本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及無定形鹽酸魯拉西酮溶出過程中產(chǎn)生凝膠化現(xiàn)象而減緩藥物釋放，并通過無機鹽的添加影響無定形凝膠化程度來調(diào)節(jié)藥物釋放。

背景技術(shù)：

鹽酸魯拉西酮(Lurasidone hydrochloride，LH)是苯并異噻唑衍生物類的新型非典型抗精神病藥物，其化學(xué)名稱為(3aR，4S，7R，7aS)-2-[(1R，2R)-2-(4-(1，2-苯丙異噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基)環(huán)己基甲基]六氫-4，7-甲基異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽。其結(jié)構(gòu)如下：

它與改善認知功能的受體如多巴胺D₂、5-HT_2A、5-HT_1A、5-HT₇、α_2c腎上腺素受體等具有高度親和力，在治療精神分裂患者的陽性和陰性癥狀以及減少不良反應(yīng)方面均具有顯著優(yōu)勢。與同類藥物相比，其具有療效佳、耐受性好、安全性高等優(yōu)點。2010年10月28日美國FDA批準(zhǔn)上市，其商品名為推薦劑量每日1次片劑，用于精神分裂癥患者的一線治療。

無定形態(tài)與晶態(tài)為固體藥物分子排列的不同形式。與晶型藥物相比，無定形藥物的特征是長程無序、短程有序，因而單位表面自由能較大，使得無定形藥物具有較大的自由體積，粒子表面易水化，水化膜的反絮凝作用使藥物更易分散，從而可改善難溶性藥物的溶出速率，更利于藥物的吸收。另一方面，無定形藥物內(nèi)部無晶格能，當(dāng)藥物溶解時破壞藥物分子間的作用力所需能量較少，從而加快了無定形藥物的溶出，進而增加了生物利用度。

我們將鹽酸魯拉西酮無定形化，然而在其溶出過程中我們驚奇地發(fā)現(xiàn)無定形鹽酸魯拉西酮在溶出介質(zhì)中會形成類似于“凝膠”的形態(tài)；與鹽酸魯拉西酮晶體相比，藥物的溶出速率顯著減緩。另外，通過在無定形鹽酸魯拉西酮中加入不同比例的無機鹽后，我們發(fā)現(xiàn)其在溶出過程中的凝膠化程度進一步提升，溶出度隨著無機鹽加入比例的不同而變化。因此，本發(fā)明利用無定形鹽酸魯拉西酮的凝膠化現(xiàn)象，通過無機鹽的添加來減緩和調(diào)控藥物釋放。

專利WO2012/063246A1報道了鹽酸魯拉西酮無定形態(tài)及多種制備方法，本發(fā)明采取其中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法來制備鹽酸魯拉西酮無定形，并對其進行表征。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的技術(shù)方案是將鹽酸魯拉西酮無定形化，利用其在溶出過程中的凝膠化現(xiàn)象，并通過添加無機鹽來實現(xiàn)減緩和調(diào)節(jié)藥物釋放的目的，提供一種減緩藥物釋放的新方法。

本發(fā)明涉及在無定形鹽酸魯拉西酮中添加無機鹽，可選用氯化鈉、氯化鉀、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、檸檬酸鈉、酒石酸鈉等或它們的組合物，優(yōu)選氯化鈉；其中無定形鹽酸魯拉西酮與無機鹽的摩爾比為1∶0～1∶30，優(yōu)選1∶0.5～1∶10。

附圖說明

圖1無定形鹽酸魯拉西酮的粉末X射線衍射圖。

圖2無定形鹽酸魯拉西酮的DSC圖。

圖3無定形鹽酸魯拉西酮的紅外光譜圖

圖4鹽酸魯拉西酮晶體及無定形物在過飽和條件下的溶出曲線(溶出介質(zhì)：水)

圖5鹽酸魯拉西酮晶體及無定形物在過飽和條件下的溶出曲線(溶出介質(zhì)：0.01mol/L鹽酸溶液)

圖6無定形鹽酸魯拉西酮溶出試驗中凝膠化現(xiàn)象

圖7晶體鹽酸魯拉西酮溶出試驗中保持均勻分散現(xiàn)象

圖8無定形鹽酸魯拉西酮與氯化鈉組合物的溶出曲線(溶出介質(zhì)：水)

