本發(fā)明涉及中藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種中藥組合物及其制備方法、應(yīng)用。

背景技術(shù)：

脂肪肝病(fatty liver disease，F(xiàn)LD)是指各種原因引起的肝臟脂肪代謝功能發(fā)生障礙，脂類物質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，致使肝細(xì)胞內(nèi)脂肪蓄積過多的一種病理狀態(tài)。臨床上根據(jù)是否有過量酒精攝入,將脂肪肝分為酒精性脂肪性肝病(AFLD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)兩大類。

酒精性脂肪肝，易發(fā)因素主要表現(xiàn)在飲酒量與飲酒習(xí)慣，性別和遺傳與個(gè)體差異。引起酒精性肝病的飲酒閾值為30g/d，飲酒量越高，患酒精性肝病的危險(xiǎn)性越大。空腹飲酒和將不同種類的酒精飲品摻和飲用，可增加酒精性肝病發(fā)病的危險(xiǎn)性。乙醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase，ADH)的ADHIB*2基因型者對(duì)酒精耐受力差，少量飲酒即可產(chǎn)生臉紅、頭暈等不適反應(yīng)，因此在此基因型人群中幾乎無嗜酒者，發(fā)生酒精性脂肪肝的概率也較低，另外，女性對(duì)酒精性肝病的易感性明顯高于男性。

非酒精性脂肪肝包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)和肝硬化等一系列改變。原發(fā)性NAFLD多為肥胖、高脂血癥和糖尿病、胰島素抵抗和代謝綜合征等累及肝臟導(dǎo)致的病理學(xué)改變，而繼發(fā)性NAFLD則由病毒性肝炎、藥物、空-回腸短路等外科手術(shù)以及長(zhǎng)期靜脈內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等多種原因引起。除非特指，通常文獻(xiàn)所述NAFLD和NASH多為原發(fā)性，其發(fā)病機(jī)制主要包括以胰島素抵抗(insulin resistance,IR)為主的“一次打擊”和以氧化應(yīng)激、肝細(xì)胞大量死亡和纖維化為主的“二次打擊”，除此，半胱氨酸蛋白酶3(caspase 3)、Fas、代謝性核受體、肝細(xì)胞鐵沉積、線粒體功能失調(diào)以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力等也參與其中。

NAFLD的治療原則主要為：①改善生活方式，如節(jié)制飲食、增加運(yùn)動(dòng)、減肥、禁酒、戒煙及慎用肝毒藥物；②積極尋找并去除可能的病因和誘因；③處理原發(fā)基礎(chǔ)疾病或伴隨疾??；④伴有肝功能損害者應(yīng)用保肝藥物阻止慢性肝病進(jìn)展；⑤建議終末期肝病患者接受肝臟移植。其治療藥物主要包括，改善胰島素抵抗藥物，如羅格列酮和匹格列酮等；改善脂類代謝藥物，如他汀類；免疫抑制因子；減輕鐵負(fù)荷-鐵耗竭藥物；調(diào)節(jié)腸道菌群藥物；抑制肝星狀細(xì)胞活性藥物等。

但是，上述治療方式，只是針對(duì)原發(fā)的基礎(chǔ)病或者阻止脂肪肝的進(jìn)展，尚未取得滿意的臨床療效，長(zhǎng)期服用又具有肝毒性，使肝功能損害加重。中醫(yī)藥是我國(guó)傳統(tǒng)的醫(yī)藥寶庫，它對(duì)脂肪肝的防治已積累了一定的經(jīng)驗(yàn)，并證實(shí)具有良好的效果，因此，具有廣闊的發(fā)展前景。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種能夠顯著降低肝內(nèi)脂肪沉積、明顯改善肝臟生化功能的中藥組合物及其制備方法、應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種中藥組合物，由葛根、黃芪、桑白皮、澤瀉、山楂、決明子、郁金和絞股藍(lán)制得。

本發(fā)明所述中藥組合物選用葛根、黃芪、桑白皮、澤瀉、山楂、決明子、郁金和絞股藍(lán)八味中藥材。

其中，葛根，為豆科植物野葛Puerarialobata(Willd.)ohwi的干燥根。甘、辛，涼。歸脾、胃、肺經(jīng)。解肌退熱，生津止渴，透疹，升陽止瀉，通經(jīng)活絡(luò)，解酒毒。用于外感發(fā)熱頭痛，項(xiàng)背強(qiáng)痛，口渴，消渴，麻疹不透，熱痢，泄瀉，眩暈頭痛，中風(fēng)偏癱，胸痹心痛，酒毒傷中。本方中，其滋陰生津，用作使藥。

