本發(fā)明涉及醫(yī)藥藥品
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種恩替卡韋固體分散體和一種恩替卡韋制劑。
背景技術(shù)：
：恩替卡韋是一種高效的抗病毒劑，對(duì)乙肝病毒具有良好的抑制作用。分子式為：C12H15N5O3·H2O，分子量為295.3，其結(jié)構(gòu)式為：由于其在制劑中的含量很低，只含有0.5mg或1mg，在制劑過(guò)程中主藥量與輔料量相差懸殊，不易混勻，故而易造成含量均勻度不合格現(xiàn)象。CN102144983B將原料藥與輔料按等量遞增的方法進(jìn)行混合，提高了制劑分散均勻性、含量均勻度，但并未能有效的解決恩替卡韋的溶出度問(wèn)題。藥物的溶解度和分散狀態(tài)是影響藥物體內(nèi)生物利用度的主要因素，恩替卡韋為一種水難溶性藥物，常溫狀態(tài)下，其在水中的溶解度僅為2.4mg/ml，因此其在胃腸道的吸收較低，故而限制了它的臨床應(yīng)用。CN102100677A公開(kāi)了一種恩替卡韋分散片及其制備方法，該制劑采用包合技術(shù)將微粉化的恩替卡韋與β-環(huán)糊精混合制成β-環(huán)糊精包合物，再與其他輔料混合，制粒，壓片而成，但該技術(shù)需要超微粉碎設(shè)備，同時(shí)應(yīng)用過(guò)程中存在批間粒度差異，導(dǎo)致批間療效差異，且粉碎后，產(chǎn)生大量靜電和粉體粒子，靜電作用強(qiáng)，對(duì)人體危害大，并且微粉粒子容易聚集造成后果是粉體流動(dòng)性大，難以混合均勻，反而影響藥物的溶出。目前，常規(guī)的制備恩替卡韋固體分散體的技術(shù)主要有溶劑法、熔融法和研磨法等。如CN1046158A公開(kāi)了一種由噴霧干燥法或溶劑法或冷凍干燥法制得恩替卡韋固體分散體的口腔崩解片的方法；CN102727444A公開(kāi)了一種將恩替卡韋和乳糖溶解或分散于溶劑中，加熱攪拌，去除溶劑，干燥粉碎制備而成的固體分散體；CN101224211A、CN1011812224A采用溶劑法制備固體分散體；CN1020087447A公開(kāi)了一種將恩替卡韋和吐溫-80的溶媒加入到熔融后的載體中制備固體分散體的方法；CN103177017A公開(kāi)了在恩替卡韋和羥丙基纖維素的乙醇溶液中加入交聯(lián)聚維酮制備固體分散體的方法。但這些方法都存在一些不足。溶劑法需要使用大量的有機(jī)溶劑，環(huán)境污染嚴(yán)重，并且有機(jī)溶劑殘留會(huì)引起人體的毒副作用；熔融法加熱和冷卻速率難以控制，批間重現(xiàn)性差，制備條件劇烈，容易破壞藥物的活性；研磨法得到的固體分散體還存在難于粉碎和過(guò)篩等問(wèn)題,也限制了其進(jìn)一步制備成藥物制劑。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明旨在至少解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問(wèn)題之一。為此，本發(fā)明提供一種恩替卡韋固體分散體和一種恩替卡韋制劑。具體地，本發(fā)明提供了一種恩替卡韋固體分散體，其特征在于，所述恩替卡韋固體分散體由恩替卡韋與親水性載體通過(guò)超臨界流體方法制備得到。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述恩替卡韋與親水性載體的質(zhì)量比為1:1～1:20，優(yōu)選為1:6。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述親水性載體選自聚乙二醇類(lèi)、泊洛沙姆類(lèi)、纖維素類(lèi)、糊靜、乳糖、甘露醇、硅膠中的一種或多種，優(yōu)選為聚乙二醇與甘露醇按質(zhì)量比為4:1的混合物。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述超臨界流體方法包括：將恩替卡韋與親水性載體混合后轉(zhuǎn)入高壓反應(yīng)釜中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)壓力為20～30MPa，溫度為30～60℃，反應(yīng)完成后粉碎，得到所述恩替卡韋固體分散體。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，反應(yīng)壓力為25MPa，反應(yīng)溫度為50℃。