相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求于2009年11月18日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/262,470以及于2010年9月4日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/382,709的優(yōu)先權(quán)。申請(qǐng)61/262,470以及61/382,709以引用的方式全文納入本文。
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中樞作用NK1拮抗劑治療惡心及嘔吐，特別是由高度致嘔吐性化療誘發(fā)的惡心及嘔吐，的用途；以及涉及對(duì)連續(xù)多日所述惡心及嘔吐的治療。本發(fā)明還涉及帕洛諾司瓊(palonosetron)與奈妥匹坦(netupitant)的結(jié)合口服劑型。
背景技術(shù)：
：20世紀(jì)90年代早期，隨著5-HT3拮抗劑的開發(fā)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)中出現(xiàn)了新方法以更好地控制由各種醫(yī)療過(guò)程造成的惡心及嘔吐，包括化療造成的惡心及嘔吐(CINV)、術(shù)后惡心及嘔吐(PONV)以及放療造成的惡心及嘔吐(RINV)。當(dāng)加入類固醇如地塞米松中時(shí)，若干5-HT3拮抗劑顯示出顯著提高正在經(jīng)受致嘔吐性醫(yī)療過(guò)程的患者的生活水平。5-HT3拮抗劑的實(shí)例包括葛蘭素史克公司(GlaxosmithKline)銷售的昂丹司瓊(ondansetron)以及海爾森保健公司(HelsinnHealthcare)開發(fā)的帕洛諾司瓊。最近，鹽酸帕洛諾司瓊開始作為高效抗惡心劑及抗嘔吐劑。參見海爾森保健公司的PCT公開文本W(wǎng)O2004/045615和WO2004/073714。鹽酸帕洛諾司瓊在美國(guó)作為商標(biāo)為的無(wú)菌注射液出售，形式為含有0.075或0.25mg鹽酸帕洛諾司瓊的無(wú)菌單位劑量小瓶。鹽酸帕洛諾司瓊也以口服給藥的含有0.5mg鹽酸帕洛諾司瓊的軟凝膠劑型出售。鹽酸帕洛諾司瓊的正式名稱為(3aS)-2-[(S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氫-1-氧代-1H-苯并[de]異喹啉鹽酸鹽(CAS編號(hào)119904-90-4)；其經(jīng)驗(yàn)式為C19H24N2O·HCl，分子量為332.87。所述化合物表示為以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：合成帕洛諾司瓊的方法描述于美國(guó)專利5,202,333和5,510,486?？伤幱脛┬兔枋鲇诤柹＝」镜腜CT公開文本W(wǎng)O2004/067005和WO2008/049552。近來(lái)，NK1拮抗劑也已經(jīng)開始作為對(duì)抗由致嘔吐性醫(yī)療過(guò)程誘發(fā)的惡心及嘔吐的工具。最近，食品藥物管理局(“FDA”)批準(zhǔn)了阿瑞匹坦(aprepitant)用于與其他抗嘔吐劑的結(jié)合物以預(yù)防由中度及高度致嘔吐性化療誘發(fā)的惡心及嘔吐。然而，很快發(fā)現(xiàn)，阿瑞匹坦的效果主要限于嘔吐——而對(duì)惡心無(wú)效——并且阿瑞匹坦在CINV急性期效果不大。當(dāng)測(cè)試對(duì)抗人的惡心時(shí)，與單獨(dú)使用5-HT3拮抗劑相比，阿瑞匹坦不能導(dǎo)致中度或高度致嘔吐性化療后惡心的發(fā)生率及嚴(yán)重性的顯著下降。參見FDA批準(zhǔn)的的標(biāo)簽。因此，雖然FDA批準(zhǔn)阿瑞匹坦用于預(yù)防人類的惡心及嘔吐，但是這一標(biāo)識(shí)具有某種程度的誤導(dǎo)，因?yàn)樵趯?duì)阿瑞匹坦進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，阿瑞匹坦減輕惡心的程度并不比其他給藥方案的抗嘔吐成分的減輕程度更高。此外，Grunberg等人于SUPPORTCANCERCARE2009年第17卷第589至594頁(yè)報(bào)導(dǎo)的阿瑞匹坦與帕洛諾司瓊的結(jié)合治療的結(jié)果與預(yù)計(jì)的相差甚遠(yuǎn)。默克公司(MerckCo.)在美國(guó)以為商標(biāo)銷售阿瑞匹坦。產(chǎn)品被批準(zhǔn)為膠囊劑型，并銷售以用于與其他抗嘔吐劑如昂丹司瓊及滅吐靈(metoclopramide)結(jié)合使用以預(yù)防CINV(急性及遲發(fā)性)。該產(chǎn)品據(jù)報(bào)道具有9至13小時(shí)的終末半衰期。盡管阿瑞匹坦已經(jīng)顯示出某些抗惡心效果，然而其效果并不一致?？ㄋ髌ヌ?casopitant)是另一種已經(jīng)測(cè)試對(duì)抗人的惡心及嘔吐的NK1拮抗劑。Ruhlmanne等人于TherapeuticsandClinicalRiskManagement2009年第5期第375頁(yè)至第384頁(yè)中，以及Pellegatti等人于DrugMetabolismandDispositon2009年第37卷第8期第1635頁(yè)至第1645頁(yè)中探討了卡索匹坦的臨床研究。如Ruhlmanne等人于TherapeuticsandClinicalRiskManagement2009年第5期第375頁(yè)至第384頁(yè)中所報(bào)導(dǎo)的，當(dāng)對(duì)于中度致嘔吐性化療給藥時(shí)，卡索匹坦并無(wú)令人滿意的顯著抗惡心效果，甚至具有誘發(fā)惡心的負(fù)作用?？ㄋ髌ヌ篂?2R,4S)-4-(4-乙?；哙?1-基)-N-{(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺，并具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：奈妥匹坦(netupitant)是海爾森保健公司開發(fā)的另一種選擇性NK1受體拮抗劑，具有式2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-N,2-二甲基-N-[4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]丙酰胺，或N,α,α-三甲基-N-[4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-3,5-雙(三氟甲基)-苯乙酰胺，和以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)：合成及配制奈妥匹坦及其前藥的方法描述于霍夫曼-羅氏公司(HoffanneLaRoche)的美國(guó)專利6,297,375、6,719,996和6,593,472中。