圖9無定形鹽酸魯拉西酮與氯化鈉組合物的溶出曲線(溶出介質(zhì)：0.01M鹽酸)

圖10無定形鹽酸魯拉西酮與氯化鉀組合物的溶出曲線(溶出介質(zhì)：水)

圖11無定形鹽酸魯拉西酮與磷酸氫二鈉組合物的溶出曲線(溶出介質(zhì)：水)

具體實施方式

實施例1：無定形鹽酸魯拉西酮的制備

將0.5g鹽酸魯拉西酮加入50mL甲醇中，室溫(20±5℃)攪拌得澄清溶液，將此澄清溶液于55℃下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.389g，產(chǎn)率為77.8％。經(jīng)粉末X射線衍射(圖1)、DSC(圖2)及紅外光譜(圖3)表征，確定為無定形鹽酸魯拉西酮。

實施例2：無定形鹽酸魯拉西酮的溶出試驗

按照《中國藥典》2015年版四部通則0931第三法(小杯法)裝置，進行溶出介質(zhì)分別為水及0.01mol/L鹽酸溶液的溶出度試驗，介質(zhì)體積為200mL，溫度為37±0.5℃，槳速為50rpm。分別稱取約500mg無定形鹽酸魯拉西酮及晶體鹽酸魯拉西酮樣品投入溶出介質(zhì)中，并于10min，20min，30min，45min，1h，2h，4h取樣2mL，并及時補空白介質(zhì)2mL，0.22μm微孔濾膜濾過，進樣于HPLC分析，計算累積溶出度。

結(jié)果見說明書附圖(圖4、圖5)，表明無定形鹽酸魯拉西酮的溶出度顯著低于晶體鹽酸魯拉西酮。在溶出過程中，我們發(fā)現(xiàn)無定形鹽酸魯拉西酮樣品投入溶出杯后，逐漸聚集形成凝膠團塊，并黏附在槳上(圖6)；而晶體鹽酸魯拉西酮在溶出介質(zhì)中則保持均勻分散的狀態(tài)(圖7)。

實施例3：無定形鹽酸魯拉西酮與氯化鈉組合物的制備

將鹽酸魯拉西酮無定形粉末及氯化鈉晶體分別過100目篩后，以摩爾比例(鹽酸魯拉西酮∶氯化鈉)為1∶0.5、1∶2、1∶10、1∶20、1∶30均勻混合，制備無定形鹽酸魯拉西酮與氯化鈉組合物。按上述溶出試驗方法進行實驗，溶出結(jié)果見說明書附圖(圖8、圖9)。

各種比例無定形鹽酸魯拉西酮和氯化鈉的組合物在溶出過程中均出現(xiàn)凝膠化現(xiàn)象；由說明書附圖可以看出，組合物中氯化鈉的比例越大，藥物鹽酸魯拉西酮釋放越緩慢。因此，可通過在無定形鹽酸魯拉西酮樣品中添加入不同摩爾比例的氯化鈉來調(diào)節(jié)溶出度。

實施例4：無定形鹽酸魯拉西酮與氯化鉀組合物的制備

將鹽酸魯拉西酮無定形粉末及氯化鉀晶體分別過100目篩后，以摩爾比例(鹽酸魯拉西酮∶氯化鉀)為1∶2及1∶10兩種比例均勻混合，制備無定形鹽酸魯拉西酮與氯化鉀組合物。以水為介質(zhì)按上述溶出試驗方法進行實驗，溶出結(jié)果見說明書附圖(圖10)。結(jié)果表明氯化鉀的加入亦可減緩無定形鹽酸魯拉西酮的釋放，且隨著氯化鉀比例的升高，鹽酸魯拉西酮的釋放降低。

實施例5：無定形鹽酸魯拉西酮與磷酸氫二鈉組合物的制備

將鹽酸魯拉西酮無定形粉末及磷酸氫二鈉晶體分別過100目篩后，以摩爾比例(鹽酸魯拉西酮∶磷酸氫二鈉)為1∶10均勻混合，制備無定形鹽酸魯拉西酮與磷酸氫二鈉組合物。以水為介質(zhì)按上述溶出試驗方法進行實驗，溶出結(jié)果見說明書附圖(圖11)。結(jié)果表明磷酸氫二鈉的加入亦可減緩無定形鹽酸魯拉西酮的釋放。