的恐懼性。(2)新物體辨別實(shí)驗(yàn)和Y迷宮分別考察的的是大鼠工作記憶和視覺識(shí)別能力、空間工作記憶能力。新物體辨別結(jié)果發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪對(duì)偏愛指數(shù)無顯著性影響，Y迷宮結(jié)果發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪可增加大鼠進(jìn)臂次數(shù)，說明其中樞興奮性增加，這與曠場實(shí)驗(yàn)結(jié)果保持一致；同時(shí)睡眠剝奪使自發(fā)反應(yīng)交替率降低，可致大鼠產(chǎn)生空間記憶能力障礙。(3)心電圖異常和心臟病理組織切片考察睡眠剝奪對(duì)大鼠心臟功能的影響及益心寧神片對(duì)其心臟的保護(hù)作用。心肌缺血時(shí)，會(huì)導(dǎo)致心肌的電生理及形態(tài)學(xué)的改變，其中T波和心率改變就是其中的顯著特征。臨床研究表明，T波低平與心肌受累相關(guān)，同時(shí)傳統(tǒng)觀念認(rèn)為T波持續(xù)低平且伴隨ST段下移常見于冠狀動(dòng)脈供血不足。垂體后葉素靜脈注射造成急性心肌缺血模型中在二期也可見T波低平、雙相或倒置，P-R間期延長，心率下降等。已有研究發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪可引發(fā)心室節(jié)律不規(guī)則且較前明顯減慢，且ST段明顯抬高并與高尖的T波融合。通過心電檢測，結(jié)果與文獻(xiàn)保持一致，發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪顯著降低T波的高度，提示睡眠剝奪可能誘發(fā)大鼠心肌缺血的狀態(tài)，同時(shí)，對(duì)其心率進(jìn)行考查，發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪會(huì)誘發(fā)心率減慢，提示睡眠剝奪可能誘發(fā)大鼠心率異常。(4)在造模過程中，發(fā)現(xiàn)大鼠相互攻擊性增強(qiáng)，應(yīng)激反應(yīng)明顯。生物體面對(duì)應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，HPA軸首先被激活，腎上腺大量釋放腎上腺皮質(zhì)激素(以糖皮質(zhì)激素為主)以對(duì)抗應(yīng)激因素。當(dāng)應(yīng)激反應(yīng)結(jié)束后，為了避免持續(xù)高水平的糖皮質(zhì)激素帶來的負(fù)面作用，HPA軸會(huì)通過負(fù)反饋的機(jī)制，抑制糖皮質(zhì)激素的釋放，促使體內(nèi)糖皮質(zhì)激素恢復(fù)至正常水平。而應(yīng)激反應(yīng)過強(qiáng)往往可以誘發(fā)心絞痛、心電圖缺血改變，心律失常等，也常常是無癥狀性心肌缺血的原因之一。故此本研究也對(duì)HPA軸功能進(jìn)行了評(píng)價(jià)。本次結(jié)果發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪會(huì)顯著升高血清ACTH和CRF水平，對(duì)CORT無顯著性影響，提示睡眠剝奪上調(diào)HPA活性，升高交感神經(jīng)興奮的作用，這與前期曠場試驗(yàn)和Y迷宮行為學(xué)結(jié)果保持一致，如自主活動(dòng)升高、進(jìn)臂次數(shù)增加。關(guān)于益心寧神片結(jié)果(1)曠場實(shí)驗(yàn)和高架十字迷宮結(jié)果發(fā)現(xiàn)給予益心寧神片后能顯著性降低曠場實(shí)驗(yàn)中大鼠的自主活動(dòng)距離，提示益心寧神片能降低大鼠的中樞興奮性，從而緩解大鼠的亢奮狀態(tài)；益心寧神片具有增加曠場實(shí)驗(yàn)中邊緣區(qū)域停留時(shí)間和減少中央?yún)^(qū)域停留時(shí)間的趨勢，提示益心寧神片具有恢復(fù)睡眠剝奪所致曠場實(shí)驗(yàn)中緊張感及恐懼性降低的趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中，益心寧神片具有減少開臂停留時(shí)間的趨勢，提示給予益心寧神片后具有恢復(fù)緊張和恐懼感降低的趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上結(jié)果說明，益心寧神片可能具有降低中樞興奮性從而改善精神行為異常的作用。(2)新物體辨別實(shí)驗(yàn)和Y迷宮中，給予益心寧神片后對(duì)新事物辨別實(shí)驗(yàn)中偏愛指數(shù)無顯著性變化，提示益心寧神片對(duì)大鼠工作記憶和視覺識(shí)別能力無顯著性影響；益心寧神片對(duì)睡眠剝奪所致進(jìn)臂次數(shù)增加及自發(fā)交替反應(yīng)率無明顯調(diào)節(jié)作用，提示益心寧神片對(duì)大鼠產(chǎn)生的空間記憶能力障礙無顯著性改善作用。由此推測，益心寧神片可能對(duì)大鼠工作記憶和視覺識(shí)別能力、空間工作記憶能力沒有顯著的調(diào)節(jié)作用。(3)心電圖結(jié)果顯示益心寧神片能升高睡眠剝奪所致T波降低，提示益心寧神片可回調(diào)心室電激動(dòng)恢復(fù)期的電壓，從而改善心肌缺血的狀態(tài)；益心寧神片顯著升高睡眠剝奪所致心率降低，提示益心寧神片具有改善心率失常的作用。由此推測，益心寧神片可能對(duì)心肌缺血有一定的保護(hù)作用。(4)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，大鼠經(jīng)受睡眠剝奪這一應(yīng)激后，內(nèi)源性氧化反應(yīng)激活HPA軸，下丘腦首先產(chǎn)生興奮產(chǎn)生釋放CRF，進(jìn)而促進(jìn)垂體分泌ACTH，腎上腺分泌CORT。給予益心寧神片后能顯著性降低ACTH及CRF的濃度，提示益心寧神片可能有下調(diào)HPA軸活性的作用。造成心肌損傷及心肌缺血的原因可能是睡眠剝奪條件下應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)烈，HPA軸過度活化，在持續(xù)高水平兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素作用下，機(jī)體抗氧化能力降低，自由基“生成-清除”失衡，從而引發(fā)廣泛的損傷效應(yīng)。同時(shí)大量兒茶酚胺及糖皮質(zhì)激素釋放，也可能誘發(fā)心律失常，心肌耗氧量增大，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈強(qiáng)烈收縮從而引起心肌缺血。