其他代表性NK1拮抗劑包括ZD4974(由阿斯利康公司(AstraZeneca)開發(fā))、CGP49823(由汽巴-嘉基公司(Ciba-Geigy)開發(fā))、拉奈匹坦(Lanepitant)及LY686017(由禮來(lái)公司(EliLilly)開發(fā))、FK888(由藤澤公司(Fujisawa)開發(fā))、沃氟匹坦(Vofopitant)、維替匹坦(Vestipitant)及奧維匹坦(Orvepitant)(由葛蘭素史克公司開發(fā))、貝非匹坦(Befetupitant)(由霍夫曼-羅氏公司開發(fā))、R116031(由楊森公司(Janssen)開發(fā))、L-733060及L-736281(由默克公司開發(fā))、TKA731、NKP608及DNK333(由諾華公司(Novartis)開發(fā))、CP-96345、CP-99994、CP-122721、CJ-17493、CJ-11974及CJ-11972(由輝瑞公司(Pfizer)開發(fā))、RP67580及達(dá)匹坦(Dapitant)(由羅訥樂(lè)安公司(Rhone-PoulencRorer)開發(fā))、諾匹坦銨(Nolpitantium)及SSR240600(由賽諾菲-安萬(wàn)特公司(Sanofi-Aventis)開發(fā))、SCH388714及羅拉匹坦(Rolapitant)(由先靈葆雅公司(Schering-Plough)開發(fā))、TAK637(由武田公司(Takeda)開發(fā))，HSP117(由久光公司(Hisamitsu)開發(fā))、KRP103(由杏林制藥(KyorinPharm)開發(fā))及SLV317(由蘇威公司(Solvay)開發(fā))。上述NK1拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示，黃(Huang)等人于ExpertOpin.Ther.Patents2010年第20卷第8期第1019頁(yè)至第1045頁(yè)中探討了這些化合物以及其他NK1拮抗劑。美國(guó)專利6,297,375的
背景技術(shù)：
表明，NK1拮抗劑對(duì)于治療物質(zhì)P(NK1受體的天然配體)有活性的多種病癥有幫助。這些病癥包括抑郁、疼痛(尤其是炎癥，如偏頭痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘及炎性腸病，引起的疼痛)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥(例如帕金森癥和阿茲海默癥)、頭痛、焦慮癥、多發(fā)性硬化、嗎啡戒斷衰減、心血管病變、水腫、慢性炎癥(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、哮喘/支氣管高反應(yīng)性(bronchialhyperreactivity)及其他呼吸系統(tǒng)疾病(包括變應(yīng)性鼻炎、腸的炎癥包括潰瘍性結(jié)腸炎及克隆氏病(Crohn'sdisease))、眼外傷及眼部炎癥。所述
背景技術(shù)：
甚至提及暈動(dòng)癥及嘔吐，但沒(méi)有具體提及惡心。因此，本領(lǐng)域需要對(duì)于惡心及嘔吐，特別是化療、放療及外科手術(shù)誘發(fā)的惡心及嘔吐，的更有效的治療。此外，如果由所述致嘔吐性事件誘發(fā)的惡心及嘔吐的發(fā)生延長(zhǎng)，還需要在更長(zhǎng)時(shí)間中治療所述惡心及嘔吐。再者，還需要開發(fā)劑型以降低藥物與藥物的相互作用、提高穩(wěn)定性、以及增強(qiáng)組合劑型的每種組分的效果。發(fā)明目標(biāo)因此，本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供使用NK1拮抗劑，特別是奈妥匹坦，治療或預(yù)防惡心及嘔吐的新方法。本發(fā)明的另一目標(biāo)是提供治療或預(yù)防正在接受化療、放療或外科手術(shù)的患者的惡心及嘔吐的方法。本發(fā)明的又一目標(biāo)是放大現(xiàn)有的通過(guò)類固醇及5-HT3拮抗劑對(duì)CINV、RINV或PONV的治療，并藉此，尤其在急性及延遲期內(nèi)，提供對(duì)抗惡心及嘔吐兩者的額外保護(hù)。本發(fā)明的另一目標(biāo)是提供奈妥匹坦與5-HT3拮抗劑的單次結(jié)合給藥，以及該單次給藥無(wú)需再次給藥用于治療CINV、RINV或PONV的急性及延遲期內(nèi)的惡心及嘔吐的用途。另一目標(biāo)是提供在中度致嘔吐性及高度致嘔吐性化療(“MEC及HEC”)，特別是HEC，后的急性及延遲期內(nèi)，治療由這些治療引起的惡心、嘔吐及其他不想要的效應(yīng)的新方法。另一目標(biāo)是提供新劑型，以在對(duì)惡心及嘔吐的治療或預(yù)防中對(duì)包含奈妥匹坦和/或5-HT3拮抗劑和/或地塞米松的結(jié)合劑型降低藥物與藥物相互作應(yīng)、改善穩(wěn)定性、提高生物可利用性并增強(qiáng)每種組分的療效。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：對(duì)奈妥匹坦的臨床效果進(jìn)行大量測(cè)試之后，出乎意料地發(fā)現(xiàn)奈妥匹坦具有對(duì)抗惡心的活性，并且奈妥匹坦的單次給藥能夠連續(xù)五天治療由高度及中度致嘔吐性化療引起的惡心及嘔吐。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，非常出乎意料地，奈妥匹坦顯示出與腦中NK1受體的獨(dú)特結(jié)合習(xí)性。具體地，以及發(fā)現(xiàn)奈妥匹坦以長(zhǎng)時(shí)程的方式結(jié)合紋狀體中的NK1受體，甚至在給藥后96小時(shí)，僅少于20％或30％的奈妥匹坦自紋狀體NK1受體釋放。這與阿瑞匹坦形成鮮明對(duì)比，后者中的受體結(jié)合隨時(shí)間急劇下降，如果需要在整個(gè)延遲期內(nèi)控制嘔吐，則必須重復(fù)給藥；而且阿瑞匹坦沒(méi)有顯示出顯著的抗惡心效果。這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)導(dǎo)致開發(fā)獨(dú)特的給藥方案，以在嘔吐誘發(fā)事件后的第一天，以及此誘發(fā)后的第二天、第三天、第四天及第五天中治療惡心。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種在需要治療的患者中連續(xù)五天治療惡心及嘔吐的方法，該方法包括對(duì)該患者給予奈妥匹坦或其可藥用鹽，其量對(duì)急性及延遲期的惡心及嘔吐可有效治療，并且可有效進(jìn)入全身循環(huán)系統(tǒng)，跨越血腦屏障，并在所述給藥后72小時(shí)占據(jù)紋狀體中至少70％的NK1受體。在另一實(shí)施方案中，將奈妥匹坦與其他抗嘔吐劑——包括5-HT3拮抗劑如帕洛諾司瓊以及皮質(zhì)類固醇如地塞米松——以達(dá)到甚至更高抗惡心效果的方式結(jié)合。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如Grunberg等人于SupportCancerCare(2009)17：589-594中所報(bào)導(dǎo)的，帕洛諾司瓊在與奈妥匹坦的結(jié)合物中比在與阿瑞匹坦的結(jié)合物中更有效。此外，與單獨(dú)給予帕洛諾司瓊相反，當(dāng)帕洛諾司瓊與奈妥匹坦結(jié)合使用時(shí)，帕洛諾司瓊顯示出改善的藥代動(dòng)力學(xué)譜(如更好的生物可利用性)。基于這些發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)開發(fā)了固體口服劑型，其將奈妥匹坦或另一種NK1拮抗劑與帕洛諾司瓊結(jié)合用于治療急性及延發(fā)性嘔吐。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，奈妥匹坦可增強(qiáng)地塞米松的效果，使得甚至當(dāng)以低于治療劑量(即，若單獨(dú)給予地塞米松無(wú)效的劑量)給藥時(shí)，地塞米松有效。