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，反應(yīng)時(shí)間為6～24小時(shí)，優(yōu)選為12小時(shí)。本發(fā)明還提供了一種恩替卡韋制劑，所述恩替卡韋制劑由本發(fā)明提供的恩替卡韋固體分散體和藥學(xué)輔料組成。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述藥學(xué)輔料包括稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑中的一種或多種。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述稀釋劑選自乳糖、淀粉、糊精、微晶纖維素中的一種或多種，優(yōu)選為乳糖與糊精按質(zhì)量比為1:2的混合物；所述稀釋劑的用量為恩替卡韋制劑總質(zhì)量的60％～90％。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述潤(rùn)滑劑包括苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醇醚、DL-亮氨酸、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、聚乙二醇4000或6000中的一種或多種，優(yōu)選為月桂醇硫酸鎂；更優(yōu)選，月桂醇硫酸鎂的用量為恩替卡韋制劑總質(zhì)量的0.1％-1.0％。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述恩替卡韋制劑的制備步驟包括：S1、先將稀釋劑與部分崩解劑混合得到混合輔料；S2、將所述恩替卡韋固體分散體分散于溶劑中形成混合體系，然后該混合體系噴灑于所述混合輔料中，得到軟材并制粒，烘干得到整粒；S3、往S2的整粒中再加入剩余崩解劑和潤(rùn)滑劑，混合均勻后成型，得到所述恩替卡韋制劑。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述崩解劑包括內(nèi)加崩解劑與外加崩解劑，且所述內(nèi)加崩解劑在步驟S1中使用，所述外加崩解劑在步驟S3中使用；所述內(nèi)加崩解劑為交聯(lián)聚維酮(PVPP)，外加崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)；所述崩解劑的用量為恩替卡韋制劑總質(zhì)量的10％～20％。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，步驟S2中，所述溶劑為水、乙醇中的一種或多種，優(yōu)選為水；溶劑的用量為恩替卡韋固體分散體的質(zhì)量的1～5倍；烘干溫度為55～30℃。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述恩替卡韋制劑為片劑、膠囊、顆?；蚩诜?，優(yōu)選為分散片。本發(fā)明提供的恩替卡韋固體分散體和恩替卡韋制劑，利用固體分散技術(shù),使藥物以分子或無(wú)定形狀態(tài)分散于載體中，可以保證藥物的高度分散狀態(tài),有效地提高難溶性藥物的溶解度和溶出速度,從而提高藥物的生物利用度。本發(fā)明的附加方面的優(yōu)點(diǎn)將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過(guò)本發(fā)明的實(shí)踐了解到。附圖說(shuō)明本發(fā)明的上述和/或附加的方面和優(yōu)點(diǎn)從結(jié)合下面附圖對(duì)實(shí)施方式的描述中將變得明顯和容易理解。圖1為載體A、B、C、恩替卡韋原料藥D和恩替卡韋固體分散體S1、DS1-DS3的DSC曲線圖。圖2為恩替卡韋原料藥D、恩替卡韋固體分散體S1、DS1-DS2的體外溶出曲線。圖3為恩替卡韋固體分散體S2-S5的溶出度曲線。圖4為恩替卡韋固體分散體S6-S11的溶出度曲線。圖5為恩替卡韋固體分散體S12-S16的溶出度曲線。圖6為恩替卡韋固體分散體S17-S20的溶出度曲線。圖7為恩替卡韋固體分散體S21-S23的溶出度曲線。具體實(shí)施方式為了使本發(fā)明所解決的技術(shù)問(wèn)題、技術(shù)方案及有益效果更加清楚明白，以下結(jié)合附圖及實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。具體地，本發(fā)明提供了一種恩替卡韋固體分散體，所述恩替卡韋固體分散體由恩替卡韋與親水性載體通過(guò)超臨界流體方法制備得到。