本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種磷酸泰地唑胺的凍干粉針及其制備方法。
背景技術(shù)：
：磷酸泰地唑胺為美國Cubist公司(現(xiàn)已被默沙東收購)開發(fā)的急性細(xì)菌性皮膚病和皮膚結(jié)構(gòu)感染治療藥物，為噁唑烷酮類抗菌藥。該藥物于2014年6月通過FDA審批，在美國上市，商品名SIVEXTRO，為200mg規(guī)格片劑及凍干粉針。給藥方式為每日口服或靜脈注射(1小時)200mg，持續(xù)6天。該藥物用于由金黃色葡萄球菌,(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌,甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌)，化膿性鏈球菌，鏈球菌，咽峽炎鏈球菌組(包括咽峽炎鏈球菌，中間鏈球菌，和星座鏈球菌)，和糞腸球菌等引起的急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(ABSSSI)。該藥物目前獲得FDA批準(zhǔn)時間較短，尚未獲得進(jìn)口批準(zhǔn)，但是已經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)口藥物的臨床申請，并且正在國內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。磷酸泰地唑胺是新一代噁唑烷酮類藥物，通過內(nèi)源性磷酸酶轉(zhuǎn)化為具有抗菌活性的泰地唑胺，后者與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白合成，在體外試驗(yàn)中表現(xiàn)出廣譜抗革蘭陽性菌的活性，并覆蓋了MRSA及耐萬古霉素或利奈唑胺的菌株。臨床需要新的更強(qiáng)效、耐藥性的抗菌藥物來保證MRSA患者的生命健康安全。泰地唑胺相比與利奈唑胺具有非劣效性，治療周期縮短了40％，并且比利奈唑胺劑量小，每日服用次數(shù)少，患者依從性好，有望給臨床醫(yī)師提供一種理想的選擇。磷酸泰地唑胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：通過前期的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在制備磷酸泰地唑胺凍干粉針的過程中，特別是凍干環(huán)節(jié)如何有效去除粉針中的水分，如何提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性，是我們遇到的重大難題。水分的殘留會影響本品的穩(wěn)定性，會導(dǎo)致復(fù)溶溶液澄清度下降、產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)增加等一系列問題，最終影響到產(chǎn)品質(zhì)量，和用藥的安全性。為了能夠有效解決上述問題，本發(fā)明對凍干工藝進(jìn)行改進(jìn)，取得非常顯著的效果。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種磷酸泰地唑胺凍干粉針的制備方法。通過該方法制備的磷酸泰地唑胺凍干粉針，具有產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，臨床使用安全性高等特點(diǎn)。本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺凍干粉針，每支凍干粉針由：磷酸泰地唑胺200mg、甘露醇105mg、0.1％活性炭、適量的氫氧化鈉、適量的鹽酸、注射用水2ml組成。本發(fā)明通過過濾方式除去活性炭，通過凍干方式除去注射用水。具體而言，本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺凍干粉針的制備方法，包括以下步驟：1)向配液罐中注入處方量50％注射用水，降至室溫，加入處方量磷酸泰地唑胺，攪拌，加入氫氧化鈉溶液至藥液pH值為7.50-7.80，繼續(xù)攪拌30min后，加入甘露醇溶解，用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)pH值至7.70-7.80；2)向步驟1)藥液中加入活性炭，攪拌吸附，鈦棒脫碳，過濾；3)脫碳后藥液中加入注射用水至處方量100％，混合均勻，藥液過微孔濾膜過濾；4)對步驟3)的藥液進(jìn)行中間體檢測，檢測合格后按2ml/支灌裝；5)灌裝后進(jìn)行冷凍干燥，設(shè)定參數(shù)如下：6)充氮、壓塞、出箱、壓鋁蓋。對上述表格參數(shù)作進(jìn)一步的解釋，將一次干燥和解析干燥分別分兩個階段進(jìn)行，一次干燥的第一階段在-30～-5℃條件下恒溫運(yùn)行，之后升溫至-15℃～-10℃，一次干燥控制真空度10-30pa。解析干燥，分為兩個階段進(jìn)行，在0～40℃條件下恒溫干燥一段時間后，升溫至20～40℃，持續(xù)干燥一段時間。其中，優(yōu)選的冷凍干燥過程如下：上述表格中，將一次干燥和解析干燥分別分兩個階段進(jìn)行，一次干燥第一階段在-30℃條件下恒溫運(yùn)行1min，之后升溫至-15℃，持續(xù)480min，一次干燥控制真空度10-30pa。解析干燥，同樣分兩個階段進(jìn)行，40℃，10-30Pa和5-10Pa壓力下分別持續(xù)180min。設(shè)定時間是指從上階段溫度到達(dá)設(shè)定溫度的運(yùn)行時間。持續(xù)時間是指在設(shè)定溫度下的運(yùn)行時間。