相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考

該申請(qǐng)要求2009年5月27日遞交的U.S.申請(qǐng)No.61/181,627、2009年10月14日遞交的U.S.申請(qǐng)No.61/251,624和2009年12月23日遞交的U.S.申請(qǐng)No.61/289,972的優(yōu)先權(quán)，這些申請(qǐng)的每一個(gè)在此通過(guò)參考完全并入本發(fā)明。

發(fā)明背景

過(guò)量體脂肪是現(xiàn)代社會(huì)的一個(gè)嚴(yán)重的健康問(wèn)題。過(guò)量體脂肪所促成的慢性健康狀況包括，例如，心血管疾病和2型糖尿癥。另外，過(guò)量體脂肪極大地?fù)p害個(gè)人外表和自身形象。

脂肪累積可以在身體中不均衡地發(fā)生。例如，一些人可主要在內(nèi)臟區(qū)積累脂肪，而另一些人主要在皮下組織積累脂肪。性別差異也可以是明顯的，女性在大腿和外側(cè)臀部，而男性在腰部累積脂肪。女性可積累大腿的脂肪堆積物，具有皺褶的或“橙皮”外表，導(dǎo)致稱作脂肪團(tuán)(cellulite)的狀況。脂肪團(tuán)可涉及皮膚構(gòu)造，造成皮下脂肪突出，有時(shí)稱作脂肪乳頭。與脂肪團(tuán)有關(guān)的其他因素包括導(dǎo)致液體蓄積和炎癥的改變的和/或減少的連接組織隔膜、血管和淋巴改變。脂肪組織也可以以稱作脂瘤的纖維脂肪堆積物的形式積累。對(duì)脂肪儲(chǔ)存的利用可不均衡地發(fā)生。除非發(fā)生不健康的體重極度下降，體重明顯減輕的人仍可具有耐受減少的脂肪堆積區(qū)域袋。鍛煉可差異性地影響皮下脂肪儲(chǔ)存，其中響應(yīng)于脂解和表層儲(chǔ)存的較深的組織更有耐受性。脂肪團(tuán)也可在體重下降時(shí)存在，而脂肪瘤通常不受體重下降的影響。

發(fā)明概述

本文描述的是皮下和經(jīng)皮的藥物制劑以及使用用于治療局部脂肪組織的藥物制劑的治療方法。當(dāng)相對(duì)低劑量施予患者時(shí)，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和/或糖皮質(zhì)激素已經(jīng)確定達(dá)到了治療效果，證據(jù)是例如在患者的腰部或腹部區(qū)域周圍發(fā)生了變化。例如，在臨床試驗(yàn)中，通過(guò)測(cè)量脂肪組織的減少可以確定施予最低劑量的患者產(chǎn)生了最大的治療響應(yīng)。還可以確認(rèn)的是每周頻率更小地給予親脂性長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑也可以達(dá)到更大的治療效果。例如，與每周兩次向患者施予約10μg親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑相比，每周一次向患者施予等于或小于約0.5μg親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑提供了更好的效果。參見(jiàn)附圖4。可以進(jìn)一步確認(rèn)的是與其說(shuō)本文提供的制劑的治療效果不必需要患者減輕體重或改變患者的鍛煉規(guī)律，而寧可說(shuō)是本文描述的藥物制劑和治療方法的效力不依賴于這些因素和影響。因此，在某些實(shí)施方案中，本文提供的是給患者提供最大治療效力的最佳劑量的藥物制劑。

一方面，本文描述適合皮下注射的藥物制劑和組合物，其含有(a)小于約20μg減少脂肪組織的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽；和(b)至少一種皮下可接受的非活性成分。另一方面，本文提供一種提供人類美容減少脂肪的方法，包括在人類腰部或腹部或其附近皮下施予組合物，該組合物含有：(a)小于約20μg減少脂肪組織的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽；和(b)至少一種皮下可接受的非活性成分。再另一方面，本文提供一種提供美容腰部或臀部減少至少兩厘米的方法，包括在人類腰部或腰部附近皮下施予組合物，該組合物含有：(a)小于約20μg減少脂肪組織的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽；和(b)至少一種皮下可接受的非活性成分。

本文還提供在某些情況下用于減少受試者局部脂肪沉積的藥物組合物。本文進(jìn)一步提供配制的以提供約5ng至約20μg量的昔萘酸沙美特羅(salmeterol xinafoate)單次劑量的藥物制劑。在其它實(shí)施方案中，制劑含有約1μg至約300μg量的單次劑量丙酸氟替卡松。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該制劑含有約5ng至約20μg量的周劑量昔萘酸沙美特羅。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該制劑含有約50ng至約25μg量的周劑量丙酸氟替卡松。還提供含有在約1ng至約20μg亞劑量昔萘酸沙美特羅的制劑。在另一實(shí)施方案中，該制劑含有約5ng至約25μg亞劑量丙酸氟替卡松。

