本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及西曲瑞克(cetrorelix)及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療艾滋病的藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)背景

艾滋病，是一種由人類(lèi)免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,hiv)感染引起的一種嚴(yán)重傳染病。作為一種可以直接破壞人體免疫系統(tǒng)的慢性傳染病，艾滋病已經(jīng)成為世界上嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的疾病之一。聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署(unaids)的數(shù)據(jù)顯示，截至2011年年末，全球共有3420萬(wàn)人感染了hiv。目前我國(guó)艾滋病流行正處于快速增長(zhǎng)期，感染人數(shù)逾78萬(wàn)(unaids,2011)。因此，對(duì)hiv/aids的防治已成為不容忽視的社會(huì)問(wèn)題和重大科研課題。研發(fā)新型的抗hiv藥物是治療和防控艾滋病的主要途徑。20世紀(jì)90年代以來(lái)，隨著人類(lèi)對(duì)病毒及其感染過(guò)程的分子生物學(xué)研究的不斷深入，以及藥物研發(fā)技術(shù)的不斷創(chuàng)新，抗病毒藥物有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，尤其是抗hiv的藥物。許多大型國(guó)際制藥公司，如輝瑞、默克、葛蘭素史克、羅氏、雅培、百時(shí)美施貴寶等，投入大量資源用于抗hiv的藥物研發(fā)。其中，部分公司已經(jīng)擁有多種抗hiv藥物，并借此獲得豐厚的收益和回報(bào)。自1987年第一個(gè)治療hiv感染的藥物齊多夫定(zidovudine,azt)被美國(guó)fda批準(zhǔn)上市以來(lái)，截止2013年已有33種抗hiv病毒的化學(xué)實(shí)體藥物被美國(guó)fda批準(zhǔn)上市，其中包括18種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，11種蛋白酶抑制劑，2種整合酶抑制劑，1種ccr5協(xié)同受體拮抗劑和1種膜融合抑制劑(usfda，2013)。這些不斷涌現(xiàn)出來(lái)的抗hiv新藥能夠有效地抑制人體內(nèi)hiv病毒的復(fù)制，減緩艾滋病發(fā)展進(jìn)程，大大提高了艾滋病人的平均存活時(shí)間。但是，由于這些藥物主要靶向逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶、gp41和整合酶等有限的幾個(gè)病毒蛋白，病毒通過(guò)頻繁變異極易適應(yīng)和逃避藥物施加的選擇壓力。隨著這些藥物的廣泛使用，很容易產(chǎn)生交叉耐藥性及嚴(yán)重的毒副作用，使其臨床應(yīng)用受到很大限制。而且目前使用的抗hiv感染藥物還存在其他種種弊病,諸如價(jià)格昂貴、使用不方便、毒性高,服藥繁瑣、不能清除體內(nèi)病毒等。綜合以上原因,開(kāi)發(fā)新藥勢(shì)在必行，需要不斷地創(chuàng)制出新的、高效的、價(jià)廉的抗hiv藥物。

藥物重定位(drugrepositioning)是快速發(fā)現(xiàn)抗癌藥物的優(yōu)選策略。藥物重定位，也稱(chēng)為舊藥新用，是指利用相關(guān)的技術(shù)方法對(duì)已有的藥物進(jìn)行重新篩選、組合或改造從而發(fā)現(xiàn)其未知新用途的過(guò)程。相比于從零開(kāi)始的新藥研發(fā)，藥物重定位基于已有藥物的重新開(kāi)發(fā)能夠節(jié)省大量前期研發(fā)投入(如藥靶發(fā)現(xiàn)、化合物篩選、安全性測(cè)試等)。因此，系統(tǒng)地發(fā)掘和評(píng)價(jià)所有上市藥物的抗hiv潛力對(duì)于新穎抗hiv藥物發(fā)現(xiàn)和藥物重定位用于艾滋病治療具有重要意義和重大價(jià)值。但是通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)篩選所有的上市藥物是一個(gè)艱難的、花費(fèi)昂貴而又耗時(shí)的過(guò)程。