根據(jù)實(shí)施例之一，本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺凍干粉針的制備方法，包括以下步驟：1)向配液罐中注入處方量1ml注射用水，降至室溫，加入200mg磷酸泰地唑胺，攪拌5min，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值為7.50-7.70，繼續(xù)攪拌30min后，加入105mg甘露醇溶解，用3mol/L氫氧化鈉溶液或3mol/L鹽酸溶液調(diào)pH值至7.70-7.80；2)向步驟1)的藥液中加入0.1％活性炭，攪拌吸附20min，0.45鈦棒脫碳，過濾；3)脫碳后藥液中加入注射用水至處方量100％，混合均勻，藥液過0.22um+0.22um微孔濾膜過濾；4)對步驟3)的藥液進(jìn)行中間體檢測，檢測合格后按2ml/支灌裝；5)灌裝后進(jìn)行冷凍干燥，設(shè)定參數(shù)如下：6)充氮、壓塞(真空)、出箱、壓鋁蓋。本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)而言，對冷凍干燥過程進(jìn)行改進(jìn)，通過對冷凍溫度的控制和干燥溫度的調(diào)節(jié)，有效的提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性，延長藥品的保質(zhì)期，大幅的減少雜質(zhì)的產(chǎn)生，提高有效成分的含量和純度，取得非常顯著的進(jìn)步。本發(fā)明的產(chǎn)品在高溫、高濕條件下放置6-12個月后，有效成分含量仍然可以保持在99％以上，溶液澄清透明。具體實(shí)施方式通過以下具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍【實(shí)施例1】處方磷酸泰地唑胺200mg甘露醇105mg氫氧化鈉溶液1mol/L鹽酸溶液1mol/L活性炭0.1％注射用水2ml工藝a)向配液罐中注入處方量50％注射用水，降至室溫，加入處方量磷酸泰地唑胺分散5min，加入氫氧化鈉溶液至藥液pH值為7.50-7.70，繼續(xù)攪拌30min后，加入甘露醇溶解，用1mol/L氫氧化鈉溶液或1mol/L鹽酸溶液調(diào)pH值至7.70-7.80。b)向步驟a)藥液中加入0.1％活性炭，攪拌吸附20min，0.45鈦棒過濾。c)脫碳后藥液中加入注射用水至處方量100％，混合均勻，藥液過0.22um+0.22um微孔濾膜過濾。d)中間體檢測，檢測合格后按2ml/支灌裝。e)冷凍干燥注：降溫至-48.0℃持續(xù)保溫時間結(jié)束后抽真空，觀察實(shí)際真空值不高于30pa，不低于5pa。f)充氮、壓塞(真空)、出箱、壓鋁蓋?！緦?shí)施例2】處方工藝a)向配液罐中注入處方量50％注射用水，降至室溫，加入處方量磷酸泰地唑胺分散5min，加入3mol/L氫氧化鈉溶液至藥液pH值為7.50-7.70，繼續(xù)攪拌30min后，加入甘露醇溶解，用3mol/L氫氧化鈉溶液或3mol/L鹽酸溶液調(diào)pH值至7.70-7.80。b)向步驟a)藥液中加入0.2％活性炭，攪拌吸附20min，0.45鈦棒過濾。c)脫碳后藥液中加入注射用水至處方量100％，混合均勻，藥液過0.22um+0.22um微孔濾膜過濾。d)中間體檢測，檢測合格后按2ml/支灌裝。e)冷凍干燥注：降溫至-48.0℃持續(xù)保溫時間結(jié)束后抽真空，觀察實(shí)際真空值不高于30pa，不低于5pa。f)充氮、壓塞(真空)、出箱、壓鋁蓋?！緦?shí)施例3】處方工藝a)向配液罐中注入處方量50％注射用水，降至室溫，加入處方量磷酸泰地唑胺分散5min，加入5mol/L氫氧化鈉溶液至藥液pH值為7.50-7.70，繼續(xù)攪拌30min后，加入甘露醇溶解，用5mol/L氫氧化鈉溶液或5mol/L鹽酸溶液調(diào)pH值至7.70-7.80。b)向步驟a)藥液中加入0.5％活性炭，攪拌吸附20min，0.45鈦棒過濾。c)脫碳后藥液中加入注射用水至處方量100％，混合均勻，藥液以此過0.22um微孔濾膜過濾兩次。d)中間體檢測，檢測合格后按2ml/支灌裝。e)冷凍干燥注：降溫至-48.0℃持續(xù)保溫時間結(jié)束后抽真空，觀察實(shí)際真空值不高于30pa，不低于5pa。f)充氮、壓塞(真空)、出箱、壓鋁蓋。實(shí)驗(yàn)例1、將本發(fā)明的產(chǎn)品與現(xiàn)有產(chǎn)品，進(jìn)行測試比較將本發(fā)明實(shí)施例1-3的樣品與市售品SIVEXTRO在高溫60℃條件下，進(jìn)行質(zhì)量考察，結(jié)果如下：實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：實(shí)施2的產(chǎn)品穩(wěn)定性最為突出，有效成分含量高，且有關(guān)物質(zhì)含量低，明顯優(yōu)于市售品SIVEXTRO。實(shí)驗(yàn)例2、將本發(fā)明實(shí)施例1-3的產(chǎn)品，在高溫、高濕條件下進(jìn)行長期加速穩(wěn)定性考察，結(jié)果如下：實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：實(shí)施例1-3的產(chǎn)品在放置6-12個月后，有效成分含量仍然保持在97-99％以上，且有關(guān)物質(zhì)的含量基本保持不變。實(shí)驗(yàn)例3、本發(fā)明的磷酸泰地唑胺凍干粉針的制備方法，是經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)篩選后得到的，特別是對冷凍干燥過程的條件進(jìn)行優(yōu)選。參見實(shí)驗(yàn)例1和2，本發(fā)明的凍干過程，不僅在短時間內(nèi)去除粉針中的水分，而且有效的保持有效成分的含量，同時降低雜質(zhì)的產(chǎn)生，大大延長產(chǎn)品的保質(zhì)時間。當(dāng)前第1頁1 2 3