由此推測，益心寧神片可能通過改善HPA功能從而改善心肌缺血的狀態(tài)。關(guān)于陽性藥組結(jié)果(參芍片組，氟西汀組)(1)曠場實(shí)驗(yàn)和高架十字迷宮結(jié)果發(fā)現(xiàn)：曠場實(shí)驗(yàn)中，給予參芍片后對(duì)睡眠剝奪所致自主活動(dòng)升高無改善作用，給予氟西汀后能顯著性降低睡眠剝奪所致自主活動(dòng)升高，提示參芍片對(duì)中樞興奮性無調(diào)節(jié)作用，而氟西汀可緩解大鼠的精神興奮狀態(tài)；對(duì)于睡眠剝奪所致曠場實(shí)驗(yàn)中緊張感及恐懼性降低的趨勢，參芍片及氟西汀基本無作用；在高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中，氟西汀具有減少開臂停留時(shí)間的趨勢，提示給予氟西汀后具有恢復(fù)緊張和恐懼感降低的趨勢，而參芍片則無此作用。以上結(jié)果說明，氟西汀和益心寧神片作用效果相似，可能具有降低中樞興奮性從而精神行為異常的作用，而參芍片對(duì)神經(jīng)行為異常基本無作用。(2)新物體辨別實(shí)驗(yàn)和Y迷宮中，給予參芍片及氟西汀后對(duì)新事物辨別實(shí)驗(yàn)中偏愛指數(shù)無顯著性變化，提示參芍片及氟西汀對(duì)大鼠工作記憶和視覺識(shí)別能力無顯著性影響；參芍片對(duì)睡眠剝奪所致進(jìn)臂次數(shù)增加及自發(fā)交替反應(yīng)率無明顯調(diào)節(jié)作用，提示參芍片大鼠產(chǎn)生的空間記憶能力障礙無顯著性改善作用，氟西汀對(duì)睡眠剝奪所致進(jìn)臂次數(shù)增加無明顯調(diào)節(jié)作用但能顯著性升高自發(fā)交替反應(yīng)率。由此推測，參芍片可能和益心寧神片相似對(duì)大鼠工作記憶和視覺識(shí)別能力、空間工作記憶能力沒有顯著的調(diào)節(jié)作用，而氟西汀能顯著性改善空間工作記憶能力障礙。(3)心電圖結(jié)果顯示參芍片能升高睡眠剝奪所致T波降低，提示參芍片可回調(diào)心室電激動(dòng)恢復(fù)期的電壓，從而改善心肌缺血的狀態(tài)，參芍片對(duì)睡眠剝奪所致心率降低無調(diào)節(jié)作用；氟西汀對(duì)T波和心率均無改善作用。由此推測，在對(duì)心臟功能作用上，氟西汀基本無心肌缺血保護(hù)作用，參芍片只能回調(diào)T波高度而對(duì)心率無改善作用，由此看來參芍片對(duì)心肌缺血T波異常具有調(diào)節(jié)作用。(4)在對(duì)血清ACTH、CRF及CORT水平考察中，參芍片對(duì)三者均無調(diào)節(jié)作用，氟西汀僅能下調(diào)血清CRF水平，表明參芍片對(duì)睡眠剝奪所致HPA軸過度活化無顯著性調(diào)節(jié)作用，氟西汀對(duì)此能適當(dāng)改善HPA軸活性。由此推測，在調(diào)節(jié)HPA軸功能上，參芍片基本無改善作用，氟西汀可通過調(diào)節(jié)CRF水平從而改善HPA軸功能。綜上所述，本實(shí)驗(yàn)采用睡眠剝奪模擬心理應(yīng)激模型，從行為學(xué)及血清激素上反映出自主活動(dòng)增加、開閉停留時(shí)間增加、攻擊性增強(qiáng)等交感神經(jīng)興奮樣狀態(tài)，這與臨床焦躁、易怒等負(fù)面情緒相似；同時(shí)睡眠剝奪模擬心臟功能損傷模型，從心電圖上反映出T波降低、心率失常等心臟功能異常狀態(tài)，這與臨床心肌損傷及心肌缺血早期癥狀相近。結(jié)果發(fā)現(xiàn)益心寧神片可能對(duì)睡眠剝奪所致中樞興奮、心臟功能損傷及調(diào)節(jié)HPA軸功能具有一定的改善作用。目前為止的結(jié)果提示益心寧神片對(duì)睡眠剝奪所致精神行為狀態(tài)異常及心肌缺血具有一定的保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)例21、實(shí)驗(yàn)時(shí)間：2016年7月-8月。2、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：SD大鼠，雄性，75只，體重160-180g，由沈陽藥科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)：SCXK(遼)2015-001。動(dòng)物在適應(yīng)期(3d)飼養(yǎng)于明暗循環(huán)(lighton8:00)的環(huán)境中，室溫23±2℃，自由攝食飲水。3、實(shí)驗(yàn)分組：雄性SD大鼠75只，按體重分為5組,每組各15只；模型組，益心寧神片1/3×臨床等效量(0.09g/kg)，益心寧神片1×臨床等效量(0.27g/kg)，益心寧神片3×臨床等效量(0.81g/kg)，普萘洛爾1×臨床等效量(15mg/kg)組。具體實(shí)驗(yàn)分組如表12所示。表12：實(shí)驗(yàn)分組4、實(shí)驗(yàn)方法1)心電圖檢測各個(gè)受試藥組和模型組每天給藥一次，連續(xù)給藥30天。陽性藥組每天給藥一次，連續(xù)給藥8天。各個(gè)受試藥組和模型組在第30天給藥后1小時(shí)用戊巴比妥鈉(0.25％，1.5ml/100g)麻醉大鼠，陽性藥組在第8天給藥30min后麻醉大鼠，按3.0mg/kg的劑量皮下多點(diǎn)注射異丙腎上腺素造模，記錄注射異丙腎上腺素之前及之后1、5、10分鐘標(biāo)準(zhǔn)肢體Ⅱ?qū)?lián)心電圖S-T段。2)采取動(dòng)物血液樣本造模2小時(shí)后，各組大鼠腹主動(dòng)脈取血，恒溫靜止2小時(shí)后，4000轉(zhuǎn)、4攝氏度離心15分鐘，取上清(血清)，并在–80攝氏度冰箱保存。等檢測時(shí)IMA，步驟參照試劑盒說明書。3)統(tǒng)計(jì)方法各組大鼠注射ISO后1、5、10分鐘Ⅱ?qū)?lián)心電圖S-T段下降值和IMA的結(jié)果以平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤(mean±SEM)表示，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS21分析軟件進(jìn)行分析。五組組間比較采用單因素方差分析(One-WayANOVA)來判斷總體顯著性差異，使用LSD法進(jìn)行樣本均數(shù)之間的兩兩比較(方差齊性時(shí))，使用Dunnett’sT3進(jìn)行組間比較(方差不齊時(shí))。5、實(shí)驗(yàn)結(jié)果皮下注射ISO所導(dǎo)致心肌缺血的一個(gè)明顯的特征是：S-T段的下降。如圖3和圖4示，模型組動(dòng)物在注射異丙腎上腺素前的心電圖各部分結(jié)構(gòu)正常，在注射異丙腎上腺素后1分鐘開始，出現(xiàn)S-T段的向下偏移，5分鐘時(shí)S-T段偏移達(dá)到最大，5分鐘至10分鐘S-T段偏移逐漸恢復(fù)。