因此，在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在需要治療的患者中連續(xù)五天治療惡心及嘔吐的結(jié)合療法，主要由下述組成：第一天，奈妥匹坦：于第一天對(duì)該患者給予奈妥匹坦或其可藥用鹽，其量對(duì)急性及延遲期的惡心及嘔吐可有效治療，并且可有效進(jìn)入全身循環(huán)系統(tǒng)，跨越血腦屏障，并在給藥后72小時(shí)占據(jù)紋狀體中至少70％的NK1受體；第一天，帕洛諾司瓊：于第一天對(duì)該患者給予可有效治療所述急性及延遲期的惡心及嘔吐的治療有效量的5-HT3拮抗劑(優(yōu)選帕洛諾司瓊)；第一天，地塞米松：于第一天對(duì)該患者給予當(dāng)單獨(dú)給藥時(shí)對(duì)惡心及嘔吐無(wú)效，但當(dāng)與所述奈妥匹坦及帕洛諾司瓊結(jié)合給藥時(shí)對(duì)惡心及嘔吐有效的第一劑地塞米松，其中所述第一劑包含單獨(dú)給藥時(shí)最小有效劑量的50至70％；以及第二至五天，地塞米松：當(dāng)該患者正接受高度致嘔吐性化療時(shí)，于第二天、第三天及第四天對(duì)該患者給予當(dāng)單獨(dú)給藥時(shí)對(duì)惡心及嘔吐無(wú)效，但當(dāng)與所述奈妥匹坦結(jié)合給藥時(shí)對(duì)惡心及嘔吐有效的第二劑地塞米松，其中在第二天、第三天及第四天所述第二劑包含單獨(dú)給藥時(shí)最小有效劑量的40至60％。由于統(tǒng)一的設(shè)計(jì)及配制，所述劑型非常地通用和穩(wěn)定。通過(guò)將所述NK1拮抗劑與帕洛諾司瓊配制在分開的劑型中并將所述劑型組合在一個(gè)膠囊中來(lái)實(shí)現(xiàn)該通用性及穩(wěn)定性。因此，例如，可將帕洛諾司瓊以約0.5mg的劑量配制于小凝膠帽中，并可將奈妥匹坦或其他NK1拮抗劑以約100至150mg的劑量配制在片劑中。隨后，基于該產(chǎn)品的治療目的，可將一個(gè)或多個(gè)帕洛諾司瓊凝膠帽及一個(gè)或多個(gè)奈妥匹坦(或其他NK1拮抗劑)片填入膠囊中。因?yàn)榕谅逯Z司瓊及NK1拮抗劑處于分開的劑量單元中，它們可被配制而無(wú)需顧及另一成分的穩(wěn)定性，并且不會(huì)降解為副產(chǎn)物，如帕洛諾司瓊的一種降解副產(chǎn)物(3S)-3-[(3aS)-1-氧代-2,3,3a,4,5,6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-2-基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-1-酸酯。因此，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的劑型具有優(yōu)勢(shì)，例如在治療或預(yù)防嘔吐中降低藥物與藥物相互作應(yīng)、改善穩(wěn)定性以及增強(qiáng)所述劑型中每種成分的效果。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含帕洛諾司瓊與NK1拮抗劑(優(yōu)選奈妥匹坦)或其可藥用鹽或前藥的口服給藥劑型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含以下的口服給藥膠囊劑型：(a)外殼；(b)一個(gè)或多個(gè)封裝于該外殼內(nèi)的片劑，各自均包含NK1拮抗劑(優(yōu)選奈妥匹坦)或其可藥用鹽或前藥以及一種或多種可藥用賦形劑；以及(c)一個(gè)或多個(gè)封裝于該外殼內(nèi)的軟凝膠膠囊，各自均包含帕洛諾司瓊或其可藥用酯或前藥以及一種或多種可藥用的賦形劑；其中所述劑型以不超過(guò)3wt.％的量包含(3S)-3-[(3aS)-1-氧代-2,3,3a,4,5,6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-2-基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-1-酸酯。在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了，優(yōu)選嘔吐誘發(fā)事件前不久，通過(guò)對(duì)有需要的人給予本發(fā)明的劑型，從而治療急性及延發(fā)性嘔吐的方法。本發(fā)明的其他實(shí)施方案及優(yōu)點(diǎn)，一部分將于下面的說(shuō)明中詳述，一部分可從所述說(shuō)明顯而易見或可通過(guò)實(shí)施本發(fā)明了解。本發(fā)明的實(shí)施方案及優(yōu)點(diǎn)會(huì)通過(guò)后附的權(quán)利要求書具體指出的要素及組合實(shí)現(xiàn)并獲得。應(yīng)理解，前述一般性說(shuō)明及后述詳細(xì)說(shuō)明皆僅為示例，且僅作說(shuō)明用，而非如權(quán)利要求書一樣限制本發(fā)明。附圖說(shuō)明納入本說(shuō)明書并作為本說(shuō)明書構(gòu)成部分的附圖，與其說(shuō)明一起示例性說(shuō)明本發(fā)明的若干實(shí)施方案，以解釋本發(fā)明的原理。圖1示出含有一個(gè)帕洛諾司瓊的軟凝膠膠囊及三片奈妥匹坦片的膠囊。圖2是描繪經(jīng)口單獨(dú)給予奈妥匹坦以及共同給予奈妥匹坦與帕洛諾司瓊后，奈妥匹坦在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)譜的二維曲線圖。圖3是描繪單獨(dú)給予帕洛諾司瓊以及共同給予帕洛諾司瓊與奈妥匹坦后，帕洛諾司瓊于人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)譜的二維曲線圖。圖4是描繪共同給予地塞米松與奈妥匹坦或者僅給予地塞米松后，地塞米松的平均血漿濃度隨時(shí)間變化的二維曲線圖。圖5包括兩幅條形圖，描繪了在單次經(jīng)口給予100、300及450mg的奈妥匹坦(對(duì)于每次給藥，N＝2)后的第6、24、48、72及96小時(shí)，使用正電子成象術(shù)測(cè)量的紋狀體及枕葉皮質(zhì)內(nèi)的平均NK1占據(jù)率。具體實(shí)施方式通過(guò)參考以下定義及本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案及其中所包括的非限制性實(shí)施例的詳細(xì)說(shuō)明，可更容易地理解本發(fā)明。術(shù)語(yǔ)的定義及使用除非上下文另外明確指出，當(dāng)本文中使用單數(shù)形式“一(a)”、“一個(gè)(an)”和“該(the)”或類似詞語(yǔ)時(shí)，應(yīng)理解它們包括復(fù)數(shù)指示物。因此，例如，提及“藥物載體”，包括兩種或多種這類載體的混合物，以此類推。本文中所使用的單詞“或”或類似詞語(yǔ)意指具體列表的任一成員，也包括該列表的成員的任意組合。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“約”或“大約”將補(bǔ)償醫(yī)藥工業(yè)中考慮的及醫(yī)藥產(chǎn)品固有的可變性，例如由于制造變化以及時(shí)間誘發(fā)的產(chǎn)品降解所導(dǎo)致的強(qiáng)度及生物可利用性的差異。