因此本發(fā)明利用新開(kāi)發(fā)的預(yù)測(cè)化合物抗hiv活性的方法發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證西曲瑞克具有抗hiv活性，可在制備治療艾滋病的藥物中進(jìn)行應(yīng)用。目前，現(xiàn)有技術(shù)中未見(jiàn)有快速準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)和發(fā)現(xiàn)已有藥物具有抗hiv活性的方法的報(bào)道，也未見(jiàn)有西曲瑞克具有抗hiv活性的報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于開(kāi)辟西曲瑞克(cetrorelix)藥物的新用途，提供化合物西曲瑞克及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療艾滋病的藥物中的應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：

化合物西曲瑞克及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療艾滋病的藥物中的應(yīng)用。

如所述的化合物西曲瑞克及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療艾滋病的藥物中的應(yīng)用，

其中所述的藥物中含有0.5-90％的有效成分西曲瑞克，其余為藥物學(xué)和藥劑學(xué)上可接受的，對(duì)人和動(dòng)物無(wú)毒的藥用輔料或載體。

如所述的化合物西曲瑞克及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療艾滋病的藥物中的應(yīng)用，

其中對(duì)化合物西曲瑞克進(jìn)行體外抗hiv活性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明化合物西曲瑞克具有顯著的抗hiv活性且細(xì)胞毒性較低。

如所述的化合物西曲瑞克及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療艾滋病的藥物中的應(yīng)用，選用人t淋巴細(xì)胞系c8166和hiv-1實(shí)驗(yàn)株hiv-1nl4-3對(duì)西曲瑞克進(jìn)行體外的細(xì)胞毒性和抗hiv活性檢測(cè)，其中細(xì)胞毒性使用mtt比色法檢測(cè)，抗hiv活性利用合胞體抑制試驗(yàn)和hiv-1p24抗原定量?jī)烧叻椒ㄟM(jìn)行檢測(cè)。

如所述的化合物西曲瑞克及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療艾滋病的藥物中的應(yīng)用，西曲瑞克對(duì)細(xì)胞的毒性很小，cc50>200μm；在濃度等于ec50時(shí)，西曲瑞克對(duì)細(xì)胞c8166完全沒(méi)有毒性。

如所述的化合物西曲瑞克及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療艾滋病的藥物中的應(yīng)用，西曲瑞克對(duì)hiv-1誘導(dǎo)c8166細(xì)胞形成合胞體的抑制作用的ec50為15.284μm，治療指數(shù)ti大于12.3；在hiv-1p24抗原定量結(jié)果顯示西曲瑞克抑制p24抗原作用的ec50為1.788μm，治療指數(shù)ti大于105.3。

如所述的西曲瑞克及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療艾滋病藥物中的應(yīng)用，所述的西曲瑞克的藥學(xué)上可接受的鹽是指與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成的藥學(xué)上可接受的鹽，所述的有機(jī)酸為酒石酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丁酸、草酸、馬來(lái)酸、己二酸、藻酸、檸檬酸、天冬氨酸、苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、二葡糖酸、環(huán)戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、甲磺酸、煙酸、2-萘磺酸、撲酸，果膠酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、琥珀酸，所述的無(wú)機(jī)酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸或磷酸。

西曲瑞克(cetrorelix)作為藥物時(shí)，可直接使用，或者以藥物組合物的形式使用。該藥物組合物中含有0.1-99％的西曲瑞克(cetrorelix)化合物，優(yōu)選為0.5-90％的有效成分西曲瑞克(cetrorelix)，其余為藥物學(xué)和藥劑學(xué)上可接受的，對(duì)人和動(dòng)物無(wú)毒的藥用輔料或載體。本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備。例如使活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。

所述的藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，例如：稀釋劑、賦形劑如水等，填充劑如淀粉、蔗糖等；黏合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；濕潤(rùn)劑如甘油；崩解劑如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進(jìn)劑如季銨化合物；表面活性劑如十六烷醇；吸附載體如高嶺土和皂黏土；潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂、以及聚乙二醇等。另外還可以在組合物中加入其它輔劑如香味劑、甜味劑等。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明優(yōu)益性在于：