結(jié)果表明，在注射異丙腎上腺素注射液1分鐘時(shí)，高、中、低劑量組能顯著抑制Ⅱ?qū)?lián)心電圖S-T段下降值。5分鐘時(shí)，低、中劑量組能顯著抑制Ⅱ?qū)?lián)心電圖S-T段下降值。10分鐘時(shí)，高、中、低劑量組和陽性藥組能顯著抑制Ⅱ?qū)?lián)心電圖S-T段下降值。如表13所示。表13：高、中、低劑量組能顯著抑制Ⅱ?qū)?lián)心電圖S-T段下降值組別劑量g/kgN1min5min10min模型組—110.169±0.0340.356±0.0470.304±0.046低劑量組0.09140.022±0.00*0.234±0.03*0.119±0.029*中劑量組0.27100.030±0.01*0.191±0.04*0.119±0.002*高劑量組0.81120.042±0.01*0.305±0.0180.175±0.034*陽性藥組0.01580.052±0.0180.290±0.0380.195±0.003*說明：數(shù)據(jù)以平均值±S.E.M的形式提供，其中*P<0.05是指與模型組比較急性心肌缺血模型是基于臨床心肌缺血特點(diǎn)而建立的一種短期的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。皮下注射ISO是常用的造急性心肌缺血模型的方法。這種造模方法模擬的是短期的心肌缺血，有恢復(fù)期，造成的心肌損傷是可逆的，缺血程度有限。此法簡單有效，且模型比較接近心肌缺血的病理狀態(tài)。心電圖是心臟興奮的產(chǎn)生、傳導(dǎo)、和恢復(fù)過程中生物電變化的記錄，如圖5所示。其在臨床上是診斷心肌缺血重要的、直接的依據(jù)之一。S-T段代表心室肌除極完畢后至心室肌開始復(fù)極的電位變化。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)，QQ基線以下S波的升支即S-T段。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)，S-T段的降低可作為大鼠腎上腺素性心肌缺血的診斷指標(biāo)。我們所觀察到的S-T段的變化與文獻(xiàn)記載的一致。與模型組相比，益心寧高、中、低劑量組能顯著抑制Ⅱ?qū)?lián)心電圖S-T段偏移值。表明益心寧神片可能對(duì)異丙腎上腺素所致的急性心肌缺血有保護(hù)作用。綜上所述，本實(shí)驗(yàn)采用給大鼠皮下注射異丙腎上腺素的方法造急性心肌缺血的模型，從心電圖上反應(yīng)的S-T段下降與臨床上心肌缺血的癥狀相似。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，益心寧神片能夠抑制異丙腎上腺素引起的大鼠S-T段的偏移。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示益心寧神片對(duì)大鼠急性心肌缺血性損傷有保護(hù)作用，且低、中劑量組對(duì)大鼠心肌缺血性損傷的保護(hù)作用較好。實(shí)驗(yàn)例31、臨床資料自2015年5月至2016年5月，遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院門診、住院部就診的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者120例。由電腦按就診時(shí)間先后順序分為觀察組和對(duì)照組，各60人。2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：1)冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì)2007年《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》中冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2)焦慮抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2001年中華精神科雜志發(fā)布的《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版》中抑郁癥發(fā)作制定：癥狀標(biāo)準(zhǔn)：以心境低落為主要特征且持續(xù)至少2周，此期至少有下列癥狀中的4項(xiàng)：①興趣喪失，無愉快感：②精力減退或疲乏感：③精神運(yùn)動(dòng)性遲滯或激越：④自我評(píng)價(jià)過低、自責(zé)或有內(nèi)疚感：⑤聯(lián)想困難或自覺思考能力下降：⑥反復(fù)出現(xiàn)想死念頭或有自殺、自傷行為：⑦睡眠障礙，失眠、早睡或睡眠過多；⑧食欲降低或體質(zhì)量明顯減輕：⑨性欲減退。嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)：社會(huì)功能受損，給本人造成痛苦或不良后果。病程標(biāo)準(zhǔn)：①符合癥狀標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)至少持續(xù)2周：②可存在某些分裂性癥狀，但不符合分裂癥的診斷。若同時(shí)符合分裂癥的癥狀標(biāo)準(zhǔn)，在分裂癥狀緩解后，滿足抑郁發(fā)作至少2周。3)中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2002年國家藥品監(jiān)督管理局修訂的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中冠心病氣陰兩虛證、肝氣郁結(jié)兼血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥：胸悶(痛)，胸脅脹滿，氣短，乏力，精神抑郁，焦慮；次癥：心悸，自汗、耳鳴、失眠多夢、五心煩熱、食欲減少；舌脈：舌淡或紅，少苔，脈細(xì)數(shù)或舌質(zhì)暗有瘀斑、瘀點(diǎn)，脈澀；主癥必備，次癥具備1項(xiàng)以上，結(jié)合舌象、脈象即可診斷。4)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合以上冠心病、焦慮抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合以上中醫(yī)證候氣陰兩虛、肝氣郁結(jié)兼血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡≥40歲，且年齡≤80歲；④焦慮自評(píng)量表(SAS)標(biāo)準(zhǔn)分≥50分，抑郁自評(píng)量表(SDS)標(biāo)準(zhǔn)分≥53分；⑤本人及家屬同意參加本試驗(yàn)，并簽署知情同意書。