本發(fā)明提供的恩替卡韋固體分散體，利用固體分散技術(shù),使藥物以分子或無(wú)定形狀態(tài)分散于載體中，可以保證藥物的高度分散狀態(tài),有效地提高難溶性藥物的溶解度和溶出速度,從而提高藥物的生物利用度。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述恩替卡韋與親水性載體的質(zhì)量比為1:1～1:20，優(yōu)選為1:6。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述親水性載體選自聚乙二醇類(lèi)、泊洛沙姆類(lèi)、纖維素類(lèi)、糊精、乳糖、甘露醇、硅膠中的一種或多種。優(yōu)選情況下，所述親水性載體為聚乙二醇與甘露醇按質(zhì)量比為4:1的混合物。本發(fā)明的發(fā)明人通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)親水性載體采用聚乙二醇與甘露醇按質(zhì)量比為4:1的混合物時(shí)，所得到的恩替卡韋固體分散體的溶出度最高。超臨界具有溶解好、傳質(zhì)能力高、表面張力低、粘度低及滲透性強(qiáng)等特點(diǎn)，基于超臨界流體這些獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)，將超臨界流體技術(shù)用于制備固體分散體具有工藝流程簡(jiǎn)單、無(wú)溶劑殘留(或者溶劑殘留相比其他方法最低)、溫度低、產(chǎn)品無(wú)需干燥以及不影響藥物活性等傳統(tǒng)方法不可比擬的優(yōu)勢(shì)。具體地，本發(fā)明中，所述超臨界流體方法包括：將恩替卡韋與親水性載體混合后轉(zhuǎn)入高壓反應(yīng)釜中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)壓力為20～30MPa，溫度為30～60℃，反應(yīng)完成后粉碎，得到所述恩替卡韋固體分散體。本發(fā)明采用超臨界流體技術(shù)，將恩替卡韋與親水性載體一起放入反應(yīng)釜中，通過(guò)設(shè)定特定的反應(yīng)壓力、溫度及時(shí)間，制備恩替卡韋固體分散體。經(jīng)差示量熱(DSC)試驗(yàn)顯示，超臨界流體技術(shù)制備的恩替卡韋固體分散體晶體幾乎完全消失，這也就意味著恩替卡韋可以無(wú)定形狀態(tài)或分子狀態(tài)存在于固體分散體中，從而有利于提升藥物在水中的溶解性；此外，經(jīng)溶出度試驗(yàn)結(jié)果顯示，與常規(guī)的溶劑法、物理混合法制備的恩替卡韋固體分散體相比，恩替卡韋的分散狀態(tài)好，本發(fā)明采用的超臨界流體技術(shù)制備的恩替卡韋固體分散體的溶出度最高，溶出效果最佳。本發(fā)明的發(fā)明人通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)壓力為25MPa時(shí)得到的恩替卡韋固體分散體的溶出度最高。另外，本發(fā)明的發(fā)明人通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溫度為50℃時(shí)得到的恩替卡韋固體分散體的溶出度最高。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，反應(yīng)時(shí)間為6～24小時(shí)。本發(fā)明的發(fā)明人通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為12h和24h時(shí)，固體分散體中藥物在60min的累積溶出度相差不多，從節(jié)約能耗方面考慮，最終確定反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為12小時(shí)。進(jìn)一步地，本發(fā)明還提供了一種恩替卡韋制劑，所述恩替卡韋制劑由本發(fā)明提供的恩替卡韋固體分散體和藥學(xué)輔料組成。如前所述，本發(fā)明提供的恩替卡韋制劑，其中含有恩替卡韋固體分散體，即其利用固體分散技術(shù),使藥物以分子或無(wú)定形狀態(tài)分散于載體中，可以保證藥物的高度分散狀態(tài),有效地提高難溶性藥物的溶解度和溶出速度,從而提高藥物的生物利用度。其中，所述藥學(xué)輔料可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的各種藥學(xué)輔料，本發(fā)明沒(méi)有特殊限定。