該術(shù)語(yǔ)允許任意變動(dòng)，只要所述變動(dòng)在制藥實(shí)踐中使得評(píng)估的產(chǎn)品被認(rèn)為與所要求保護(hù)產(chǎn)品的述及強(qiáng)度藥學(xué)等價(jià)或生物等價(jià)，或者如果情況需要同時(shí)藥學(xué)等價(jià)和生物等價(jià)。本申請(qǐng)說(shuō)明書及權(quán)利要求書全文中，詞語(yǔ)“包含”及其變體如“含有”和“包括”意指“包括，但不限于”，而非意圖排除例如其他添加劑、成分、整數(shù)或步驟。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“可藥用的”意指可用于制備藥物組合物的，通常安全的、無(wú)毒的并且既不是生物學(xué)不利的也不是其他不利的，不僅包括可用于人藥物使用的，還包括可用于獸藥使用的。此外，術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”指由可藥用的無(wú)毒性酸制備的要給藥的化合物的鹽。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)酸的實(shí)例是鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸及磷酸。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸可選自脂肪族酸、芳香族酸、羧酸及磺酸類有機(jī)酸，其實(shí)例為甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟腦磺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、葡糖酸、羥乙基磺酸、乳酸、蘋果酸、黏液酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、乙醇酸、葡萄糖醛酸、馬來(lái)酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰胺苯甲酸、柳酸、苯乙酸、苦杏仁酸、撲酸(雙羥萘酸)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、泛酸、苯磺酸(besylate)、硬脂酸、對(duì)氨基苯磺酸、海藻酸、半乳糖醛酸等。帕洛諾司瓊的可藥用鹽包括鹽酸帕洛諾司瓊。奈妥匹坦的可藥用前藥包括美國(guó)專利6,593,472、6,747,026及6,806,370號(hào)描述的那些，包括奈妥匹坦的N-氧化物。這些公開文本的內(nèi)容通過(guò)引用的方式納入本文。當(dāng)分子在本文中以其堿形式或鹽形式被提及時(shí)，應(yīng)理解也涵蓋該分子的其他可藥用形式。本文所使用的“治療有效量”指的是足以引發(fā)所需的生物反應(yīng)的量。治療有效量或劑量將取決于患者的年齡、性別及體重，以及患者的當(dāng)前醫(yī)療狀況。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠依據(jù)這些因素和本公開之外其他因素來(lái)確定合適的劑量。當(dāng)用于治療由高度致嘔吐性化療引起的CINV時(shí)，地塞米松的最小有效劑量已被證明為第一天經(jīng)口或通過(guò)注射給予20mg，以及第二天、第三天及第四天經(jīng)口或通過(guò)注射給予16mg。參見Jordan等人在THEONCOLOGIST，2007年9月第12卷第9期第1143頁(yè)至第1150頁(yè)的報(bào)道。當(dāng)用于治療由中度致嘔吐性化療誘發(fā)的CINV時(shí)，地塞米松的最小有效劑量為第一天經(jīng)口或通過(guò)注射給予20mg，以及第二天、第三天及第四天為0mg。當(dāng)術(shù)語(yǔ)“進(jìn)行治療”和“治療”在本文中使用時(shí)，是指對(duì)患者進(jìn)行以治愈、緩解、穩(wěn)定或預(yù)防疾病、病理狀態(tài)或病癥為目標(biāo)的醫(yī)療處理。這一術(shù)語(yǔ)包括積極治療，即，特異性針對(duì)改善疾病、病理狀態(tài)或病癥的治療；也包括病因治療，即，針對(duì)去除相關(guān)疾病、病理狀態(tài)或病癥的病因的治療。此外，這一術(shù)語(yǔ)還包括姑息性治療，即，被設(shè)計(jì)用于減輕癥狀而非治愈疾病、病理狀態(tài)或病癥的治療；預(yù)防性治療，即，針對(duì)最小化或者部分或完全抑制相關(guān)疾病、病理狀態(tài)或病癥發(fā)生的治療；以及支持性治療，即，用以補(bǔ)充針對(duì)改善相關(guān)疾病、病理狀態(tài)或病癥的另一具體療法的治療。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“顯著地”指的是統(tǒng)計(jì)顯著性的水平。該統(tǒng)計(jì)顯著性的水平可為，例如，至少p<0.05的、至少p<0.01的、至少p<0.005的或者至少p<0.001的。除非另有指明，否則統(tǒng)計(jì)顯著性的水平為p<0.05。當(dāng)在本文中表達(dá)或確定可測(cè)結(jié)果或效果時(shí)，應(yīng)理解，該結(jié)果或效果是基于其相對(duì)于基線的統(tǒng)計(jì)顯著性評(píng)估的。類似地，當(dāng)在本文中描述治療時(shí)，應(yīng)理解，該治療顯示統(tǒng)計(jì)顯著性程度的有效性。5-HT3拮抗劑包括各種司瓊類(setron)，例如帕洛諾司瓊、昂丹司瓊、多拉司瓊(dolasetron)、托比司瓊(tropisetron)及格拉司瓊(granisetron)，及其可藥用鹽。優(yōu)選的5-HT3拮抗劑是帕洛諾司瓊，尤其是其鹽酸鹽?！案叨戎聡I吐性化療”指的是具有高程度的致嘔吐性潛力的化療，包括基于卡氯芥(carmustine)、順鉑(cisplatin)、≥1500mg/m2的環(huán)磷酰胺、氮烯唑胺(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、氮芥(mechlorethamine)及鏈佐霉素的化療?！爸卸戎聡I吐性化療”指的是具有中等程度的致嘔吐性潛力的化療，包括基于卡鉑(carboplatin)、<1500mg/m2的環(huán)磷酰胺、>1mg/m2的阿糖胞苷(cytarabine)、正定霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達(dá)比星(idarubicin)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、伊立替康(irinotecan)及奧沙利鉑(oxaliplatin)的化療。急性嘔吐指的是嘔吐誘發(fā)事件后第一個(gè)24小時(shí)期間的嘔吐。延發(fā)性嘔吐指的是嘔吐誘發(fā)事件的后第二個(gè)、第三個(gè)、第四個(gè)及第五個(gè)24小時(shí)期間的嘔吐。當(dāng)稱治療在延遲期內(nèi)有效，應(yīng)理解為意指該治療的有效性于整個(gè)延遲期內(nèi)是統(tǒng)計(jì)上顯著的，而不管該治療是否在延遲期的任意某個(gè)24小時(shí)期間內(nèi)有效。還應(yīng)理解，該方法可基于其在延遲期的任意一個(gè)24小時(shí)期間的有效性進(jìn)行定義。因此，除非另有指明，否則本文所描述的治療延遲期的惡心和/或嘔吐的任意方法也可用于在嘔吐誘發(fā)事件后的第二個(gè)、第三個(gè)、第四個(gè)或第五個(gè)24小時(shí)或其任意組合期間治療惡心和/或嘔吐。