黃芪，為豆科植物蒙古黃芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜莢黃芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。甘，微溫。歸肺、脾經(jīng)。補(bǔ)氣升陽，固表止汗，利水消腫，生津養(yǎng)血，行滯通痹，托毒排膿，斂瘡生肌。用于氣虛乏力，食少便溏，中氣下陷，久瀉脫肛，便血崩漏，表虛自汗，氣虛水腫，內(nèi)熱消渴，血虛萎黃，半身不遂，痹痛麻木，癰疽難潰，久潰不斂。本方中，其益氣健脾為佐藥。

桑白皮，為?？浦参锷orus alba L.的干燥根皮，瀉肺平喘，利水消腫。主肺熱喘痰，水飲停肺，脹滿喘急，水腫，腳氣，小便不利。用于肺熱喘咳，水腫脹滿尿少，面目肌膚浮腫。本方中，用為使藥。

澤瀉，為澤瀉科植物澤瀉Alismaorientalis(Sam.)Juzep.的干燥塊莖。甘、淡，寒。歸腎、膀胱經(jīng)。利水滲濕，泄熱，化濁降脂。用于小便不利，水腫脹滿，泄瀉尿少，痰飲眩暈，熱淋澀痛，高脂血癥。本方中，其利水滲濕，為使藥。

山楂，為薔薇科植物山里紅CrataeguspinnatifidaBge.var.major N.E.Br或山楂CrataeguspinnatifidaBge.干燥成熟果實(shí)。酸、甘，微溫。歸脾、胃、肝經(jīng)。消食健脾，行氣散瘀，化濁降脂。用于肉食積滯，胃脘脹滿，瀉痢腹痛，瘀血經(jīng)閉，產(chǎn)后瘀阻，心腹刺痛，胸痹心痛，疝氣疼痛，髙脂血癥。本方中，其性溫入肝經(jīng)血分，有活血行氣散瘀之功，共為臣藥。

決明子，為豆科植物決明Cassia obtusifolia L.或小決明Cassia tora L.的干燥成熟種子。甘、苦、咸，微寒。歸肝、大腸經(jīng)。清熱明目，潤(rùn)腸通便。用于目赤澀痛，羞明多淚，頭痛眩暈，目暗不明，大便秘結(jié)。本方中，其苦寒入肝，既能清瀉肝火，又能平抑肝陽，為臣藥。

郁金，為姜科植物溫郁金Curcuma rcenyujin Y.H.Chen etC.Ling、姜黃Curcuma longa L.、廣西莪術(shù)Curcuma kwangsiensisS.G.Lee et C.F.Liang或蓬莪術(shù)Curcuma phaeocaulis Val.的干燥塊根。辛、苦，寒。歸肝、心、肺經(jīng)?；钛雇?，行氣解郁，清心涼血，利膽退黃。用于胸脅刺痛，胸痹心痛，經(jīng)閉痛經(jīng)，乳房脹痛，熱病神昏，癲癇發(fā)狂，血熱吐衄，黃疸尿赤。本方中，其味辛能行能散，既能活血，又能行氣，擅治肝郁氣滯諸證，用為君藥。

絞股藍(lán)，為葫蘆科植物絞股藍(lán)Gynostemmapentaphyllum(Thunberg)Makino的干燥地上部分?？唷⑽⒏?，涼。歸肺、脾、腎經(jīng)。補(bǔ)虛，清熱，解毒。用于體虛乏力，虛勞失精，白細(xì)胞減少癥，高脂血癥，病毒性肝炎，慢性胃腸炎，慢性氣管炎。本方中，其益氣健脾，共為佐藥。

本發(fā)明提供的中藥組合物中，郁金味辛能行能散，既能活血，又能行氣，擅治肝郁氣滯諸證，用為君藥。決明子苦寒入肝，既能清瀉肝火，又能平抑肝陽，為臣藥。山楂性溫入肝經(jīng)血分，有活血行氣散瘀之功，也為臣藥。黃芪、絞股藍(lán)均能益氣健脾，用為佐藥。澤瀉利水滲濕，桑白皮利水消腫，葛根滋陰生津，共為使藥。諸藥合用，共奏疏肝行氣解郁，利濕化瘀之功效。

作為優(yōu)選，本發(fā)明所述中藥組合物，由如下重量份原料制成：

進(jìn)一步優(yōu)選，本發(fā)明所述中藥組合物，由如下重量份原料制成：

更優(yōu)選地，由如下重量份原料制成：

本發(fā)明還提供上述技術(shù)方案所述的中藥組合物的制備方法，取葛根，黃芪，桑白皮，澤瀉，山楂，決明子，郁金，絞股藍(lán)各原料混合，經(jīng)水提或醇提后，濃縮、干燥得到中藥組合物。