(同時(shí)符合以上納入標(biāo)準(zhǔn)者才可納入)5)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重度心功能不全(心功能LVEF<40％的患者；)、重度心律失常(陣發(fā)性室速、室上速、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯等)的患者；②伴有嚴(yán)重性的肝、腎等多臟器損傷患者(超過正常值高階的150％)；③具有嚴(yán)重自殺傾向、神志意識(shí)障礙、智力發(fā)育遲緩、嚴(yán)重語言及聽力困難等精神疾?。虎苷谑褂每菇箲]抑郁藥物，妊娠或者哺乳期婦女及對(duì)藥物過敏者；⑤藥物治療禁忌癥者；⑥濫用酒精或者精神活性藥物等不配合治療者；(凡符合以上排除標(biāo)準(zhǔn)中任意一項(xiàng)者均不得納入)6)退出標(biāo)準(zhǔn)：①病情惡化；②病人堅(jiān)持退出；③嚴(yán)重不良事件；④發(fā)生其他可能影響病人治療結(jié)果的疾??；⑤主要研究者認(rèn)為有理由退出；⑥雖然完成試驗(yàn)，但用藥量不在應(yīng)服量的80％-120％。7)剔除標(biāo)準(zhǔn)：①誤診；②未曾用藥者；③無任何檢測記錄者；④使用禁忌藥物或出現(xiàn)禁忌癥，以致無法作有效性評(píng)價(jià)；(剔除應(yīng)說明原因，實(shí)驗(yàn)記錄表保留備查。不作療效統(tǒng)計(jì)分析，但至少接受一次治療，且有安全性記錄者，視情況可參加安全性分析。)8)中止標(biāo)準(zhǔn)：①研究者發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的安全問題；②療效太差，沒有進(jìn)行的必要；③方案有重大失誤。3、觀察指標(biāo)：1)療效性觀察指標(biāo)：①雙心疾病患者心絞痛輕重分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)、西雅圖心絞痛量表積分、中醫(yī)單項(xiàng)癥狀輕；重分級(jí)及計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候積分；②雙心疾病患者焦慮自評(píng)量表(SAS)和抑郁自評(píng)量表(SDS)；③雙心疾病患者心電圖、西藥的停減率、甘油三酯、膽固醇。2)安全性指標(biāo)：①治療前后血、尿、便常規(guī)檢查；②治療前后肝功能(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶)，腎功(血肌酐、尿素氮),電解質(zhì)(鉀、鈉、氯、鈣、碳酸氫跟)檢查。4、療效性指標(biāo)：1)心絞痛輕重分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：參照全國中西醫(yī)結(jié)合防治冠心病、心絞痛、心律失常座談會(huì)《冠心病心絞痛及心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》2)西雅圖心絞痛量表(SAQ)：包括軀體活動(dòng)受限程度(PL)、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)(AS)、心絞痛發(fā)作情況(AF)、治療滿意程度(TS)、疾病認(rèn)識(shí)程度(DP)五個(gè)維度的評(píng)價(jià)。3)中醫(yī)癥狀輕重分級(jí)及計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》、《中醫(yī)病癥診療標(biāo)準(zhǔn)》的有關(guān)規(guī)定。胸痛：2分：有胸痛發(fā)作，每日發(fā)作2-3次，每次持續(xù)5分鐘以內(nèi)，疼痛癥狀減輕?？勺孕芯徑?，不影響工作；4分：每日1-3次胸痛發(fā)作，每次持續(xù)數(shù)分鐘，日?；顒?dòng)可引起胸痛發(fā)作，活動(dòng)稍受限制；6分：每日數(shù)次胸痛發(fā)作，每次持續(xù)數(shù)分鐘致10分鐘左右，疼痛較重，較日常輕的活動(dòng)即可引起胸痛發(fā)作。胸悶：2分：偶有胸悶，可自行緩解；4分：胸悶發(fā)作較頻繁，但不影響正常生活和工作；6分：胸悶持續(xù)不解，影響生活和工作。心悸：2分：偶有心悸，可自行緩解；4分：心悸發(fā)作頻繁，但能堅(jiān)持工作。6分：心悸持續(xù)不解，影響生活和工作；氣短：2分：一般活動(dòng)后氣短；4分：稍活動(dòng)后氣短；6分：平素活動(dòng)亦氣短喘促。不寐：2分：睡眠時(shí)常覺醒，晨醒過早，但不影響工作；4分：睡眠不足4小時(shí)，但尚能堅(jiān)持工作；6分：徹夜不眠，難以堅(jiān)持工作。自汗：2分：平素皮膚微潮，稍動(dòng)則更甚；4分：平素皮膚潮濕，稍動(dòng)則汗出；6分；平素即汗出，動(dòng)則汗出如水漬狀。舌有瘀斑：2分：瘀斑直徑在0.3厘米以下者；4分：瘀斑直徑在0.3-0.5厘米者；6分：瘀斑直徑在0.5厘米以上者。舌有瘀點(diǎn)：2分：在3個(gè)以內(nèi)者；4分：在3-5個(gè)以內(nèi)者；6分：在5個(gè)以上者。分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：輕度：中醫(yī)癥狀積分：0-12；中度：中醫(yī)癥狀積分：13-25；重度：中醫(yī)癥狀積分：26-424)中醫(yī)證候積分：參照《中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導(dǎo)原則》制定，主癥和次癥均分為無、輕、中、重四個(gè)級(jí)別，主癥依次記為0分、2分、4分和6分；次癥依次記為0分、1分、2分和3分；舌脈分為正常和異常兩種情況，正常記為0分、異常記為1分。5)心電圖：根據(jù)《2007中國慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》，所有胸痛患者均應(yīng)行靜息心電圖檢查。在胸痛發(fā)作時(shí)爭取心電圖檢查，緩解后復(fù)查。靜息心電圖正常不能完全排除冠心病心絞痛，但如果有ST-T改變符合心肌缺血時(shí)，特別是在疼痛發(fā)作時(shí)檢出，則支持心絞痛的診斷。當(dāng)靜息心電圖出現(xiàn)2個(gè)或更多的相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段下移≥0.1mv。靜息狀態(tài)下癥狀發(fā)作時(shí)記錄到一過性ST段改變，癥狀緩解后ST段缺血改變改善，或者發(fā)作時(shí)倒置T波呈偽性改善(假性正常化)，發(fā)作后恢復(fù)原倒置狀態(tài)更具有診斷價(jià)值，提示急性心肌缺血，并高度提示可能是嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈疾病。