當(dāng)通過(guò)與范圍的上限分開指定該范圍的下限而得出范圍時(shí)，應(yīng)理解，可通過(guò)選擇性結(jié)合任意一個(gè)下限變量與數(shù)學(xué)上可能的任意一個(gè)上限變量而定義該范圍。治療方法如上文所述，本發(fā)明以若干獨(dú)特的發(fā)現(xiàn)為前提，提供了下列可根據(jù)本發(fā)明予以實(shí)施的獨(dú)立方法，包括：在第一主實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種在連續(xù)五天期間治療有需要的患者惡心及嘔吐的方法，包括對(duì)該患者給予奈妥匹坦或其可藥用鹽，其量對(duì)治療急性及延遲期的惡心及嘔吐是治療有效的，并且可進(jìn)入全身循環(huán)系統(tǒng)，跨越血腦屏障，并在所述給藥后72小時(shí)占據(jù)紋狀體中至少70％的NK1受體。在第二主實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于在連續(xù)五天期間治療有需要的患者惡心及嘔吐的結(jié)合療法，包括：(i)于第一天對(duì)該患者給予奈妥匹坦或其可藥用鹽，其量對(duì)治療急性及延遲期的惡心及嘔吐是治療有效的，并且可進(jìn)入全身循環(huán)系統(tǒng)，跨越血腦屏障，并在所述給藥后72小時(shí)占據(jù)紋狀體中至少70％的NK1受體；(ii)于第一天對(duì)該患者給予治療有效量的對(duì)治療急性及延遲期的惡心及嘔吐有效的5-HT3拮抗劑(優(yōu)選帕洛諾司瓊，更優(yōu)選0.5mg鹽酸帕洛諾司瓊形式的口服帕洛諾司瓊)；(iii)于第一天對(duì)該患者給予當(dāng)單獨(dú)給藥時(shí)對(duì)惡心及嘔吐無(wú)效，但當(dāng)與所述奈妥匹坦及帕洛諾司瓊結(jié)合給藥時(shí)對(duì)惡心及嘔吐有效的第一劑地塞米松，其中所述第一劑包含單獨(dú)給藥時(shí)最小有效劑量的50至70％；以及(iv)如果患者在接受高度致嘔吐性化療，于第二天、第三天及第四天對(duì)該患者給予當(dāng)單獨(dú)給藥時(shí)對(duì)惡心及嘔吐無(wú)效，但當(dāng)與所述奈妥匹坦結(jié)合給藥時(shí)對(duì)惡心及嘔吐有效的第二劑地塞米松，其中在第二天、第三天及第四天所述第二劑包含單獨(dú)給藥時(shí)最小有效劑量的40至60％?？蓪?duì)這些主實(shí)施方案設(shè)計(jì)多個(gè)次級(jí)實(shí)施方案。例如，可將奈妥匹坦以游離堿或其可藥用鹽的形式給予，但優(yōu)選作為游離堿給予。此外，優(yōu)選給予以游離堿的重量計(jì)約50至約500mg，約200至約400mg，優(yōu)選約300mg的量的奈妥匹坦。奈妥匹坦的優(yōu)選給藥途徑為口服。對(duì)于與NK1受體的結(jié)合而言，在給藥后72小時(shí)，奈妥匹坦優(yōu)選結(jié)合紋狀體內(nèi)至少80％或甚至85％的NK1受體。給予后96小時(shí)，奈妥匹坦優(yōu)選結(jié)合少于70％、60％、50％或甚至40％的所述NK1受體。本發(fā)明的方法對(duì)于治療或預(yù)防由多種事件引起的惡心及嘔吐全部有效，包括由中度或高度致嘔吐性化療的化療誘發(fā)的惡心及嘔吐(“CINV”)、放療誘發(fā)的惡心及嘔吐(“RINV”)及術(shù)后惡心及嘔吐(“PONV”)。所述方法優(yōu)選在嘔吐誘發(fā)事件發(fā)生前不久(即，在該事件前不超過(guò)1或2小時(shí))實(shí)施。所述方法可用于治療惡心急性期期間或延遲期期間的惡心及嘔吐。由各個(gè)實(shí)施方案規(guī)定的藥物可由本領(lǐng)域公知的任意合適的給藥方案給予，但在優(yōu)選的實(shí)施方案中，奈妥匹坦、5-HT3拮抗劑及類固醇經(jīng)口給予。帕洛諾司瓊的優(yōu)選口服劑量為約0.075至約1.0mg或約0.25至約0.75mg，但優(yōu)選約0.5mg。奈妥匹坦的優(yōu)選口服劑量為約50至500mg或約200至約400mg，但優(yōu)選約300mg。皮質(zhì)類固醇優(yōu)選地塞米松的優(yōu)選劑量為在第一天治療中經(jīng)口或通過(guò)注射給予12mg，以及在所述治療后第二天、第三天及第四天經(jīng)口或通過(guò)注射給予8mg。還應(yīng)理解，奈妥匹坦可以以前藥形式給予，在這種情況下，本發(fā)明將提供一種通過(guò)誘導(dǎo)奈妥匹坦的血漿水平的治療方法，并且在每種情況下，通過(guò)給予前藥誘導(dǎo)的奈妥匹坦的血漿水平與通過(guò)以本文所述的劑量及給藥途徑給予奈妥匹坦或其可藥用鹽所達(dá)到的水平一致。藥物組合物可使用本文所描述的結(jié)合物來(lái)開發(fā)多種藥物組合物。該組合物可由任何合適的途徑給藥，例如以液體或固體形式的經(jīng)口、腸胃外或靜脈內(nèi)給藥。所述活性化合物的優(yōu)選給藥模式是注射和/或口服。這些組合物通常包括惰性稀釋劑或可食用載體。它們可被封裝于明膠膠囊中(口服用途)或壓成片劑(口服或含服用途)或配制為含錠(含服用途)。對(duì)于這些目標(biāo)，可將活性化合物納入賦形劑中，并以片劑、含錠或膠囊的形式使用。藥學(xué)上相容的黏合劑和/或佐劑物質(zhì)可作為所述組合物的一部分被包括。片劑、丸劑、膠囊劑、含錠等可含有任意下列成分或具有類似特性的化合物：黏合劑如微晶纖維素、黃芪膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；崩解劑如海藻酸、羥甲基淀粉鈉(Primogel)或玉米淀粉；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或氫化植物油(Sterotes)；助流劑如膠體二氧化硅；甜味劑如蔗糖或糖精；或芳香劑如薄荷、柳酸甲酯或柑橘芳香劑。當(dāng)劑量單元形式為膠囊時(shí)，其可含有——除上述種類的材料外——液體載體如脂肪油。此外，劑量單元形式可含有改變劑量單元的物理形式的多種其他材料，如糖衣、蟲膠或其他腸內(nèi)吸收劑。所述化合物可作為酏劑、懸浮劑、糖漿、薄片、口腔崩解膜、口腔崩解片、咀嚼膠等的成分給藥。糖漿可含有——除所述活性化合物外——蔗糖作為甜味劑、某些防腐劑、染料、著色劑及芳香劑。用于注射的溶液或懸浮液可包括下列成分：無(wú)菌稀釋劑如注射用水、鹽水溶液、不揮發(fā)性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；以及用于調(diào)節(jié)等滲性的試劑如氯化鈉、甘露醇及葡萄糖。可將注射制劑封裝于玻璃或塑料材料的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。結(jié)合口服劑型如上文所述，本發(fā)明提供了可依據(jù)治療目的容易改變并且不存在穩(wěn)定性及降解問(wèn)題的帕洛諾司瓊與NK1拮抗劑的通用結(jié)合口服劑型。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于口服給藥的膠囊，其由封裝一片或多片NK1拮抗劑片劑以及一個(gè)或多個(gè)帕洛諾司瓊軟凝膠膠囊的硬外殼制成。成品膠囊以及封裝于所述膠囊殼內(nèi)的片劑及軟凝膠膠囊均優(yōu)選制成實(shí)時(shí)釋放劑型。奈妥匹坦及卡索匹坦及其可藥用鹽是用于本發(fā)明的結(jié)合口服劑型的特別優(yōu)選的NK1拮抗劑。