優(yōu)選地，所述水提具體為：加入各原料質(zhì)量之和的4～20倍的水提取1～4次，每次0.5-3h，合并提取液。

優(yōu)選地，所述醇具體為：加入各原料質(zhì)量之和的4～20倍的5～100％的乙醇提取1-4次，每次0.5-3h，合并提取液。

優(yōu)選地，所述濃縮至30℃時(shí)相對(duì)密度為1.10～1.30。

本發(fā)明所述中藥組合物在以四氯化碳聯(lián)合高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠脂肪肝模型的動(dòng)物試驗(yàn)中，與模型組相比能夠顯著降低脂肪肝大鼠模型肝組織甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)和游離脂肪酸(FFA)的含量，顯著降低肝臟脂肪沉積；并能顯著降低血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和游離脂肪酸(FFA)的含量，顯著改善肝臟生化功能?；谏鲜黾夹g(shù)效果，本發(fā)明提供一種上述中藥組合物在制備治療或預(yù)防脂肪肝藥物中的應(yīng)用。

所述治療或預(yù)防脂肪肝藥物可以為當(dāng)前藥物領(lǐng)域任何劑型，優(yōu)選為片劑、口服液、顆粒劑、滴丸劑或膠囊劑。各劑型可根據(jù)該劑型實(shí)際需要選取合適的可接受輔料來制備，這屬于本領(lǐng)域常規(guī)的劑型制備技術(shù)。

本發(fā)明的中藥組合物，由葛根、黃芪、桑白皮、澤瀉、山楂、決明子、郁金和絞股藍(lán)制得。本發(fā)明中藥組合物組合物通過復(fù)配，使葛根、黃芪、桑白皮、澤瀉、山楂、決明子、郁金和絞股藍(lán)在治療脂肪肝方面的效果相互增強(qiáng)，顯示了良好的復(fù)配效果，實(shí)驗(yàn)表明，與模型組相比，本發(fā)明組合物能夠顯著降低脂肪肝大鼠模型肝組織甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)和游離脂肪酸(FFA)的含量(P<0.01)，顯著降低肝臟脂肪沉積；并能顯著降低血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和游離脂肪酸(FFA)的含量(P<0.01)，顯著改善肝臟生化功能；在治療脂肪肝方面表現(xiàn)出顯著的治療效果。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明公開了一種中藥組合物及其制備方法、應(yīng)用，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。

本發(fā)明提供了一種組合物及其制備方法、應(yīng)用。各組分及試劑均可有市場(chǎng)購(gòu)買得到。通過常規(guī)制劑工藝，可以制成藥劑學(xué)上所說的多種劑型，如片劑、口服液、顆粒劑、滴丸劑或膠囊劑等，此處不做限定。

下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明：

實(shí)施例1本發(fā)明中藥組合物

1、原料

葛根15份、黃芪10份、桑白皮10份、澤瀉8份、山楂10份、決明子10份、郁金12份、絞股藍(lán)10份。

2、制備方法

取葛根，黃芪，桑白皮，澤瀉，山楂，決明子，郁金，絞股藍(lán)混合，于多功能提取灌中加入各原料質(zhì)量之和的10倍的水提取，提取時(shí)間為2h，提取3次，合并提取液，紗布過濾，濾液在減壓濃縮器中進(jìn)行濃縮，濃縮至30℃時(shí)，密度1.10。將上述濃縮液，于噴霧干燥器中干燥后，粉碎，獲得中藥組合物。

實(shí)施例2本發(fā)明中藥組合物

1、原料

葛根6份、黃芪12份、桑白皮8份、澤瀉10份、山楂7份、決明子12份、郁金6份、絞股藍(lán)12份。

2、制備方法

取葛根，黃芪，桑白皮，澤瀉，山楂，決明子，郁金，絞股藍(lán)混合，于多功能提取灌中加入各原料質(zhì)量之和的10倍的60％乙醇進(jìn)行提取，提取時(shí)間為1.5h，提取2次，合并提取液，紗布過濾，濾液在減壓濃縮器中進(jìn)行濃縮，濃縮至30℃時(shí)，密度1.25。將上述濃縮液，于帶式干燥器中干燥后，粉碎，獲得中藥組合物。

實(shí)施例3本發(fā)明中藥組合物

1、原料

葛根24份、黃芪8份、桑白皮12份、澤瀉6份、山楂13份、決明子8份、郁金18份、絞股藍(lán)8份。

2、制備方法同實(shí)施例1。

實(shí)施例4本發(fā)明中藥組合物

1、原料

葛根24份、黃芪12份、桑白皮12份、澤瀉10份、山楂13份、決明子12份、郁金18份、絞股藍(lán)12份。

2、制備方法同實(shí)施例2

實(shí)施例5本發(fā)明中藥組合物

1、原料

葛根6份、黃芪8份、桑白皮8份、澤瀉6份、山楂7份、決明子8份、郁金8份、絞股藍(lán)8份。

2、制備方法同實(shí)施例1

實(shí)施例6本發(fā)明中藥組合物

1、原料

葛根18份、黃芪12份、桑白皮12份、澤瀉10份、山楂9份、決明子12份、郁金15份、絞股藍(lán)12份。

2、制備方法同實(shí)施例2

實(shí)施例7：藥效學(xué)試驗(yàn)