為了預(yù)測(cè)和找出具有抗hiv活性的藥物化合物，本發(fā)明首次采用如下的技術(shù)來(lái)進(jìn)行操作。目前還沒(méi)有只利用化合物的結(jié)構(gòu)就可以直接預(yù)測(cè)化合物抗hiv活性的方法。本發(fā)明通過(guò)利用大量的抗hiv活性數(shù)據(jù)并整合相對(duì)頻率權(quán)重的分子指紋方法以及機(jī)器學(xué)習(xí)方法(向量機(jī)和隨機(jī)森林)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)化合物的抗hiv活性的預(yù)測(cè)。該技術(shù)只需要輸入化合物的結(jié)構(gòu)就可以快速而準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)出該化合物是否具有抗hiv活性。利用該技術(shù)本發(fā)明發(fā)現(xiàn)西曲瑞克具有顯著的抗hiv活性且細(xì)胞毒性較低，可以在制備治療艾滋病的藥物中應(yīng)用。西曲瑞克目前是用于制備防止提前排卵，進(jìn)而進(jìn)行采卵和輔助生殖技術(shù)治療的藥物。因此，現(xiàn)有技術(shù)中還未有任何下述機(jī)理和方法的記載。

本發(fā)明首先建立了一個(gè)稱(chēng)為“anti-hiv-predictor”的抗hiv化合物預(yù)測(cè)和發(fā)掘平臺(tái)(http://bsb.kiz.ac.cn/anti-hiv-predictor)。該平臺(tái)的建立過(guò)程見(jiàn)圖1。該平臺(tái)整合3種方法(相對(duì)頻率權(quán)重的分子指紋方法rfw_fp、支持向量機(jī)方法svm和隨機(jī)森林方法rf)來(lái)預(yù)測(cè)化合物的抗hiv活性。該平臺(tái)的roc曲線(xiàn)線(xiàn)下面積大于0.95并且準(zhǔn)確率超過(guò)93％(圖2)。因此該平臺(tái)可以快速準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)指定化合物是否具有抗hiv活性。本發(fā)明利用該平臺(tái)對(duì)已經(jīng)上市的1835個(gè)藥物進(jìn)行預(yù)測(cè)和篩選，以便對(duì)這些藥物進(jìn)行藥物重定位用于抗hiv治療。本發(fā)明預(yù)測(cè)出來(lái)若干新的抗hiv化合物，這些化合物到目前為止都沒(méi)做過(guò)任何的抗hiv活性實(shí)驗(yàn)。因此，本發(fā)明對(duì)這些化合物進(jìn)行了一系列的體外抗hiv活性實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物西曲瑞克(cetrorelix)具有顯著的抗hiv活性且細(xì)胞毒性較低。因此西曲瑞克對(duì)艾滋病具有很高的治療指數(shù)。西曲瑞克，一個(gè)合成的十肽，是促性腺激素釋放激素的拮抗劑。目前，西曲瑞克的適應(yīng)癥為對(duì)進(jìn)行控制性卵巢刺激的患者，防止提前排卵，進(jìn)而進(jìn)行采卵和輔助生殖技術(shù)治療。未有抗hiv活性的報(bào)道。因此，本發(fā)明開(kāi)辟了西曲瑞克藥物的新的用途即作為制備治療艾滋病藥物的應(yīng)用。

本發(fā)明選用人t淋巴細(xì)胞系c8166和hiv-1實(shí)驗(yàn)株hiv-1nl4-3對(duì)西曲瑞克進(jìn)行體外的細(xì)胞毒性和抗hiv活性實(shí)驗(yàn)。其中細(xì)胞毒性使用mtt比色法檢測(cè)，抗hiv活性利用合胞體抑制試驗(yàn)和hiv-1p24抗原定量?jī)烧叻椒ㄟM(jìn)行檢測(cè)。使用不同劑量的西曲瑞克，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥物具有明顯的抗hiv效果，因此可作為制備治療艾滋病藥物的應(yīng)用。

附圖說(shuō)明

圖1顯示：抗hiv化合物預(yù)測(cè)和發(fā)掘平臺(tái)“anti-hiv-predictor”的建立過(guò)程和在藥物重定位中的應(yīng)用；

圖2顯示：抗hiv化合物預(yù)測(cè)和發(fā)掘平臺(tái)“anti-hiv-predictor”的預(yù)測(cè)性能；

圖3顯示：西曲瑞克對(duì)c8166的毒性作用(方塊曲線(xiàn))和對(duì)hiv-1p24的抑制作用(圓點(diǎn)曲線(xiàn))。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖，用本發(fā)明實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性?xún)?nèi)容，但并不以此來(lái)限定本發(fā)明。