發(fā)作時(shí)心電圖顯示胸前導(dǎo)聯(lián)對(duì)稱的T波深倒置并呈動(dòng)態(tài)改變，多提示左前降支嚴(yán)重狹窄。6)甘油三酯、膽固醇水平：觀察并比較兩組治療前甘油三酯、膽固醇水平并記錄。7)擴(kuò)冠西藥服用：觀察并記錄兩組患者每人每日服用擴(kuò)冠西藥的次數(shù)和用量，1個(gè)月后匯總記錄并比較。8)焦慮自評(píng)量表(SAS)和抑郁自評(píng)量表(SDS)：SAS的主要統(tǒng)計(jì)指標(biāo)為總分。將各個(gè)項(xiàng)目的各個(gè)得分相加，即得粗分；用粗分乘以1.25以后取整數(shù)部分，就得到標(biāo)準(zhǔn)分。按標(biāo)準(zhǔn)分評(píng)分的高低分別分為輕、中、重三度。本試驗(yàn)納入SAS標(biāo)準(zhǔn)分≥50分和SDS標(biāo)準(zhǔn)分≥53分的患者。SAS標(biāo)準(zhǔn)分分級(jí)：50—59分為輕度焦慮，60—69分為中度焦慮，70分以上為重度焦慮。SDS標(biāo)準(zhǔn)分分級(jí)：53—62分為輕度焦慮，63—72分為中度焦慮，72分以上為重度焦慮。5、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：1)心絞痛療效標(biāo)準(zhǔn)：輕度：顯效：癥狀消失或基本消失；有效：疼痛發(fā)作次數(shù),程度及持續(xù)時(shí)間有明顯減輕；無效：癥狀基本與治療前相同；加重：疼痛發(fā)作次數(shù),程度及持續(xù)時(shí)間有所加重(或達(dá)到“中度”“較重度”的標(biāo)準(zhǔn))中度：顯效：癥狀消失或基本消失；有效：癥狀減輕到“輕度”的標(biāo)準(zhǔn)；無效：癥狀基本與治療前相同；加重：疼痛發(fā)作次數(shù),程度及持續(xù)時(shí)間有所加重(或達(dá)到“較重度”“重度”的標(biāo)準(zhǔn))較重度：顯效：癥狀基本消失或減輕到“輕度”的標(biāo)準(zhǔn)；有效：癥狀減輕到“中度”的標(biāo)準(zhǔn)；無效：癥狀基本與治療前相同；加重：疼痛發(fā)作次數(shù),程度及持續(xù)時(shí)間有所加重(或達(dá)到“重度”的標(biāo)準(zhǔn))重度：顯效：癥狀基本消失或減輕到“中度”的標(biāo)準(zhǔn)；有效：癥狀減輕到“較重度”的標(biāo)準(zhǔn)以下；無效：癥狀基本與治療前相同。2)西雅圖量表評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：西雅圖心絞痛量表分為5大項(xiàng)19個(gè)條目:軀體活動(dòng)受限程度(PL,問題l),心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)(AS,問題2),心絞痛發(fā)作情況(AF,問題3-4),治療滿意程度(TS,問題5-8),疾病認(rèn)知程度(DP,問題9-11)。對(duì)5大項(xiàng)19個(gè)條日逐項(xiàng)評(píng)分，并對(duì)每一評(píng)分進(jìn)行正向化處理,標(biāo)準(zhǔn)積分＝(實(shí)際得分該方面最低得分)/(該方面最高得分-該方面最低得分)×100,評(píng)分越高患者生活質(zhì)城及機(jī)體功能狀態(tài)越好。3)中醫(yī)單項(xiàng)癥狀療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的有關(guān)規(guī)定而擬定。顯效：原有癥狀消失或癥狀改善2級(jí)。有效：癥狀改善1級(jí)而未消失。無效：癥狀無變化或加重。4)中醫(yī)證候評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：臨床癥狀、陽性體征消失，癥狀評(píng)分減少≥95％；顯效：臨床癥狀、陽性體征明顯改善，癥狀評(píng)分減少≥70％且<95％；有效：臨床癥狀、陽性體征均有好轉(zhuǎn)，癥狀評(píng)分減少≥30％且<70％；無效：臨床癥狀、陽性體征均無明顯改善，癥狀評(píng)分減少＜30％。5)心電圖療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：顯效：治療后心電圖恢復(fù)至“大致正常”或達(dá)到“正常心電圖”；有效：治療后S—T段回升＜0.05mv，主要導(dǎo)聯(lián)T波改變變淺；或T波由平坦變?yōu)橹绷?；無效：心電圖基本與治療前相同；加重：S—T段較治療前降低0.05mv以上，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波加深或直立T波變平坦；平坦T波變倒置等。有效：臨床癥狀、陽性體征均有好轉(zhuǎn)，癥狀評(píng)分減少≥30％且<70％。無效：臨床癥狀、陽性體征均無明顯改善，癥狀評(píng)分減少＜30％。6)血脂、甘油三酯評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：治愈：治療后血脂、甘油三脂檢測恢復(fù)正常。顯效：治療后血脂檢測兩者達(dá)到任何一項(xiàng)：TC下降≥20％，TG下降≥40％；有效：治療后血脂檢測達(dá)到兩者任何一項(xiàng)者：TC下降≥10％，TG下降≥20％；無效：療后血脂檢測無明顯改善或改善達(dá)不到有效標(biāo)準(zhǔn)者。7)擴(kuò)冠西藥停減率評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：停藥：治療后完全停服；減量：治療后較治療前用量減少50％以上；不變：治療后用量減少不足50％；計(jì)算方法：(治療前用藥片數(shù)-治療后用藥片數(shù))/治療前用藥片數(shù)×100％。8)抑郁、焦慮評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：臨床癥狀、陽性體征消失，癥狀評(píng)分減少≥95％；顯效：臨床癥狀、陽性體征明顯改善，癥狀評(píng)分減少≥70％且<95％；有效：臨床癥狀、陽性體征均有好轉(zhuǎn)，癥狀評(píng)分減少≥30％且<70％；無效：臨床癥狀、陽性體征均無明顯改善，癥狀評(píng)分減少＜30％。6、研究方法：1)治療方法：對(duì)照組和試驗(yàn)組同時(shí)進(jìn)行研究，記錄治療前兩組觀察指標(biāo)，包括心絞痛分級(jí)、心電圖、西雅圖心絞痛量表積分、中醫(yī)證候積分、雙心疾病患者焦慮自評(píng)量表和抑郁自評(píng)量表。