1.材料和方法

1.1實(shí)驗(yàn)藥物

東寶肝泰片，購(gòu)自通化東寶藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：(150612)

TG檢測(cè)試劑盒(批號(hào)：20160728)、TC檢測(cè)試劑盒(批號(hào)：20160728)、ALT檢測(cè)試劑盒(批號(hào)：20160728)、FFA試劑盒(批號(hào)：20160728)均購(gòu)自南京建成生物醫(yī)學(xué)研究所。

1.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：雄性SD大鼠，體重(150±12)g，32只，均由(青龍山動(dòng)物繁殖中心)提供。

1.3實(shí)驗(yàn)方法：取32只SD大鼠在本實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)10 d后，按體重隨機(jī)分為4組：正常組、模型組、治療組(實(shí)施例1制備的中藥組合物加入輔料、按照顆粒劑常規(guī)工藝制備得到的顆粒劑)及陽性對(duì)照組。除正常對(duì)照組組外，其余各組在造模第一天給予后肢皮下注射40％四氯化碳菜籽油0.003mL/g，一周一次，同時(shí)每天喂以高脂飼料(由脂肪、膽固醇、脫氧膽酸鈉等與標(biāo)準(zhǔn)大鼠飼料混合而成)。正常對(duì)照組在相同部位注射等量生理鹽水，以普通飼料喂養(yǎng)。待模型復(fù)制6周后，治療組灌胃給予實(shí)施例1中藥組合物制得到顆粒劑，生藥給藥量7.65g/(kg.d)，陽性對(duì)照組灌胃給予東寶肝泰片，每日1次，每次0.7g/kg，連續(xù)給藥8周。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物自由進(jìn)水和進(jìn)食，每周稱重1次。實(shí)驗(yàn)第14周，隔夜禁食，給予0.005mL/g體重的20％烏拉坦腹腔注射麻醉，腹主動(dòng)脈插管取血后處死，迅速取出肝臟,常規(guī)制備血清、肝組織勻漿。

指標(biāo)測(cè)定方法：血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，游離脂肪酸(FFA)測(cè)定均按試劑盒操作步驟進(jìn)行。肝甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)測(cè)定為肝組織置于預(yù)冷的異丙醇中，冰浴勻漿為10％的勻漿液，4℃靜置抽提48h后離心，取上清用酶法測(cè)定。肝組織FFA測(cè)定采用2％的肝勻漿按說明書進(jìn)行。各測(cè)定結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用單因素方差分析。

2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1大鼠血清ALT、FFA含量的測(cè)定

表1本發(fā)明提供的中藥組合物對(duì)大鼠

血清ALT、FFA含量的影響

與正常對(duì)照組比較，#表示P<0.05，表示P<0.01；與模型組比較，*表示P<0.05，**表示P<0.01；

與正常對(duì)照組比較，模型對(duì)照組大鼠血清ALT、FFA含量均顯著上升(P<0.01)。給藥組大鼠血清ALT、FFA含量均明顯降低，與模型組相比有顯著性差異(P<0.01)。東寶肝泰對(duì)照組血清ALT、FFA含量有所下降，但效果明顯不如治療組。

2.2肝組織TG、TC、FFA含量的測(cè)定

表2本發(fā)明提供的中藥組合物對(duì)大鼠肝勻漿脂質(zhì)及FFA含量

與正常對(duì)照組比較，#表示P<0.05，表示P<0.01；與模型組比較，*表示P<0.05，**表示P<0.01；

由表2可知，模型對(duì)照組大鼠肝勻漿TG、TC及FFA含量均顯著增加，與正常對(duì)照組相比有顯著性差異(P<0.01)。治療組肝TG、TC、FFA均明顯降低，與模型組相比，差異顯著(P<0.01)。東寶肝泰陽性對(duì)照組治療效果明顯不如治療組。

取本發(fā)明實(shí)施例2至6制備的組合物進(jìn)行上述試驗(yàn)，結(jié)果與實(shí)施例1中藥組合物的顆粒劑的效果相同或相近，無顯著差異(P＞0.05)。

綜上試驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明提供的中藥組合物，能夠顯著降低脂肪肝大鼠模型肝組織中甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)和游離脂肪酸(FFA)的含量，并能顯著降低血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和游離脂肪酸(FFA)的含量，差異具有極顯著性(P<0.01)，表明本發(fā)明提供的中藥組合物在治療或預(yù)防脂肪肝方面具有明顯的協(xié)同作用，治療或預(yù)防效果顯著。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。