實(shí)施例1

檢測(cè)西曲瑞克(cetrorelix)的抗hiv作用：

1、實(shí)驗(yàn)?zāi)康模簻y(cè)試西曲瑞克(cetrorelix)的抗hiv作用

2、實(shí)驗(yàn)材料

2.1.測(cè)定藥物和化合物

待測(cè)樣品西曲瑞克購(gòu)自大連美侖生物技術(shù)有限公司。陽(yáng)性對(duì)照化合物疊氮胸苷(3’-azido-3’-deoxythymidine，azt)購(gòu)自sigma公司。待測(cè)樣品根據(jù)溶解性溶解于rpmi-1640完全培養(yǎng)基或dmso中，溶解于dmso中的樣品儲(chǔ)液濃度為50mm，溶解于rpmi-1640完全培養(yǎng)基的樣品儲(chǔ)液濃度為10mm、5mm或2mm(根據(jù)溶解度確定)，儲(chǔ)存條件為：-20℃；azt溶解于rpmi-1640完全培養(yǎng)基中，0.22μm濾膜過(guò)濾除菌，貯存液濃度為6mg/ml，分裝后-20℃保存。

2.2.試劑和溶液

2.2.1.試劑

hepes(n-2(2-hydroxyothyl)piperazine-n'-(2-ethanesufonicacid)、mtt(3,(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide)、dmf(n,n’-dimethylformamine)、青霉素(penicillin)、硫酸鏈霉素(streptomycinsulfate)、谷氨酰胺(glutamine)均購(gòu)自sigma公司；2－巰基乙醇(2－me，2-mercaptoethanol)為bio-rad公司產(chǎn)品。rpmi－1640和胎牛血清為invitrogen公司產(chǎn)品。

2.2.2.培養(yǎng)基

rpmi-1640完全培養(yǎng)基，含有10％胎牛血清,2mm谷氨酰胺，10mmhepes，50μm2-巰基乙醇，100,000iu青霉素，100μg/ml鏈霉素。

2.3.細(xì)胞和病毒

人t淋巴細(xì)胞系c8166、hiv-1實(shí)驗(yàn)株hiv-1ⅲb由英國(guó)medicalresearchcouncil,aidsreagentproject惠贈(zèng)。hiv-1實(shí)驗(yàn)株hiv-1nl4-3由nih惠贈(zèng)。所有細(xì)胞和病毒均以含10％胎牛血清的rpmi-1640完全培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)。按常規(guī)方法制備hiv-1ⅲb和hiv-1nl4-3，滴定并計(jì)算出病毒的tcid50。病毒貯存液分裝后，置-70℃保存。細(xì)胞和病毒按常規(guī)方法凍存和復(fù)蘇。

3、hiv-1感染性滴定

hiv-1nl4-3按johnson&byington(1990)所述方法改良進(jìn)行滴定，簡(jiǎn)述如下：將hiv-1貯存液在96孔板上作4倍稀釋?zhuān)?0個(gè)梯度，每梯度6個(gè)重復(fù)孔，同時(shí)設(shè)置對(duì)照孔6孔。每孔加入c8166細(xì)胞50μl，每孔終體積為200μl。37℃,5％co2培養(yǎng)。第3天補(bǔ)加新鮮rpmi-1640完全培養(yǎng)基100μl，第7天在倒置顯微鏡下觀(guān)察每孔中hiv-1誘導(dǎo)的細(xì)胞病變效應(yīng)(cytopathiceffect,cpe),以每孔是否有合胞體(syncytium)的形成確定；按reed&muench方法計(jì)算病毒的tcid50(50％tissuecultureinfectiondose)。

4、對(duì)c8166細(xì)胞的毒性實(shí)驗(yàn)

4×10⁵/mlc8166細(xì)胞懸液100μl與不同的待測(cè)藥物溶液混合，設(shè)3個(gè)重復(fù)孔。同時(shí)設(shè)置不含藥物的對(duì)照孔,37℃,5％co2培養(yǎng)3天，采用mtt比色法檢測(cè)細(xì)胞毒性。elx800酶標(biāo)儀測(cè)定od值，測(cè)定波長(zhǎng)為570nm，參考波長(zhǎng)為630nm。計(jì)算得到cc50值(50％cytotoxicconcentration)，即對(duì)50％的正常t淋巴細(xì)胞系c8166產(chǎn)生毒性時(shí)的藥物濃度。