以及安全性指標(biāo)，包括血、尿、便常規(guī)、肝功能(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶)，腎功(血肌酐、尿素氮),電解質(zhì)(鉀、鈉、氯、鈣、碳酸氫根)、甘油三酯、總膽固醇、空腹血糖、餐后血糖、心臟彩色多普勒檢查。對(duì)照組予西醫(yī)常規(guī)治療，阿司匹林腸溶片100mg日一次飯前半小時(shí)口服(拜耳醫(yī)藥保健有限公司國藥準(zhǔn)字J20130078)、立普妥20mg晚睡前口服(輝瑞制藥有限公司國藥準(zhǔn)字H20051408)、硝酸甘油0.5mg日三次舌下含服(北京益民藥業(yè)有限公司國藥準(zhǔn)字H11021022)，囑托受試人員根據(jù)病情需要，胸悶胸痛發(fā)作時(shí)，可舌下含服硝酸甘油1片。并根據(jù)受試人員病情，酌情給予控制血壓，降低血糖、尿酸等對(duì)癥治療。觀察組在西藥常規(guī)治療冠心病的基礎(chǔ)上，加用中成藥益心寧神片(遼寧好護(hù)士藥業(yè)(集團(tuán))有限責(zé)任公司國藥準(zhǔn)字Z21021665)，一日三次，每次三片，飯后半小時(shí)后服用；對(duì)照組在西醫(yī)常規(guī)治療冠心病的基礎(chǔ)上，加用百憂解20mg日二次口服(禮來蘇州制藥有限公司國藥準(zhǔn)字J20120001)。療程為四周，記錄治療后的觀察指標(biāo)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2)統(tǒng)計(jì)分析方法：確定標(biāo)準(zhǔn)P＞0.05時(shí)為無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05時(shí)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01時(shí)為差異有顯著性意義。采計(jì)量資料治療前后比較用成對(duì)檢驗(yàn),組間比較用兩樣本的t檢驗(yàn)；計(jì)量資料用X±S表示。7、結(jié)果1)病例的一般情況分析，兩組性別、年齡比較如表14所示。表14：兩組性別、年齡比較組別n男性人數(shù)男性百分比女性人數(shù)女生百分比平均年齡觀察組603456.672643.3363.80±7.11對(duì)照組602948.333151.6765.87±8.51注：電腦按就診時(shí)間先后順序隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。其中觀察組60例，男34例，女26例；對(duì)照組60例，男29例，女31例。兩組性別、年齡，兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。2)病情資料，如表15～表21所示。表15：治療前心絞痛病情程度分級(jí)比較組別n輕度中度重度P觀察組6026277＞0.05對(duì)照組6027285表16：治療前心絞痛量表積分比較表17：治療前中醫(yī)單項(xiàng)癥狀比較表18：治療前中醫(yī)證候積分比較組別n中醫(yī)證候積分觀察組6039.2±4.79對(duì)照組6038.1±5.24表19：治療前ST下移幅度比較組別nST-T下降幅度觀察組602.12±0.81對(duì)照組602.13±0.68表20：治療前甘油三酯、膽固醇比較表21：治療前抑郁、焦慮比較從表15到表21可知，觀察組、對(duì)照組間性別、年齡、心絞痛病情程度、心絞痛量表積分、中醫(yī)單項(xiàng)癥狀、中醫(yī)證候積分、心電圖、甘油三酯、膽固醇、焦慮及抑郁積分等均無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。且均無其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。3)療效性評(píng)價(jià)，如表22～表29所示。表22：心絞痛療效比較組別n顯效有效無效加重總有效觀察組6035187088.33％對(duì)照組60241715468.33％由表22結(jié)果可知，觀察組治療后總有效率達(dá)88.3％；對(duì)照組治療后有效率為68.3％。觀察組優(yōu)于對(duì)照組。對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。表23：西雅圖量表積分比較組別n治療前治療后觀察組6048.68±7.7969.79±8.12對(duì)照組6050.31±8.3163.58±7.48由表23結(jié)果可知，觀察組、對(duì)照組在治療后西雅圖量表積分均降低。觀察組降低明顯優(yōu)于觀察組組，對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)表24：中醫(yī)單項(xiàng)癥狀積分比較由表24可以看出,中醫(yī)單項(xiàng)癥狀療效比較,除氣短比較無顯著性差異外(P＞0.05),胸痛、胸悶、心悸、不寐、自汗、舌有瘀斑、舌有瘀點(diǎn)等癥狀兩組比較有顯著性差異(P＜0.05)。表25：中醫(yī)證候積分比較組別n治療前治療后觀察組6039.2±4.7927.2±8.12對(duì)照組6038.1±5.2429.5±6.79由表25結(jié)果可知，治療后中醫(yī)證候積分均明顯降低。觀察組中醫(yī)證候積分下降明顯，優(yōu)于對(duì)照組，對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。表26：心電圖改善情況組別n顯效有效無效加重總有效觀察組6032208086.67％對(duì)照組60232017071.67％由表26結(jié)果可自，觀察組治療后總有效率達(dá)86.7％；對(duì)照組治療后有效率為71.67％。觀察組優(yōu)于對(duì)照組。對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。表27：甘油三酯(TC)、總膽固醇(TG)比較由表27結(jié)果可知，治療前后兩組膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)比較、治療后兩組間膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)比較，均無顯著性差異(P＞0.05)。但觀察組患者治療后甘油三酯、膽固醇平均水平有下降趨勢。表28：擴(kuò)冠西藥停減率比較組別n停藥(％)減量(％)不變(％)停減率觀察組6017(28.33)32(53.33)11(18.33)81.67％對(duì)照組6014(23.33)26(43.33)20(33.33)66.67％由表28可知,觀察組60例,停藥17例,減量32例,停減率81.67％；對(duì)照組停藥14例,減量26例,停減率66.67％。