本發(fā)明屬于醫(yī)藥制備領(lǐng)域，具體涉及一種含有胞磷膽堿鈉的膠囊組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
胞磷膽堿鈉(Citicoline Sodium)，為膽堿胞嘧啶核苷二磷酸酯的單鈉鹽，是核苷衍生物，干燥品中胞磷膽堿鈉不少于98％。胞磷膽堿鈉可以通過降低腦血管阻力，增加腦血流來促進(jìn)腦物質(zhì)代謝，改善腦循環(huán)。也可增強(qiáng)腦干上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的機(jī)能，增強(qiáng)椎體系統(tǒng)的功能，改善運(yùn)動麻痹，故對促進(jìn)大腦功能的恢復(fù)和促進(jìn)蘇醒有一定作用。注入胞磷膽堿鈉注射液后可迅速進(jìn)入血液，有部分通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，膽堿部分在體內(nèi)成為良好的甲基化供體，可對多種化合物有轉(zhuǎn)甲基化作用，約1％的膽堿從尿排出。胞磷膽堿鈉主要用于急性顱腦外傷和腦手術(shù)后意識障礙，對腦中風(fēng)所致的偏癱可逐漸恢復(fù)四肢的功能，也可用于其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性損傷引起的功能和意識障礙，也用于缺血性腦血管病和血管性癡呆。
胞磷膽堿鈉易吸濕，在胞磷膽堿鈉膠囊填充過程中過度暴露于空氣中容易吸潮，造成粘沖或影響填充；并且膠囊劑在放置過程中，膠囊殼中的水分容易被囊殼內(nèi)的胞磷膽堿顆粒吸收，導(dǎo)致膠囊殼變脆；經(jīng)包裝后，如采用鋁塑包裝，顆粒容易吸濕，導(dǎo)致水分增加，并且，本發(fā)明需要解決如下兩個問題：
1、穩(wěn)定性與市售產(chǎn)品一致：根據(jù)本專利制備的樣品0天樣品有關(guān)物質(zhì)低于市售制劑產(chǎn)品，質(zhì)量更優(yōu)；長期24月和加速6月條件下穩(wěn)定性未發(fā)生改變；其余檢測指標(biāo)亦合格，未出現(xiàn)顯著變化；
2、生產(chǎn)成本：為解決胞磷膽堿鈉吸濕性強(qiáng)導(dǎo)致吸收膠囊殼水分，使得膠囊殼變脆的問題，本專利選擇常規(guī)的干粉混合直灌膠囊，選擇雙層鋁塑材料進(jìn)行包裝。
而CN102525997B專利時通過擠出滾圓工藝制備胞磷膽堿鈉微丸或者顆粒，再對微丸或者顆粒進(jìn)行包衣達(dá)到防潮的目的。兩個防潮目的一致，但是本專利優(yōu)點(diǎn)是工藝簡單，生產(chǎn)周期短，成本低于CN102525997B專利；CN102525997B專利公布的工藝需額外采用特殊設(shè)備擠出滾圓設(shè)備和流化床，本專利設(shè)備無需專用設(shè)備。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
發(fā)明目的：本發(fā)明提供一種含有胞磷膽堿鈉的膠囊組合物及其制備方法。
技術(shù)方案：一種含有胞磷膽堿鈉的膠囊組合物，所述的含有胞磷膽堿鈉的膠囊組合物包括胞磷膽堿鈉、乳糖、微晶纖維素Avicel PH102、微粉硅膠和硬脂酸鎂，所述胞磷膽堿鈉與乳糖的質(zhì)量比為1：0.1-5，所述胞磷膽堿鈉與微晶纖維素Avicel PH102的質(zhì)量比為1：0.1-3，所述胞磷膽堿鈉與微粉硅膠的質(zhì)量比為5-50：1，所述胞磷膽堿鈉與硬脂酸鎂的質(zhì)量比為10-100：1。
一種根據(jù)所述的含有胞磷膽堿鈉的膠囊組合物的制備方法，包括如下步驟：
(1)過篩：取胞磷膽堿鈉過60目篩；取乳糖和微晶纖維素Avicel PH102分別過60目篩；
(2)一次混合：稱取處方量50％的胞磷膽堿鈉加入多維混合機(jī)內(nèi)，投入經(jīng)過處理的乳糖和微晶纖維素Avicel PH102，混合速度為15～20rpm，混合時間為5～10min；將剩余的胞磷膽堿鈉加入多維混合機(jī)內(nèi)，繼續(xù)混合15～20min；
(3)二次混合：加入處方量微粉硅膠混合均勻，混合速度15～20rpm，混合時間15～20min；
(4)三次混合：加入處方量硬脂酸鎂混合均勻，混合速度20rpm，混合時間15min；
(5)灌裝：測定顆粒含量，膠囊灌裝，PVC/PVDC40涂層鋁塑包裝。
有益效果：本發(fā)明提供的胞磷膽堿鈉膠囊組合物采用干粉混合的工藝，直接灌裝膠囊，選用PVC/PVDC40涂層鋁塑包裝，能確保良好防潮功能和崩解時限，在長期24個月穩(wěn)定性考察中，水分無明顯增加，膠囊殼無變脆現(xiàn)象，產(chǎn)品穩(wěn)定、儲藏時間長。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)闡述。