5、對(duì)hiv-1nl4-3致細(xì)胞病變(cpe)的抑制實(shí)驗(yàn)

將8×10⁵/mlc8166細(xì)胞50μl/孔接種到含有100μl/孔梯度倍比稀釋藥物的96孔細(xì)胞培養(yǎng)板上，然后加入50μl的hiv-1nl4-3稀釋上清，1300tcid50/孔。設(shè)3個(gè)重復(fù)孔。同時(shí)設(shè)置不含藥物的正常細(xì)胞對(duì)照孔。azt為陽(yáng)性藥物對(duì)照。37℃,5％co2培養(yǎng)3天，倒置顯微鏡下(100×)計(jì)數(shù)合胞體的形成。ec50(50％effectiveconcentration)為抑制合胞體形成50％時(shí)的藥物濃度。

6、對(duì)hiv-1nl4-3急性感染c8166細(xì)胞中病毒復(fù)制的抑制實(shí)驗(yàn)

將4×10⁵個(gè)/ml的c8166細(xì)胞與hiv-1nl4-3(moi＝0.04)在37℃下感染2小時(shí)，用pbs離心洗滌2次，去除游離的病毒離子，取100μl細(xì)胞接種到含有100μl不同稀釋度待測(cè)化合物的96孔板上，37℃，5％co2培養(yǎng)3天。培養(yǎng)上清離心后收集，用終濃度0.5％tritonx-100裂解滅活。檢測(cè)藥物對(duì)hiv-1復(fù)制的抑制作用采用捕捉p24抗原elisa方法。

7、elisa檢測(cè)p24抗原

1μl/板抗鼠igg-fc抗體4℃鋪板過(guò)夜；5％脫脂奶粉4℃封板過(guò)夜；加入100μl/孔鼠抗p24單抗(利用liugj等人建立的方法制備，liugj,wangjp,xiaojc,etal.preparationandcharacterizationofthreemonoclonalantibodiesagainsthiv-1p24capsidprotein[j].cellmolimmunol,2007,4(3):203-208.)，37℃，1小時(shí)；加入100μl/孔裂解感染細(xì)胞培養(yǎng)上清，37℃，2小時(shí)；加入100μl/孔1：100稀釋的兔抗p24多抗(利用liugj等人建立的方法制備，liugj,wangjp,xiaojc,etal.preparationandcharacterizationofthreemonoclonalantibodiesagainsthiv-1p24capsidprotein[j].cellmolimmunol,2007,4(3):203-208.)，37℃，1小時(shí)；加入100μl/孔1：20000稀釋的羊抗兔igg-hrp(sigma)，37℃，1小時(shí)；加入opd底物反應(yīng)液。10分鐘后，2m硫酸終止反應(yīng)。elx800elisa儀測(cè)定od值，測(cè)定波長(zhǎng)490nm，參考波長(zhǎng)630nm。計(jì)算出藥物對(duì)hiv-1復(fù)制表達(dá)p24抗原的抑制率和ec50，即抑制50％hiv-1p24抗原表達(dá)的藥物濃度。

8、計(jì)算公式

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果繪制劑量反應(yīng)曲線(xiàn)，按reed&muench法計(jì)算出化合物抑制病毒的50％有效濃度(ec50)，50％抑制細(xì)胞生長(zhǎng)濃度(cc50)及抗hiv-1活性的治療指數(shù)ti值(therapeuticindex)為：ti＝cc50/ec50。

1）、細(xì)胞生長(zhǎng)存活率(％)＝實(shí)驗(yàn)孔o(hù)d值/對(duì)照孔o(hù)d值×100

2）、hiv-1致細(xì)胞病變的抑制率(％)＝(1-實(shí)驗(yàn)孔合胞體數(shù)/對(duì)照孔合胞體數(shù))×100

3）、hiv-1p24抗原表達(dá)的抑制率(％)＝(1-實(shí)驗(yàn)孔o(hù)d值/對(duì)照孔o(hù)d值)×100

9、實(shí)驗(yàn)結(jié)果和評(píng)價(jià)