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述藥學(xué)輔料包括稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑中的一種或多種。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述稀釋劑選自乳糖、淀粉、糊精、微晶纖維素中的一種或多種，但不局限于此。優(yōu)選情況下，所述稀釋劑為乳糖與糊精按質(zhì)量比為1:2的混合物。本發(fā)明中，所述稀釋劑的用量為恩替卡韋制劑總質(zhì)量的60％～90％。本發(fā)明中，稀釋劑的主要作用是用來(lái)填充制劑的重量或體積，以便于壓片。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述潤(rùn)滑劑包括苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醇醚、DL-亮氨酸、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、聚乙二醇4000或6000中的一種或多種，但不局限于此。優(yōu)選情況下，所述潤(rùn)滑劑為月桂醇硫酸鎂。更優(yōu)選情況下，月桂醇硫酸鎂的用量為恩替卡韋制劑總質(zhì)量的0.1％-1.0％。本發(fā)明中，所述恩替卡韋制劑可以采用常規(guī)方法制備方法，不同之處僅在于其中恩替卡韋原料藥采用本發(fā)明提供的采用超臨界流體技術(shù)方法制備得到的恩替卡韋固體分散體。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述恩替卡韋制劑的制備步驟包括：S1、先將稀釋劑與部分崩解劑混合得到混合輔料；S2、將所述恩替卡韋固體分散體分散于溶劑中形成混合體系，然后該混合體系噴灑于所述混合輔料中，得到軟材并制粒，干燥得到整粒；S3、往S2的整粒中再加入剩余崩解劑和潤(rùn)滑劑，混合均勻后成型，得到所述恩替卡韋制劑。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述崩解劑包括內(nèi)加崩解劑與外加崩解劑，且所述內(nèi)加崩解劑在步驟S1中使用，所述外加崩解劑在步驟S3中使用。其中，所述內(nèi)加崩解劑為交聯(lián)聚維酮，外加崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。本發(fā)明中，所述崩解劑的用量為恩替卡韋制劑總質(zhì)量的10％～20％。作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，步驟S2中，所述溶劑為水、乙醇中的一種或多種，優(yōu)選為水，但不局限于此。其中，溶劑的用量沒(méi)有特殊限定，只需要將恩替卡韋固體分散體分散均勻即可。優(yōu)選情況下，溶劑的用量為恩替卡韋固體分散體的質(zhì)量的1～5倍。根據(jù)本發(fā)明的方法，將含有恩替卡韋固體分散體的混合體系噴灑與混合輔料上，制備軟材后進(jìn)行制粒，得到濕顆粒。本發(fā)明中，對(duì)于濕顆粒的粒徑?jīng)]有較大限制，優(yōu)選情況下，過(guò)24目篩即可。根據(jù)本發(fā)明的方法，然后對(duì)濕顆粒進(jìn)行干燥處理，得到整粒。其中干燥可采用烘干處理，但不局限于此。優(yōu)選情況下，烘干溫度為55～30℃。烘干后過(guò)30目篩，得到整粒。然后往整粒中加入外加崩解劑和潤(rùn)滑劑，混合均勻后成型，即可得到所述恩替卡韋制劑。本發(fā)明中，所述恩替卡韋制劑為片劑、膠囊、顆粒或口服液，優(yōu)選為分散片。恩替卡韋無(wú)臭，無(wú)味，熔點(diǎn)大于260℃，不具引濕性，性質(zhì)穩(wěn)定，可以開(kāi)發(fā)多種劑型滿足臨床需要。恩替卡韋為水難溶性藥物，適合制成固體口服制劑，如片劑、膠囊、顆粒等，不適宜制備注射類(lèi)劑型。原研廠家為中美上海施貴寶制藥有限公司普通片劑和口服液。每片僅含0.5mg恩替卡韋，含量很小。因此采用常規(guī)輔料或者普通的工藝無(wú)法確?；旌暇鶆蚧蛘哌_(dá)到理想溶出效果。本發(fā)明中，優(yōu)選將所述恩替卡韋制劑制備成分散片，由于分散片對(duì)生產(chǎn)條件無(wú)特殊要求、制造工藝同普通片劑、無(wú)需特殊包裝、生產(chǎn)成本低和服用方法多樣，尤其適合于老人和吞咽困難患者。