綜述如下：一種含有胞磷膽堿鈉的膠囊組合物，所述的含有胞磷膽堿鈉的膠囊組合物包括胞磷膽堿鈉、乳糖、微晶纖維素Avicel PH102、微粉硅膠和硬脂酸鎂，所述胞磷膽堿鈉與乳糖的質(zhì)量比為1：0.1-5，所述胞磷膽堿鈉與微晶纖維素Avicel PH102的質(zhì)量比為1：0.1-3，所述胞磷膽堿鈉與微粉硅膠的質(zhì)量比為5-50：1，所述胞磷膽堿鈉與硬脂酸鎂的質(zhì)量比為10-100：1。
一種根據(jù)所述的含有胞磷膽堿鈉的膠囊組合物的制備方法，包括如下步驟：
(1)過篩：取胞磷膽堿鈉過60目篩；取乳糖和微晶纖維素Avicel PH102分別過60目篩；
(2)一次混合：稱取處方量50％的胞磷膽堿鈉加入多維混合機(jī)內(nèi)，投入經(jīng)過處理的乳糖和微晶纖維素Avicel PH102，混合速度為15～20rpm，混合時間為5～10min；將剩余的胞磷膽堿鈉加入多維混合機(jī)內(nèi)，繼續(xù)混合15～20min；
(3)二次混合：加入處方量微粉硅膠混合均勻，混合速度15～20rpm，混合時間15～20min；
(4)三次混合：加入處方量硬脂酸鎂混合均勻，混合速度20rpm，混合時間15min；
(5)灌裝：測定顆粒含量，膠囊灌裝，PVC/PVDC40涂層鋁塑包裝。
具體實施案例1：最佳
胞磷膽堿鈉膠囊的制備處方(以1000片計)：
制備過程：
(1)取胞磷膽堿鈉過60目篩；取乳糖和微晶纖維素Avicel PH102分別過60目篩。
(2)稱取處方量50％的胞磷膽堿鈉加入多維混合機(jī)內(nèi)，投入經(jīng)過處理的乳糖和微晶纖維素Avicel PH102，混合速度20rpm，混合時間5min；將剩余的胞磷膽堿鈉加入多維混合機(jī)內(nèi)，繼續(xù)混合15min。
(3)加入處方量微粉硅膠混合均勻，混合速度20rpm，混合時間15min。
(4)加入處方量硬脂酸鎂混合均勻，混合速度20rpm，混合時間15min。
(5)測定顆粒含量。膠囊灌裝，PVC/PVDC40涂層鋁塑包裝。
具體實施案例2：包材選擇不合適
胞磷膽堿鈉膠囊的制備處方(以1000片計)：
制備過程：
(1)取胞磷膽堿鈉過60目篩；取乳糖和微晶纖維素Avicel PH102分別過60目篩。
(2)稱取處方量50％的胞磷膽堿鈉加入多維混合機(jī)內(nèi)，投入經(jīng)過處理的乳糖和微晶纖維素Avicel PH102，混合速度20rpm，混合時間5min；將剩余的胞磷膽堿鈉加入多維混合機(jī)內(nèi)，繼續(xù)混合15min。
(3)加入處方量微粉硅膠混合均勻，混合速度20rpm，混合時間15min。
(4)加入處方量硬脂酸鎂混合均勻，混合速度20rpm，混合時間15min。
(5)測定顆粒含量。膠囊灌裝，PVC涂層鋁塑包裝。
具體實施案例3：濕法制粒工藝
胞磷膽堿鈉膠囊的制備處方(以1000片計)：
制備過程：
(1)取胞磷膽堿鈉粉碎過60目篩；取預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉，分別過60目篩，備用。
(2)將處方量胞磷膽堿鈉與預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉置濕法制粒機(jī)中混勻，攪拌速率不低于40Hz，混合時間不低于5min；配制8％PVP K30水溶液用于濕法制粒，邊加漿液邊開啟攪拌，攪拌速率30～35Hz，漿液在30秒內(nèi)加入濕法制粒機(jī)鍋內(nèi)；同時開啟制粒轉(zhuǎn)子，調(diào)節(jié)制粒轉(zhuǎn)速30Hz～32Hz，繼續(xù)制粒220秒～250秒。用18目篩將濕顆粒整粒，95℃-105℃干燥將水分控制在5％以內(nèi)。用20目篩將干顆粒整粒，根據(jù)干顆粒重量加入處方量折算后硬脂酸鎂量，于二維混合機(jī)中混合均勻15min。
(3)測定顆粒含量。膠囊灌裝，PVC/PVDC40涂層鋁塑包裝。
具體實施案例1各項性能表
具體實施案例2各項性能表
具體實施案例3各項性能表
通過上述3組具體實施案例各項性能表的對比，可得出如下結(jié)論：
1、具體實施案例1只有選對合理的賦形劑種類用量和包裝材料，才能制備出質(zhì)量可靠、成本低廉的產(chǎn)品供應(yīng)患者。
2、具體實施案例2選擇不合適的包材，導(dǎo)致長期放置過程中吸潮，水分增加，囊殼變脆，產(chǎn)品質(zhì)量亦有所下降。
3、具體實施案例3中選用常規(guī)的濕法制粒，產(chǎn)品質(zhì)量劣于具體實施案例1。
本發(fā)明不局限于上述最佳實施方式，任何人在本發(fā)明的啟示下都可得出其他各種形式的產(chǎn)品，但不論在其形狀或結(jié)構(gòu)上作任何變化，凡是具有與本申請相同或相近似的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。