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,兩組療效差異，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。表29：抑郁、焦慮量表比較由表29結(jié)果可知，治療后焦慮自評(píng)量表(SAS)積分、抑郁自評(píng)量表(SDS)積分均明顯降低。觀察組焦慮評(píng)分下降明顯，明顯優(yōu)于對(duì)照組，對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；抑郁自評(píng)量表(SDS)積分明顯降低。觀察組焦慮評(píng)分下降明顯優(yōu)于對(duì)照組，對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)益心寧神片能夠改善患者焦慮、抑郁癥狀。4)安全性比較：治療前后血、尿、便常規(guī)、肝功能(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶)，腎功(血肌酐、尿素氮),電解質(zhì)(鉀、鈉、氯、鈣、碳酸氫根)未見異常、未見不良反應(yīng)，說明益心寧神片臨床應(yīng)用安全可靠。8、討論1)中醫(yī)學(xué)對(duì)雙心病的認(rèn)識(shí)：雙心疾病根據(jù)其臨床表現(xiàn)的不同，可歸屬于中醫(yī)“胸痹”“心悸”“郁證”“百合病”等范疇。雙心病患者主要病機(jī)為肝氣郁結(jié)，氣陰兩虛。中醫(yī)理論認(rèn)為：肝木、心火乃母子之臟，二臟的病變相互影響。中醫(yī)理論認(rèn)為“心主血脈，主神明”、“肝主疏泄，調(diào)情志。”心主血脈而藏神，肝主疏泄而藏魂。血能載氣，氣能行血。心病則主血脈功能受損，心血失暢，子病及母；肝失疏泄，氣機(jī)升降失常，肝氣郁結(jié)，氣血失和，母病及子。肝氣郁滯，氣血失和，痹阻心脈，不通則痛，故見胸痛；氣滯血瘀日久化熱，灼傷陰液，傷津耗氣，心陰不足，虛熱內(nèi)生，上擾心神，最終可導(dǎo)致心之氣陰兩虛，氣血失調(diào)，而至胸悶氣短、乏力、五心煩熱、失眠多夢等。另一方面，人的情志活動(dòng)主要是心神的生理功能，但與肝的疏泄功能關(guān)系更為密切，這是因?yàn)檎５那橹净顒?dòng)須依賴于氣血的正常運(yùn)行。心肝病變致氣血不調(diào)，神魂失安，因病致郁，常表現(xiàn)為胸悶胸痛的同時(shí)情緒低落、悲觀喜哭等抑郁心理障礙；肝郁日久，化熱生火，則表現(xiàn)為性情急躁，或灼燒津液，瘀阻心脈，因郁致病，而發(fā)為胸痹。筆者認(rèn)為，雙心疾病在臨床辨證時(shí)多屬本虛標(biāo)實(shí)。本虛者以氣陰兩虛為主；標(biāo)實(shí)者以“瘀血”“痰濁”為主。病因病機(jī)可歸納為：肝氣郁結(jié)，氣陰兩虛。2)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)冠心病合并抑郁的機(jī)制探討：冠狀動(dòng)脈血管在正常生理情況下受到機(jī)體神經(jīng)、體液和代謝等因素的調(diào)節(jié)，處于動(dòng)態(tài)舒縮狀態(tài)之中，適應(yīng)著心肌耗氧量的需求，如果調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，則可使冠狀動(dòng)脈痙攣，引起心肌缺血、缺氧損傷，導(dǎo)致心絞痛的發(fā)生。冠心病心絞痛患者由于長期受軀體功能障礙及疾病折磨的雙重影響，常有不同程度的抑郁或(和)焦慮癥狀。長期的焦慮抑郁容易導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣，抑郁對(duì)心血管功能及康復(fù)順位性均有影響，合并抑郁癥的心血管疾病患者預(yù)后差。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為：冠心病合并抑郁癥主要與心臟自主神經(jīng)功能改變、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)、血管內(nèi)皮損傷等相關(guān)。其發(fā)生機(jī)制主要為：①心臟自主神經(jīng)功能改變：抑郁癥狀可使心臟交感神經(jīng)過度興奮和(或)副交感神經(jīng)活性降低，突出表現(xiàn)為心率增快、心率變異性降低。心率增快時(shí)，舒張期縮短明顯，冠脈充盈時(shí)間縮短，從而加重冠心病患者的心肌缺血癥狀，增加心律失常、心力衰竭及猝死的發(fā)生率。②抑郁癥患者下丘腦一垂體一腎上腺軸功能處于激活狀態(tài)，血漿中促腎上腺皮質(zhì)激素水平升高，導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌增多，皮質(zhì)醇晝夜分泌規(guī)律發(fā)生改變。升高的皮質(zhì)醇可導(dǎo)致糖、脂代謝異常，大大增加了冠心病的危險(xiǎn)因素。③抑郁癥患者往往存在不同程度的血管內(nèi)皮功能受損，研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血漿NO水平均較非抑郁癥患者明顯降低NO不僅能夠舒張血管、促進(jìn)受損傷內(nèi)皮的修復(fù)，而且還有較強(qiáng)的抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制血小板聚集、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖等重要作用。由此可見，合并抑郁的冠心病患者內(nèi)皮功能受損將會(huì)增加冠心病的再發(fā)生率，影響患者的生活質(zhì)量。④抑郁、焦慮患者可持續(xù)分泌過量的兒茶酚胺，它作用于心臟β受體，增加心肌耗氧，其中去甲腎上腺素可引起血脂和血液黏稠度增加，血小板附著力和聚集性增加，而且血栓素A2(TXA2)及前列腺素之間的動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，加劇血小板聚集，尤其兒茶酚胺可引起冠狀動(dòng)脈及其分支發(fā)生痙攣，誘發(fā)或加重心絞痛。交感神經(jīng)興奮性增高，除了使心率加快、增加心肌耗氧外，還可促使腎素釋放，導(dǎo)致水鈉潴留，增加心臟前后負(fù)荷，進(jìn)一步加重心絞痛。仍有研究認(rèn)為：抑郁癥患者血中5-HT與NE較正常人低。抑郁癥發(fā)病學(xué)說中，其生物學(xué)機(jī)理之一就是5-HT與NE功能不足。焦慮或抑郁與心血管疾病是相互作用、相互影響的，兩者互為因果，共同促使病情發(fā)展。焦慮或抑郁會(huì)增加心血管疾病的患病率及門診和住院率，且與心血管疾病不良事件及預(yù)后相關(guān)，伴發(fā)焦慮或抑郁會(huì)顯著影響患者疾病預(yù)后及生活質(zhì)量，增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)。