盡管所述NK1拮抗劑優(yōu)選以固體片劑的形式制劑，應(yīng)理解其可以以適用于口服給藥的任意固體形式制劑，包括例如片劑或膠囊(硬或軟凝膠)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述NK1拮抗劑以片劑的形式制劑。所述結(jié)合劑型中含有的NK1拮抗劑單元的數(shù)目可為例如1個(gè)至10個(gè)、1個(gè)至5個(gè)或1個(gè)至3個(gè)。該結(jié)合劑型中的奈妥匹坦單元可提供以聚集體計(jì)從50至500mg、優(yōu)選從100至350mg的任意量的奈妥匹坦。每個(gè)奈妥匹坦單元優(yōu)選包含50至200mg、更優(yōu)選100至150mg、最優(yōu)選100或150mg的奈妥匹坦。帕洛諾司瓊還可以以適于口服給藥的任意固體形式制劑，盡管其優(yōu)選制成軟凝膠膠囊。PCT公開文本W(wǎng)O2008/049552中提供了適當(dāng)?shù)呐谅逯Z司瓊軟凝膠膠囊的非限制性實(shí)例，該公開文本的內(nèi)容以引用的方式納入本文。該結(jié)合劑型中帕洛諾司瓊單元的數(shù)目可為，例如，1個(gè)至5個(gè)，1個(gè)至3個(gè)或僅1個(gè)。所述結(jié)合劑型中的每個(gè)帕洛諾司瓊單元可提供以聚集體計(jì)從0.01至5.0mg、優(yōu)選從0.1至1.0mg的任意量的帕洛諾司瓊。每個(gè)帕洛諾司瓊單元優(yōu)選包含0.1至1.0mg的帕洛諾司瓊，最優(yōu)選約0.25、0.5、0.75或1.0mg的帕洛諾司瓊。圖1示例性說(shuō)明帕洛諾司瓊與奈妥匹坦的結(jié)合口服劑型的示例性實(shí)施方案。劑型10包含兩片硬外殼，包括本體20和帽22。劑型10含有一個(gè)帕洛諾司瓊軟凝膠膠囊30(優(yōu)選含有0.5mg的帕洛諾司瓊)以及三片奈妥匹坦片劑40(每片優(yōu)選含有100mg的奈妥匹坦)。硬外殼本發(fā)明的硬外殼可由在胃液中溶解的任意可藥用材料作成。優(yōu)選的硬外殼用材料包括，例如，明膠、纖維素、淀粉或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述硬外殼具有最大氧滲透率。優(yōu)選地，所述氧滲透率低于約1.0×10-3、5.0×10-4、1.0×10-4、5.0×10-5或甚至2.0×10-5mL·cm/(cm2·24hr.atm)。硬外殼可為連續(xù)結(jié)構(gòu)?；蛘撸餐鈿た蔀閮善接材z囊。軟凝膠膠囊用于帕洛諾司瓊的軟凝膠膠囊優(yōu)選包含軟外殼以及包含鹽酸帕洛諾司瓊的內(nèi)部液體填料組合物。PCT公開文本W(wǎng)O2008/049552提供了合適的帕洛諾司瓊軟凝膠膠囊的非限制性實(shí)例，該公開文本的內(nèi)容通過(guò)引用的方式納入本文。所述軟凝膠膠囊的軟外殼可含有在胃液中溶解的任意種類的材料。優(yōu)選的軟外殼用材料包括，例如，明膠、纖維素、淀粉或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。所述軟凝膠膠囊還可包含殼賦形劑如甘油、山梨糖醇及著色劑/遮光劑如二氧化鈦。所述軟凝膠膠囊還可包含溶劑如純化水。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，外殼具有最大氧滲透率，優(yōu)選不超過(guò)1.0×10-3、5.0×10-4、1.0×10-4、5.0×10-5或甚至2.0×10-5mL·cm/(cm2·24hr.atm)。合適的軟凝膠膠囊包括由CatalentPharmaSolutions制造的1.5-卵形明膠膠囊殼。液體填料優(yōu)選主要由一種或多種50wt.％至99wt.％，優(yōu)選75wt.％至98wt.％的量的親脂性成分構(gòu)成。優(yōu)選的親脂性成分包括，例如，脂肪酸的單甘油酯及二甘油酯，尤其包括癸酸的單甘油酯及二甘油酯。所述液體填料也可含有優(yōu)選1至15wt.％、更優(yōu)選2至10wt.％的量的甘油。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述殼與所述內(nèi)部填料組合物兩者皆包含甘油。于另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述液體填料包含約0.25、0.50、0.75mg或更多的鹽酸帕洛諾司瓊形式的帕洛諾司瓊。所述填料組合物可包含多種工具以促進(jìn)帕洛諾司瓊由所述劑型傳輸至胃腸道的胃腸液中，從而使帕洛諾司瓊可更容易被吸收到血流中。例如，所述液體填料組合物可含有表面活性劑，最好為0.1wt.％至6wt.％，0.5wt.％至5wt.％，或1.0wt.％至3.0wt.％的量。所述液體填料組合物優(yōu)選包含超過(guò)0.1、0.5或1.0wt.％的表面活性劑，以及低于10、8、5、4或甚至4wt.％的表面活性劑。特別優(yōu)選的表面活性劑是聚油酸甘油酯?；蛘呋蛄硗?，用于液體填充膠囊的轉(zhuǎn)運(yùn)工具可包含水，所述水與所述賦形劑基質(zhì)中的其他液體組分形成單相或微乳。所述液體填料組合物優(yōu)選包含0.05wt.％至30wt.％的水，1wt.％至20wt.％的水，或2wt.％至10wt.％的水。所述液體填料優(yōu)選包含超過(guò)0.1、0.5或1.0wt.％的水，以及低于20、15、10、8或5wt.％的水。所述填料組合物中優(yōu)選存在0.01至10.0wt.％、0.05至5.0wt.％、或0.1wt.％至2.0wt.％的量的活性藥劑，優(yōu)選鹽酸帕洛諾司瓊。或者，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)特別穩(wěn)定的配方，其中帕洛諾司瓊的濃度超過(guò)0.3％，所述濃度優(yōu)選不大于1wt.％。片劑本發(fā)明的片劑可包括20至95wt.％的NK1拮抗劑(優(yōu)選奈妥匹坦)，優(yōu)選包含60至80wt.％的奈妥匹坦。此外，所述片劑可含有稀釋劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑、助流劑和/或潤(rùn)滑劑。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述片劑包含5至25wt.％的微晶纖維素。所述微晶纖維素可作為稀釋劑及崩解劑起作用，并且優(yōu)選占所述片劑的15wt.％。另一合適的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(sodiumcroscaramellose)，其可以以1至5wt.％，優(yōu)選2wt.％，的量存在于所述片劑中。用在所述片劑中合適的黏合劑有聚乙烯基吡咯烷酮，且可以以所述片劑的1至10wt.％，優(yōu)選5wt.％，的量存在于所述片劑中。用在所述片劑中合適的助流劑有膠體二氧化硅，其可以以2wt.％的量存在于所述片劑中。用在所述片劑中合適的潤(rùn)滑劑包括硬脂酰富馬酸鈉及硬脂酸鎂，其可以分別以0.7wt.％及0.35wt.％的量存在于所述片劑中。結(jié)合口服劑型的應(yīng)用本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療嘔吐的方法，包括對(duì)患有嘔吐的患者或具有患嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)的患者經(jīng)口給予本發(fā)明的劑型。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過(guò)給予一種或多種本文所述的劑型來(lái)治療嘔吐的方法。