所述成型的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，例如制備片劑，如分散片，所述成型即為壓片。綜上，本發(fā)明提供的恩替卡韋固體分散體和恩替卡韋制劑，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，具有以下優(yōu)點(diǎn)。(1)本發(fā)明選用一種新型技術(shù)——超臨界流體技術(shù)制備恩替卡韋固體分散體，與傳統(tǒng)技術(shù)相比，它具有操作條件易于控制,制得微粒的粒徑大小、粒度分布以及粒子形態(tài)結(jié)構(gòu)的重現(xiàn)性好；處理過(guò)程溫和，避免了微粒在常規(guī)制粒過(guò)程中產(chǎn)生相轉(zhuǎn)變、高表面能靜電和化學(xué)降解等缺點(diǎn)；綠色環(huán)保，無(wú)污染，降低了藥物制劑的生產(chǎn)成本優(yōu)勢(shì)。(2)難溶性藥物恩替卡韋在固體分散體中以無(wú)定型狀態(tài)存在，與恩替卡韋原粉相比，所制備的恩替卡韋固體分散體流動(dòng)性好、不粘連、粒徑小、分布均勻、性質(zhì)穩(wěn)定，體外溶出速率明顯改善，生物利用度顯著提高。(3)參考國(guó)內(nèi)外上市普通片劑有關(guān)情況，本發(fā)明制備的恩替卡韋分散片的規(guī)格確定為0.5mg，片重在70mg～90mg之間。顯然，主藥量與輔料量相差懸殊，所以在制備制劑時(shí)優(yōu)選通過(guò)溶劑分散法配合分次噴灑使得恩替卡韋與輔料均勻混合的方法，有效地改善了普通混合制劑工藝所導(dǎo)致的含量分布不均勻的問(wèn)題。(4)本發(fā)明還采用崩解劑聯(lián)用技術(shù)，即內(nèi)加PVPP、外加CMC-Na高效崩解劑的工藝以保證本品的分散均勻性。(5)恩替卡韋為難溶性藥物，有研究表明，國(guó)產(chǎn)片劑與原研上市制劑相比，溶出度及生物利用度往往較低。而將恩替卡韋固體分散體進(jìn)一步制成分散片后，可使本難溶于水的恩替卡韋由于預(yù)先制成了固體分散體致使其崩散后能迅速地溶解并被吸收，更快地起到抑制HBV病毒的作用，大大地提高生物利用度；同時(shí)由于其均勻分散，避免了片劑在體內(nèi)瞬時(shí)局部釋放造成的局部濃度過(guò)高而致的不良反應(yīng)；另外還可將分散片加入牛奶或水中溶散后供有吞咽困難的病人服用，增加患者順應(yīng)性。下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明，但不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例及對(duì)比例中所采用原料均可通過(guò)商購(gòu)得到，本發(fā)明沒(méi)有特殊限定。另，以下實(shí)施例中制備的恩替卡韋制劑的劑型以分散片為例，但不僅限于。實(shí)施例1本實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明提供的恩替卡韋固體分散體。取恩替卡韋0.5g，PEG-40002.0g，甘露醇0.5g，混合均勻，置高壓釜中，設(shè)定制備壓力為25MPa、溫度為50℃、時(shí)間為12h，待釜內(nèi)溫度達(dá)到設(shè)定值后，通入CO2直到壓力達(dá)到設(shè)定值，保持溫度與壓力為設(shè)定時(shí)間，減壓收集釜內(nèi)的固體分散體，粉碎，過(guò)篩，得到本實(shí)施例的恩替卡韋固體分散體，記為S1。對(duì)比例1物理混合制備恩替卡韋-載體物理混合物：取恩替卡韋0.5g，PEG-40002.0g，甘露醇0.5g，混合均勻，得到本對(duì)比例的恩替卡韋固體分散體，記為DS1。對(duì)比例2溶劑法制備恩替卡韋固體分散體：取恩替卡韋0.5g，PEG-40002.0g，甘露醇0.5g，混合均勻，加120ml無(wú)水乙醇攪拌使溶解，溶液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸去乙醇，刮取所得固體物置真空干燥箱中干燥至恒重，粉碎，過(guò)篩，得到本對(duì)比例的恩替卡韋固體分散體，記為DS2。對(duì)比例3熔融法制備恩替卡韋固體分散體：取恩替卡韋0.5g，PEG-40002.0g，甘露醇0.5g，混合均勻，80℃條件下加熱熔融，緩慢加入無(wú)水乙醇20ml，攪拌使均勻分散，持續(xù)混合2h后，真空干燥箱中干燥至恒重，粉碎，過(guò)篩，得到本對(duì)比例的恩替卡韋固體分散體，記為DS3。