對(duì)老年冠心病患者而言，其未來5年后的活動(dòng)耐量與抑郁程度的相關(guān)性甚至高于心血管疾病嚴(yán)重程度本身(如左心室射血分?jǐn)?shù)、心絞痛等)而積極干預(yù)焦慮或抑郁，可能使心血管疾病獲益。3)研究結(jié)果評(píng)價(jià):a、關(guān)于中醫(yī)藥對(duì)心絞痛、心電圖的療效結(jié)果評(píng)價(jià)：本研究顯示：益心寧神片可明顯改善患者心絞痛療效。觀察組治療后顯效率達(dá)58.33％、總有效率達(dá)88.3％；對(duì)照組治療后有效率為68.3％。觀察組優(yōu)于對(duì)照組。對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。本藥能改善患者心電圖,其顯效率為53.33％,有效率為86.67％,與對(duì)照組相比差異顯著。西藥硝酸甘油停藥率，觀察組為81.67％；對(duì)照組為66.67％。兩組療效差異，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。比較兩組西雅圖量表積分治療前觀察組為48.68±7.79、對(duì)照組為50.31±8.31；治療后觀察組為69.79±8.12、對(duì)照組為63.58±7.48。觀察組降低明顯優(yōu)于觀察組組，對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。因此,益心寧神片是一種治療冠心病心絞痛較有效的中成藥制劑,說明其具有擴(kuò)張冠脈,增加冠脈血流量,降低心肌耗氧量,保護(hù)缺血心肌的作用。b、關(guān)于抑郁、焦慮療效分析：比較兩組患者治療前后的焦慮、抑郁評(píng)分(焦慮：治療前觀察組為(58.37±8.12)、治療后觀察組為(53.37±8.36)。治療前對(duì)照組為(60.17±7.53)、治療后對(duì)照組為(56.67±6.28)；抑郁：治療前觀察組為(60.12±5.73)、治療后觀察組為(54.65±9.13)；治療前對(duì)照組為(59.31±4.69)、治療后對(duì)照組為(55.96±3.29))，兩組在治療后評(píng)分均降低。治療后觀察組抑郁、焦慮評(píng)分下降明顯，明顯優(yōu)于對(duì)照組，對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明益心寧神片可改善雙心病患者抑郁、焦慮狀態(tài)，提升患者生活質(zhì)量。c、關(guān)于對(duì)中醫(yī)證候積分、中醫(yī)單項(xiàng)癥狀療效分析：兩組患者治療后中醫(yī)證候積分療效相比較，觀察組治療前積分為(39.2±4.79)，治療后為(27.2±8.12)；對(duì)照組治療前積分為(38.1±5.24)，治療后為(29.5±6.79)治療后中醫(yī)癥候積分均明顯降低，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組。對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組中醫(yī)單項(xiàng)癥狀療效比較,患者胸痛、胸悶、心悸、不寐、自汗、舌有瘀斑、舌有瘀點(diǎn)等癥狀兩組比較有顯著性差異(P＜0.05)，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組。益心寧神片對(duì)中醫(yī)癥狀改善、改善患者生存質(zhì)量方面，作用顯著。中醫(yī)理論認(rèn)為：人到中年以后，氣血不足，血行無力。陰液虧虛,不能滋養(yǎng)五臟，脈道滯澀,血行不暢。血脈痹阻,擾及心神，心失所養(yǎng)。血脈痹阻，阻滯氣機(jī)，氣機(jī)運(yùn)行不暢，肝氣郁結(jié)。同時(shí)，肝氣郁結(jié)可加重血瘀，瘀血日久化熱，灼傷陰液。因此辨證時(shí)，氣陰兩虛證與肝郁血瘀兩證并見。臨床表現(xiàn)為：胸悶、胸痛、心悸、氣短以及不寐、自汗等氣陰兩虛癥狀。通過辨證施治,應(yīng)用益心寧神片,疏肝解郁,養(yǎng)血安神。益心寧神片中含有人參葉總皂苷、五味子、藤合歡和靈芝，具有補(bǔ)氣生津和養(yǎng)心安神的功效。方中人參大補(bǔ)元?dú)猓⒖缮?；人參具有益智寧神的功效，其中人參皂苷有安神、?zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果，人參可以延長細(xì)胞存活率，降低死亡率，能夠保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。靈芝性平而味甘，入心經(jīng)。能補(bǔ)心血、益心氣、安心神，用治失眠、驚悸、多夢、體倦神疲；研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖提取物還具有顯著的擬超氧化物歧化酶活性，能夠促進(jìn)氧自由基的快速清除，對(duì)羥基有清除作用，可顯著清除機(jī)體產(chǎn)生的自由基，減少對(duì)機(jī)體的損傷，減少機(jī)體的疲勞感。此外，靈芝有明顯的鎮(zhèn)靜催眠作用。配五味子之酸收，與人參、靈芝合用，補(bǔ)固正氣。五味子具有益氣生津，滋腎斂肺的效果，具有很高的藥用價(jià)值。木脂素是五味子的主要活性成分,石繪等實(shí)驗(yàn)證明五味子木脂素的高劑量組與和低、中劑量組相比，有明顯的鎮(zhèn)靜催眠作用。五味子木脂素還具有抗焦慮的功效，能夠降低小鼠的NE含量，提高5-HT的含量，發(fā)揮鎮(zhèn)靜安神的功效。三藥補(bǔ)斂并用，共成益氣養(yǎng)陰、斂陰之功；佐以藤合歡疏肝解郁、養(yǎng)血安神。全方疏肝理氣，調(diào)和氣血，達(dá)致心臟、心理“雙心”安康的目的。d、對(duì)甘油三酯、膽固醇療效分析：本研究顯示：經(jīng)治療兩組患者血TG、TC水平組內(nèi)、組間均無顯著性差異(P>0.05)，說明益心寧神片對(duì)降低甘油三酯、膽固醇水平方面尚無明顯的療效，但治療組患者血TG、TC水平呈現(xiàn)下降趨勢。e、安全性評(píng)價(jià)：通過臨床觀察兩組患者治療前后血、尿、便常規(guī)；肝功能(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶)，腎功(血肌酐、尿素氮),電解質(zhì)(鉀、鈉、氯、鈣、碳酸氫跟)，均未見異常，且未見不良反應(yīng)，說明益心寧神片臨床應(yīng)用安全可靠。雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明、具體實(shí)施方式及試驗(yàn)，對(duì)本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3