所述劑型優(yōu)選在嘔吐誘發(fā)事件前不久(即，所述事件前不超過(guò)2小時(shí))給藥。所述嘔吐可為急性期嘔吐(即，嘔吐誘發(fā)事件后約24小時(shí)內(nèi)發(fā)生的嘔吐)，或遲發(fā)性嘔吐(即，在所述急性期之后，但在嘔吐誘發(fā)事件后7天、6天、5天或4天之內(nèi)發(fā)生的嘔吐)。所述嘔吐可包括由中度或高度致嘔吐性化療引起的化療誘發(fā)的惡心及嘔吐(“CINV”)、放療誘發(fā)的惡心及嘔吐(“RINV”)或術(shù)后惡心及嘔吐(“PONV”)。實(shí)施例給出下述實(shí)施例以向本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供如何制備并評(píng)估本文所要求保護(hù)的化合物的完整公開及說(shuō)明，下述實(shí)施例純粹是為了對(duì)本發(fā)明的示例而非意圖限制發(fā)明人所認(rèn)為其發(fā)明的范圍。已經(jīng)努力確保數(shù)值(如，量、溫度等)的準(zhǔn)確性，但不可避免存在某些誤差及偏差。除非另有指明，份數(shù)為重量份數(shù)，溫度以℃為單位或者為室溫，并且壓力處于或接近大氣壓。實(shí)施例1：口服劑型的制備在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述結(jié)合物以膠囊口服劑型給藥，其中所述膠囊封裝一個(gè)或多個(gè)帕洛諾司瓊的軟凝膠膠囊以及一片或多片奈妥匹坦的硬片。下表1描述適于包括在這類硬外殼中的含有0.5mg的帕洛諾司瓊的軟凝膠膠囊的代表性配方。表1：代表性軟凝膠配方1相當(dāng)于0.50mg游離堿2膠囊殼的定量組合物為CatalentPharmaSolutions專有下表2描述適于包括在硬殼中的含有100mg的奈妥匹坦的片劑的代表性配方。表2：代表性片劑配方組分大約量(mg/片)功能奈妥匹坦，經(jīng)研磨的100活性劑微晶纖維素pH10120.5稀釋劑及崩解劑蔗糖月桂酸酯10.0表面活性劑聚乙烯基吡咯烷酮K307.0黏合劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.0崩解劑膠體二氧化硅3.0助流劑硬脂基富馬酸鈉1.0潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂0.5潤(rùn)滑劑總重145mg實(shí)施例2：結(jié)合劑型的藥代動(dòng)力學(xué)目的在健康志愿者體內(nèi)檢查了帕洛諾司瓊對(duì)奈妥匹坦的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)的效應(yīng)以及奈妥匹坦對(duì)帕洛諾司瓊的PK的效應(yīng)。方法進(jìn)行了隨機(jī)的開放三路交叉研究。每個(gè)受試者參與3個(gè)治療期，每個(gè)治療期約持續(xù)12天(第-1天至第11天)。所述治療期由不少于14天的間歇期(任意兩個(gè)連續(xù)治療期的第1天之間)分隔。研究了下述治療：治療A：以3個(gè)150mg的膠囊單次經(jīng)口給予奈妥匹坦450mg。治療B：以3個(gè)150mg奈妥匹坦膠囊和隨后1個(gè)0.75mg帕洛諾司瓊膠囊同時(shí)經(jīng)口給予帕洛諾司瓊0.75mg和奈妥匹坦450mg。治療C：以一個(gè)0.75mg膠囊單次經(jīng)口給予帕洛諾司瓊0.75mg。給藥在禁食狀態(tài)下進(jìn)行。受試者禁食過(guò)夜約10小時(shí)。但至給藥前1小時(shí)可飲水。給藥4小時(shí)后可進(jìn)食，在給藥1小時(shí)后可隨意飲水。受試者在直立狀態(tài)進(jìn)行給藥。受試者給藥后保持直立狀態(tài)4小時(shí)。所述膠囊和250mL室溫自來(lái)水一同整體吞下。進(jìn)行重復(fù)PK血液取樣(用于奈妥匹坦和/或帕洛諾司瓊)。結(jié)果評(píng)估奈妥匹坦與帕洛諾司瓊的主PK變量是觀察到的最大血漿濃度(Cmax)；從時(shí)間零至最后可量化取樣的時(shí)間點(diǎn)(t)的所述血漿濃度相對(duì)時(shí)間曲線下的面積(AUC0-t)；以及從時(shí)間零至無(wú)限大(AUC0-inf)所述血漿濃度相對(duì)時(shí)間曲線下的面積。所評(píng)估的次PK變量是終末消除半衰期(t1/2,z)，以及觀察到最大血漿濃度的時(shí)間(tmax)。結(jié)果示于表3及表4以及圖2及圖3中。表3：奈妥匹坦藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)總結(jié)除tmax及t1/2顯示中值及范圍以外，其他參數(shù)均顯示平均值及標(biāo)準(zhǔn)差。由下表4中可知，與單次給予的帕洛諾司瓊相比，帕洛諾司瓊與奈妥匹坦組合給予顯示更佳的藥代動(dòng)力學(xué)譜，如更大的AUC，更高的Cmax，更短的tmax(將帕洛諾司瓊與奈妥匹坦組合給予的后，中值tmax縮短0.5小時(shí))，以及更長(zhǎng)的t1/2,z。表4：帕洛諾司瓊藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)總結(jié)除tmax及t1/2顯示中值及范圍以外，其他參數(shù)均顯示平均值及標(biāo)準(zhǔn)差。實(shí)施例3：奈妥匹坦+地塞米松藥物相互作用研究在此研究中，評(píng)估了奈妥匹坦對(duì)經(jīng)口給予的地塞米松的藥代動(dòng)力學(xué)的效應(yīng)。這是使用不完全拉丁方(LatinSquare)設(shè)計(jì)的隨機(jī)的開放三周期交叉研究，其中對(duì)受試者僅給予地塞米松，或隨地塞米松經(jīng)口給予奈妥匹坦100mg、300mg或450mg。僅在第1天經(jīng)口給予奈妥匹坦。每一治療的地塞米松方案為第1天口服20mg，第2至4天每12小時(shí)口服8mg。19名受試者(12名男性，7名女性)完成了本研究(即，全部3個(gè)治療期)。當(dāng)?shù)厝姿膳c奈妥匹坦共同給予時(shí)，地塞米松的平均血漿濃度更高(圖4)。此增長(zhǎng)似乎依賴奈妥匹坦的存在。當(dāng)分別與100、300及450mg的奈妥匹坦共同給藥時(shí)，地塞米松的AUC0-24(第1天)是單獨(dú)給藥的1.5倍、1.7倍及1.8倍。當(dāng)分別與100、300及450mg的奈妥匹坦共同給藥時(shí)，地塞米松的AUC24-36(第2天)是單獨(dú)給藥的2.1倍、2.4倍及2.6倍，且AUC84-108及AUC84-inf(第4天)是單獨(dú)給藥的1.7倍、2.4倍及2.7倍。地塞米松在第1天的Cmax僅受到與奈妥匹坦共同給藥的輕微影響(分別與100及300mg的奈妥匹坦共同給藥時(shí)，是單獨(dú)給藥的1.1倍；與450mg的奈妥匹坦共同給藥時(shí)，是單獨(dú)給藥的1.2倍)。在第2天及第4天，給予奈妥匹坦的受試者的Cmax是單獨(dú)給藥的大約1.7倍。分別與100、300及450mg的奈妥匹坦共同給藥時(shí)，地塞米松在第2至4天的Cmin是單獨(dú)給藥的大約2.8倍、4.3倍及4.6倍。這清楚地表明，共同給予奈妥匹坦與地塞米松可增加地塞米松的生物可利用性，并且可提供更佳的地塞米松治療窗口。實(shí)施例4：奈妥匹坦的PET受體占據(jù)率研究這是使用11C-GR205171作為示蹤劑在接受單次奈妥匹坦(100、300或450mg)的6名(每劑量水平2名)健康男性志愿者體內(nèi)進(jìn)行的隨機(jī)、開放標(biāo)記的正電子成象術(shù)(PET)研究，以研究人腦中NK1受體占據(jù)程度，以及確定奈妥匹坦的血漿濃度與NK1受體占據(jù)率(RO)之間的關(guān)系。