實(shí)施例2-5本實(shí)施例2-5用于說(shuō)明本發(fā)明提供的超臨界流體技術(shù)制備恩替卡韋固體分散體的優(yōu)選工藝條件。以PEG為親水性載體材料，且恩替卡韋與PEG的質(zhì)量比為1:5，在壓力為25MPa，溫度為50℃的條件下，采用與實(shí)施例1相似的步驟制備得到實(shí)施例2-5的恩替卡韋固體分散體，不同之處在于各實(shí)施例分別設(shè)定反應(yīng)時(shí)間為6h、9h、12h和24h，記為S2-S5。實(shí)施例6-11本實(shí)施例6-11用于說(shuō)明本發(fā)明提供的超臨界流體技術(shù)制備恩替卡韋固體分散體的優(yōu)選工藝條件。在壓力為25MPa，溫度為50℃、反應(yīng)時(shí)間為12h的條件下，采用與實(shí)施例1相似的步驟制備得到實(shí)施例2-5的恩替卡韋固體分散體，不同之處在于各實(shí)施例中的親水性載體和恩替卡韋與親水性載體的用量比如下表1所示，得到的恩替卡韋固體分散體記為S6-S11。表1樣品載體藥物載體配比樣品載體藥物載體配比S6甘露醇1:5S9PEG1：10S7甘露醇1:10S10PEG：甘露醇(4:1)1：5S8PEG1:5S11PEG：甘露醇(4:1)1：10實(shí)施例12-16本實(shí)施例12-16用于說(shuō)明本發(fā)明提供的超臨界流體技術(shù)制備恩替卡韋固體分散體的優(yōu)選工藝條件。以PEG：甘露醇(質(zhì)量比為4:1)為親水性載體材料，在壓力為25MPa，溫度為50℃、反應(yīng)時(shí)間為12h的條件下，采用與實(shí)施例1相似的步驟制備得到實(shí)施例12-16的恩替卡韋固體分散體，不同之處在于各實(shí)施例分別設(shè)定恩替卡韋與載體的比例為1:2、1:4、1:6和1:8，記為S12-S16。實(shí)施例17-20本實(shí)施例17-20用于說(shuō)明本發(fā)明提供的超臨界流體技術(shù)制備恩替卡韋固體分散體的優(yōu)選工藝條件。以PEG：甘露醇(質(zhì)量比為4:1)為親水性載體材料，按1:6進(jìn)行藥物載體配比，在壓力為25MPa，反應(yīng)時(shí)間為12h的條件下，采用與實(shí)施例1相似的步驟制備得到實(shí)施例17-20的恩替卡韋固體分散體，不同之處在于各實(shí)施例分別設(shè)定反應(yīng)溫度為30℃、40℃、50℃、60℃，記為S17-S20。實(shí)施例21-23本實(shí)施例2-5用于說(shuō)明本發(fā)明提供的超臨界流體技術(shù)制備恩替卡韋固體分散體的優(yōu)選工藝條件。以PEG：甘露醇(質(zhì)量比為4:1)為親水性載體材料，按1:6進(jìn)行藥物載體配比，在溫度為50℃、反應(yīng)時(shí)間為12h的條件下，采用與實(shí)施例1相似的步驟制備得到實(shí)施例17-20的恩替卡韋固體分散體，不同之處在于各實(shí)施例分別設(shè)定反應(yīng)壓力為20MPa、25MPa和30MPa，記為S21-S23。實(shí)施例24本實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明提供的恩替卡韋制劑，具體為恩替卡韋分散片。本實(shí)施例制備的恩替卡韋制劑S10的處方(1000片)如下：該恩替卡韋制劑S10的制備方法如下：(1)將恩替卡韋與PEG4000、甘露醇混勻，置高壓反應(yīng)釜中，在壓力為25MPa，溫度為50℃的條件下，反應(yīng)12h。取出，粉碎，得到恩替卡韋固體分散體備用；(2)混合輔料：將稀釋劑、內(nèi)加崩解劑均勻混合；(3)制濕顆粒：取上述恩替卡韋固體分散體，加1～5倍量的水溶解，均勻地噴灑在混合輔料上，制備軟材，24目篩制粒；(4)干燥整粒：濕顆粒于55℃～60℃烘干，30目整粒；(5)總混：加入外加崩解劑及潤(rùn)滑劑，混合均勻；(6)壓片，得到本實(shí)施例的恩替卡韋制劑，記為S10。實(shí)施例25本實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明提供的恩替卡韋制劑，具體為恩替卡韋分散片。本實(shí)施例制備的恩替卡韋制劑S20的處方(1000片)如下：本實(shí)施例提供的恩替卡韋制劑S25的制備方法與實(shí)施例24的制備方法相同，在此不再贅述。