9.1.西曲瑞克對(duì)c8166細(xì)胞的毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表1列出了西曲瑞克的cc50，本發(fā)明的附圖3(方塊曲線(xiàn)所示)顯示了不同濃度的西曲瑞克對(duì)細(xì)胞c8166的毒性作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明西曲瑞克對(duì)細(xì)胞的毒性很小，cc50>200μm(cc50越大表示毒性越小)。在濃度等于ec50時(shí)，西曲瑞克對(duì)細(xì)胞c8166完全沒(méi)有毒性(附圖3)。

9.2.西曲瑞克對(duì)hiv-1nl4-3病毒株的抗hiv活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表1列出了西曲瑞克的ec50，本發(fā)明的附圖3(圓點(diǎn)曲線(xiàn)所示)顯示了不同濃度的西曲瑞克對(duì)hiv-1nl4-3病毒株的抑制作用。西曲瑞克對(duì)hiv-1誘導(dǎo)c8166細(xì)胞形成合胞體的抑制作用的ec50為15.284μm，治療指數(shù)ti大于12.3。在hiv-1p24抗原定量結(jié)果顯示西曲瑞克抑制p24抗原作用的ec50為1.788μm，治療指數(shù)ti大于105.3。

以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明西曲瑞克的細(xì)胞毒性較小或無(wú)，具有顯著的抗hiv活性和較高的治療指數(shù)，可作為制備治療艾滋病藥物的應(yīng)用。

表1.西曲瑞克對(duì)hiv-1nl4-3病毒株的抑制作用及對(duì)c8166細(xì)胞的毒性作用

實(shí)施例2：

化合物西曲瑞克，加入30％的醋酸溶液，ph＝4，過(guò)濾，干燥，制成醋酸鹽化合物。

實(shí)施例3：

化合物西曲瑞克，加入4％的鹽酸溶液，ph＝4，過(guò)濾，干燥，制成鹽酸鹽化合物。

實(shí)施例4：

化合物西曲瑞克，加入4％的酒石酸溶液，ph＝4，過(guò)濾，干燥，制成酒石酸鹽化合物。

實(shí)施例5：

化合物西曲瑞克，加入4％的檸檬酸溶液，ph＝4，過(guò)濾，干燥，制成檸檬酸鹽化合物。

實(shí)施例6：

片劑：化合物西曲瑞克，或?qū)嵤├?-5所得的鹽10mg，乳糖180mg，淀粉55mg，硬脂酸鎂5mg。

制備方法：將化合物或其鹽、乳糖和淀粉混和，用水均勻濕潤(rùn)、把濕潤(rùn)后的混合物過(guò)篩并干燥，再過(guò)篩，加入硬脂酸鎂，然后將混合物壓片，每片重250mg，化合物含量為10mg。

實(shí)施例7：

安瓿劑：化合物西曲瑞克，或?qū)嵤├?-5所得的鹽2mg，氯化鈉10mg。

制備方法：將化合物或其鹽和氯化鈉溶解于適量的注射用水中，過(guò)濾所得溶液，在無(wú)菌條件下裝入安瓿瓶中。

實(shí)施例8：

注射用凍干劑：化合物西曲瑞克，或?qū)嵤├?-5所得的鹽10mg，碳酸氫鈉2mg，甘露醇252mg。

制備方法：將碳酸氫鈉、甘露醇，加注射用水溶解，加活性炭吸附30min除熱原，過(guò)濾除去活性炭，在濾液中加入化合物或其鹽，超聲處理使溶解，用1n鹽酸調(diào)節(jié)ph為5.0-7.0，微孔濾膜濾過(guò)，加注射用水，分裝，冷凍干燥，上塞，軋蓋，即得。

實(shí)施例9：

膠囊劑：化合物西曲瑞克，或?qū)嵤├?-5所得的鹽10mg，乳糖187mg，硬脂酸鎂3mg。

制備方法：將化合物或其鹽與助溶劑混和，過(guò)篩，均勻混合，把得到的混合物裝入硬明膠膠囊，每個(gè)膠囊重200mg，活性成分含量為10mg。