在6名受試者中的3人中，紋狀體、枕葉皮質(zhì)、額葉皮質(zhì)及前扣帶皮層達(dá)到接近預(yù)期Cmax(給藥后6小時(shí))的預(yù)想高NK1-RO(90％或更高)，其中1人接受300mg的奈妥匹坦，2人接受450mg的奈妥匹坦，均以單次口服的形式。所有給藥均顯示相對(duì)長(zhǎng)時(shí)間的NK1受體鎖定，且隨著時(shí)間的下滑是劑量依賴的。在100mg劑量組中，在給藥96小時(shí)后，6個(gè)區(qū)域中的4個(gè)仍具有超過(guò)70％的平均NK1-RO。在最高劑量組(450mg)中，在給藥96小時(shí)后，6個(gè)區(qū)域中的5個(gè)仍具有80％或更高的平均NK1-RO。給藥組(100mg、300mg及450mg)的對(duì)比結(jié)果顯示，隨著奈妥匹坦劑量的增加，NK1-RO具有持續(xù)但小量的增加(圖5)。實(shí)施例5：臨床有效性研究與僅給予帕洛諾司瓊及地塞米松比較，II期試驗(yàn)評(píng)估了與帕洛諾司瓊及地塞米松合用的三種單次劑量的奈妥匹坦，以獲得在CINV患者人群中結(jié)合口服帕洛諾司瓊使用的奈妥匹坦的劑量范圍信息。本研究的目的是，對(duì)結(jié)合口服帕洛諾司瓊并隨地塞米松給予的三種單次劑量的奈妥匹坦與隨地塞米松(無(wú)奈妥匹坦)給予的僅口服帕洛諾司瓊比較在預(yù)防高度致嘔吐性化療(HEC)誘發(fā)的惡心及嘔吐中的有效性及安全性。本研究包括隨靜脈注射(IV)昂丹司瓊及地塞米松給予FDA批準(zhǔn)的口服阿瑞匹坦方案，作為用于探索性目的的有效比較物。在此研究中的每個(gè)適用治療組中，均使用FDA批準(zhǔn)的口服帕洛諾司瓊0.5mg劑量。此為多中心、隨機(jī)、雙盲、雙安慰劑、平行組、分層研究。將合格的患者隨機(jī)(由性別分層)分配至下述治療組的一個(gè)中：第1組：第1天口服0.5mg的帕洛諾司瓊(隨口服地塞米松標(biāo)準(zhǔn)方案：第1天20mg，從第2至4天8mgBID)第2組：第1天口服100mg的奈妥匹坦+口服0.5mg的帕洛諾司瓊(隨口服地塞米松調(diào)整方案*：第1天12mg，第2至4天每天8mg)第3組：第1天口服200mg的奈妥匹坦+口服0.5mg的帕洛諾司瓊(隨口服地塞米松調(diào)整方案*：第1天12mg，第2至4天每天8mg)第4組：第1天口服300mg的奈妥匹坦+口服0.5mg的帕洛諾司瓊(隨口服地塞米松調(diào)整方案*：第1天12mg，第2至4天每天8mg)第5組：口服125mg的阿瑞匹坦+IV昂丹司瓊32mg(都在第1天)，隨后第2天及第3天口服80mg的阿瑞匹坦(全部隨口服地塞米松調(diào)整方案*：第1天12mg，第2至4天每天8mg)此外，基于Grunberg等人在SupportCancerCare(2009)17:589-594中報(bào)道的結(jié)果，將第6組加入分析中，用于比較的目的：第6組：口服285mg的阿瑞匹坦+口服20mg的地塞米松+0.2mg的帕洛諾司瓊(i.v.)(都在第1天)，隨后口服80mg的阿瑞匹坦。主有效性指標(biāo)為在高度致嘔吐性化療開始后120小時(shí)內(nèi)的完全反應(yīng)率(定義為無(wú)致嘔吐事件，無(wú)援救藥物)。次有效性指標(biāo)為：0至24小時(shí)間隔(急性期)；以及25至120小時(shí)間隔(延遲期)的完全反應(yīng)；完全保護(hù)(定義為無(wú)嘔吐，無(wú)援救治療，無(wú)顯著惡心)；全部控制(定義為無(wú)嘔吐，無(wú)援救治療及無(wú)惡心)；無(wú)惡心(最大VAS<5mm)；無(wú)顯著惡心(最大VAS<25mm)；無(wú)援救藥物；無(wú)嘔吐。對(duì)于0至120小時(shí)的間隔(全部期間)、急性期及延遲期評(píng)價(jià)這些指標(biāo)。至第一次致嘔吐事件的時(shí)間；至第一次援救治療的時(shí)間；至治療失敗的時(shí)間(基于至第一次致嘔吐事件和第一次援救藥物中先出現(xiàn)的那個(gè)的時(shí)間)；全部期間、急性期及延遲期惡心的嚴(yán)重性；患者對(duì)由每次間隔24小時(shí)的借助VAS的抗嘔吐治療的綜合滿意度。完全反應(yīng)率總結(jié)在表5中。在開始給予順鉑后0至120小時(shí)內(nèi)完全反應(yīng)的患者的百分比，在僅帕洛諾司瓊組中為76.5％，在分別給予100mg、200mg及300mg的奈妥匹坦的組中為87.4％、87.6％及89.6％。與僅帕洛諾司瓊組的差距大于10％(10.9％至13.2％)。奈妥匹坦的全部劑量均在統(tǒng)計(jì)上優(yōu)于僅帕洛諾司瓊(對(duì)于奈妥匹坦300mg結(jié)合物組，p值＝0.004)。表5：全部期間、急性期及延遲期中MFAS人群的完全反應(yīng)率(*)p值來(lái)自邏輯回歸分析，阿瑞匹坦p值來(lái)自事后邏輯回歸分析表6總結(jié)了主、次指標(biāo)的結(jié)果。在全部期間，76.5％的僅帕洛諾司瓊組的患者未發(fā)生嘔吐，而在100mg、200mg及300mg的奈妥匹坦結(jié)合物組中分別87.4％、87.6％及91.1％的患者未發(fā)生嘔吐(對(duì)于全部劑量，p<0.05)。表6：次有效性結(jié)果的總結(jié)：MFAS人群患者的百分比*與僅帕洛諾司瓊相比，p值<0.05；阿瑞匹坦比較p值通過(guò)事后分析計(jì)算**如Grunberg等人在SupportCancerCare(2009)17:589-594中所報(bào)導(dǎo)的實(shí)施例7：阿瑞匹坦給藥方案的比較結(jié)果下表8報(bào)告了對(duì)于阿瑞匹坦給藥方案觀察到的結(jié)果，如FDA批準(zhǔn)的阿瑞匹坦處方信息所指出的，所述結(jié)果表明阿瑞匹坦對(duì)惡心無(wú)有意義的效果。表7報(bào)告了所述給藥方案：表7表8：接受高度致嘔吐性化療的患者響應(yīng)研究1—第1輪——的治療組及治療期的患者百分比N：接受順鉑、研究藥物且進(jìn)行至少一種治療后有效性評(píng)估的患者(年齡超過(guò)18歲)的數(shù)量全部期間：順鉑治療后0至120小時(shí)§急性期：順鉑治療后0至24小時(shí)II延遲期：順鉑治療后25至120小時(shí)*當(dāng)對(duì)多重比較調(diào)整時(shí)，無(wú)統(tǒng)計(jì)顯著性在整個(gè)本申請(qǐng)中，引用了多篇出版物。這些出版物的公開通過(guò)引用的方式全文納入本申請(qǐng)，以更完全揭示本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的現(xiàn)狀。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)明了，可對(duì)本發(fā)明作出多種修改及變化而不悖離本發(fā)明的范圍及精神。通過(guò)考慮本說(shuō)明書并且實(shí)行本文所公開的本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可明了本發(fā)明的其他實(shí)施方案。應(yīng)認(rèn)為本說(shuō)明書及實(shí)施例僅為實(shí)例，而本發(fā)明的真實(shí)范圍及精神由后附的權(quán)利要求書給出。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3