實(shí)施例26本實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明提供的恩替卡韋制劑，具體為恩替卡韋分散片。本實(shí)施例制備的恩替卡韋制劑S30的處方(1000片)如下：本實(shí)施例提供的恩替卡韋制劑S26的制備方法與實(shí)施例24的制備方法相同，在此不再贅述。實(shí)施例27本實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明優(yōu)選的溶劑分散法制備恩替卡韋制劑S27。本實(shí)施例中，制備所述恩替卡韋制劑S27所采用的原料與實(shí)施例24相同，制備方法不同，具體包括：取實(shí)施例24的制備方法步驟(1)制備所得的恩替卡韋固體分散體4.5g(相當(dāng)于恩替卡韋0.5g)，加水溶解，分次均勻地噴灑于混合輔料中，制備軟材，過(guò)篩制粒，干燥，整粒，加外加崩解劑與潤(rùn)滑劑混合，壓片，得到本實(shí)施例的恩替卡韋制劑S27。實(shí)施例28本實(shí)施例用于說(shuō)明采用常規(guī)的普通混合法制備恩替卡韋制劑S28。本實(shí)施例中，制備所述恩替卡韋制劑S28所采用的原料與實(shí)施例24相同，制備方法不同，具體包括：取實(shí)施例24中所得恩替卡韋固體分散體4.5g(相當(dāng)于恩替卡韋0.5g)，加稀釋劑、內(nèi)加崩解劑按遞加稀釋法均勻混合，加水制備軟材，過(guò)篩制粒，干燥，整粒，加外加崩解劑與潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片，得到本實(shí)施例的恩替卡韋制劑S28。性能測(cè)試(1)差示掃描量熱(DSC)試驗(yàn)將載體(A-甘露醇；B-聚乙二醇：甘露醇(質(zhì)量比為4:1)物理混合；C-聚乙二醇)、恩替卡韋原料藥D、實(shí)施例1和對(duì)比例1-3制備的恩替卡韋固體分散體S1、DS1-DS3分別進(jìn)行測(cè)試，測(cè)試條件為以空鋁坩鍋為參考池，另一空鋁坩鍋為樣品池，放入約10mg的樣品，掃描速度為10℃/min,掃描范圍為0℃～300℃。各樣品的DSC曲線如圖1所示。由圖1所示的結(jié)果可知，物理混合物DS1中，晶體仍大量存在；溶劑法、熔融法制備的恩替卡韋固體分散體DS2、DS3中，少量的仍以晶體態(tài)存在；本發(fā)明的超臨界法制備的恩替卡韋固體分散體S1中，晶體幾乎完全消失，可能以無(wú)定形狀態(tài)或分子狀態(tài)存在于固體分散體中。(2)溶出度試驗(yàn)(2.1)制備方法不同測(cè)試樣品：恩替卡韋原料藥D，恩替卡韋固體分散體S1、DS1-DS2。以900mL的PH6.8磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，溫度(37±0.5)℃，轉(zhuǎn)速100rpm，分別于5、10、15、20、30、45、60min取樣，每次2ml，同時(shí)補(bǔ)充同溫同體積的新鮮溶出介質(zhì)；樣品經(jīng)0.45μm微孔濾膜濾過(guò)，HPLC測(cè)定。其體外溶出曲線如圖2所示。由圖2的結(jié)果可知，本發(fā)明提供的超臨界流體制備的恩替卡韋固體分散體D的體外溶出度得到了明顯的提升。(2.2)不同反應(yīng)時(shí)間測(cè)試樣品：恩替卡韋固體分散體S2-S5。將各恩替卡韋固體分散體S2-S5(相當(dāng)于恩替卡韋0.5mg)，置于溶出度儀中，測(cè)定藥物的溶出度，并繪制溶出曲線見(jiàn)圖3。由圖3的結(jié)果可知，恩替卡韋固體分散體S2-S5中藥物的溶出度隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)有所提升。而當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為12h和24h時(shí)，固體分散體中藥物在60min的累積溶出度相差不多，而反應(yīng)6h和9h所得固體分散體在60min的累積溶出度明顯低很多。本發(fā)明從節(jié)約能耗方面考慮，最終確定超臨界制備固體分散體的最佳反應(yīng)時(shí)間為12h。(2.3)不同載體測(cè)試樣品：恩替卡韋固體分散體S6-S11。將各恩替卡韋固體分散體S6-S11(相當(dāng)于恩替卡韋0.5mg)，置溶出度儀中,測(cè)定藥物的溶出度，以累積溶出度為判定指標(biāo)，繪制溶出度曲線，如圖4所示。由圖4的結(jié)果可知，以不同物質(zhì)為載體材料制備出的固體分散體的溶出度具有顯著差異，其中以PEG：甘露醇(4:1)為載體材料制備的固體分散體對(duì)藥物的增溶效果最佳。因此本發(fā)明確定以PEG：甘露醇(4:1)為最佳的親水性載體材料。(2.4)不同藥物載體配比測(cè)試樣品：恩替卡韋固體分散體S12-S16。將各恩替卡韋固體分散體S12-S16(相當(dāng)于恩替卡韋0.5mg)，置溶出度儀中,測(cè)定藥物的溶出度,繪制溶出曲線如圖5。由圖5的結(jié)果可知，隨著混合載體材料用量的增加，藥物的溶出度也隨著增大，而當(dāng)藥物載體的用量大于1:6時(shí)，藥物的溶出度反而降低，原因可能是載體遇水產(chǎn)生粘性，反而阻礙了藥物的溶出。因此本發(fā)明中，恩替卡韋：(PEG：甘露醇(4:1))的最佳配比為1:6。(2.5)不同反應(yīng)溫度測(cè)試樣品：恩替卡韋固體分散體S17-S20。將各恩替卡韋固體分散體S17-S20(相當(dāng)于恩替卡韋0.5mg)，置溶出儀中,測(cè)定藥物的溶出度,繪制溶出曲線見(jiàn)圖6。由圖6的結(jié)果可知，在一定溫度范圍內(nèi)，恩替卡韋固體分散體的溶出度隨著制備溫度的升高而有所提高。其中當(dāng)制備溫度為50℃是，藥物在60min時(shí)的累積溶出度最大。(2.6)不同反應(yīng)壓力測(cè)試樣品：恩替卡韋固體分散體S21-S23。將各恩替卡韋固體分散體S21-S23(相當(dāng)于恩替卡韋0.5mg)，置溶出儀中,測(cè)定藥物的溶出度，繪制溶出曲線如圖7。由圖7的結(jié)果可知，當(dāng)制備壓力為25MPa時(shí)，藥物具有最大的溶解度。綜上，本發(fā)明中，采用超臨界流體技術(shù)制備恩替卡韋固體分散體的最佳實(shí)施例工藝為：以PEG-甘露醇(4:1)為載體材料，按1:6的比例進(jìn)行藥物載體配比，在制備壓力為25MPa、溫度為50℃的條件下，反應(yīng)時(shí)間為12h。(3)不同方法制備的恩替卡韋制劑性能測(cè)試(3.1)高效液相色譜法測(cè)定含量均勻度的色譜條件與系統(tǒng)適用性：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水(5：95)為流動(dòng)相A，乙腈為流動(dòng)相B，按下表進(jìn)行線性梯度洗脫。檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm；流速為每分鐘1.0ml。理論板數(shù)按恩替卡韋峰計(jì)算不低于30000，恩替卡韋與相鄰的雜質(zhì)峰之間的分離度應(yīng)符合規(guī)定。(3.2)含量均勻度的測(cè)定方法：分別取實(shí)施例27、28制備所得恩替卡韋制劑S27、S28各10片，分別置于25ml的容量瓶中，加甲醇適量超聲30min使溶解并定容，搖勻，過(guò)濾(過(guò)0.25um的微孔濾膜)，既得供試品溶液，精密吸取供試品20ul，照上述色譜條件高效液相下測(cè)定。照2015版中國(guó)藥典第4部0951法計(jì)算恩替卡韋制劑的含量均勻度。(3.3)溶出度的測(cè)定方法：分別取實(shí)施例27、28制備所得恩替卡韋制劑S27、S28各6片，以900mL的PH6.8磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，溫度(37±0.5)℃，轉(zhuǎn)速100rpm，于60min時(shí)進(jìn)行取樣，樣品經(jīng)0.45μm微孔濾膜濾過(guò)，精密吸取供試品20ul，照上述色譜條件于高效液相下測(cè)定溶出度，并計(jì)算溶出均一性。結(jié)果如表2所示。表2恩替卡韋分散片兩種制備工藝結(jié)果比較由上表2的結(jié)果可知，采用本發(fā)明優(yōu)選的溶劑分散法和常規(guī)的普通混合法制備得到的恩替卡韋分散片的含量均勻度均符合中國(guó)藥典2015年版的標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)F檢驗(yàn)，兩者具有顯著性差異(P<0.01)，但采用本發(fā)明優(yōu)選的溶劑分散法制得的恩替卡韋分散片分散的更均勻，且溶出的均一性更好。以上所述的本發(fā)明實(shí)施方式，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。任何在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3