本文還描述一種減少患者脂肪組織的方法，包括皮下施予適合皮下注射的藥物制劑，該制劑含有：(a)親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或糖皮質(zhì)激素或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物，和(b)至少一種皮下可接受的非活性成分。

本文描述一種減少患者腹圍的方法，包括在患者腹部或附近區(qū)域皮下施予適合皮下注射的藥物制劑，其中該制劑含有：(a)親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或糖皮質(zhì)激素或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物，和(b)至少一種皮下可接受的非活性成分。在特定的實(shí)施方案中，經(jīng)卷尺測(cè)量患者腹圍減少至少兩厘米。在一些實(shí)施方案中，從治療第一天起的約4至8周，患者的腰部或腹部明顯減少兩厘米。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，在治療期間，患者經(jīng)受的體重改變小于約5％、小于約3％、小于約2％、小于約1％或小于0.5％。

本文提供一種治療局部脂肪堆積的方法，包括皮下施予適合皮下注射的藥物制劑，該制劑含有：(a)親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或糖皮質(zhì)激素或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物，和(b)至少一種皮下可接受的非活性成分。

本文描述一種在脂肪組織中誘導(dǎo)脂解的方法，包括皮下施予適合皮下注射的藥物制劑，該制劑含有：(a)親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或糖皮質(zhì)激素或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物，和(b)至少一種皮下可接受的非活性成分。

本文描述一種包括基本上由減少脂肪組織量的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物組成的活性成分和至少一種皮下可接受的非活性成分的藥物制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，相比較血漿，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑選擇性地分配在脂肪組織中。在另一種實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑為沙美特羅。在再另一種實(shí)施方案中，沙美特羅的鹽為昔萘酸鹽。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，至少一種皮下可接受的非活性成分選自約0.5至約40％的聚乙二醇。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，至少一種皮下可接受的非活性成分選自約0.1至約10％的聚山梨醇酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚山梨醇酯為聚山梨醇酯80。

在另一方面，本文提供一種包括減少脂肪組織量的沙美特羅或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物和至少一種皮下可接受的非活性成分的藥物制劑，其中當(dāng)皮下給藥時(shí)，該制劑提供的平均血漿C_max等于或小于約300pg/mL。在一個(gè)實(shí)施方案中，相較于血漿，沙美特羅選擇性地分配于脂肪組織。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑進(jìn)一步含有糖皮質(zhì)激素或其鹽或溶劑化物。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素為氟替卡松或其鹽。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素為丙酸氟替卡松。

在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該制劑提供的丙酸氟替卡松平均血漿C_max為約1至約100pg/mL。在一些實(shí)施方案中，該制劑提供的丙酸氟替卡松平均血漿C_max為使用常規(guī)方法是無(wú)法檢測(cè)的。在另一實(shí)施方案中，沙美特羅和丙酸氟替卡松以單獨(dú)的皮下制劑共同給藥。

在另一方面，提供一種包括減少脂肪組織量的沙美特羅或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物和至少一種皮下可接受的非活性成分的藥物制劑，該制劑當(dāng)皮下給藥時(shí)，提供的沙美特羅的分配比率為約0.01至約0.2。在一個(gè)實(shí)施方案中，相較于血漿，沙美特羅選擇性地分配于脂肪組織。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙美特羅的分配比率為約0.1。

在再另一方面，提供一種減少受試者的脂肪組織的方法，包括向受試者皮下施予一種包括基本上由減少脂肪組織量的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物組成的活性成分和至少一種皮下可接受的非活性成分的藥物制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，相比較血漿，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑選擇性地分配于脂肪組織中。在另一實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑為沙美特羅。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的鹽為昔萘酸鹽。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該藥物制劑進(jìn)一步含有糖皮質(zhì)激素或其鹽或溶劑化物。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素為丙酸氟替卡松。在另一實(shí)施方案中，該藥物制劑提供的丙酸氟替卡松平均血漿C_max為約100pg/mL至使用常規(guī)方法無(wú)法檢測(cè)的水平。

在再另一方面，一種治療局部脂肪堆積的方法，包括向局部脂肪堆積區(qū)域皮下施予一種含有減少脂肪組織量的沙美特羅或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物和至少一種皮下可接受的非活性成分的藥物制劑，其中該制劑提供的平均血漿C_max等于或小于約300pg/mL(包括使用常規(guī)方法無(wú)法檢測(cè)的C_max水平)。在一個(gè)實(shí)施方案中，相比較血漿，沙美特羅選擇性地分配于脂肪組織中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，鹽為昔萘酸鹽。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑進(jìn)一步含有糖皮質(zhì)激素或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有氟替卡松或其鹽。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，治療局部脂肪堆積的方法，其中糖皮質(zhì)激素為丙酸氟替卡松。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑提供的丙酸氟替卡松平均血漿C_max為約100pg/mL至使用常規(guī)方法無(wú)法檢測(cè)的水平。

在一方面，本文提供一種用于減少需要其的受試者中局部脂肪沉積的方法，包括向受試者施予基本上包括治療量的至少一種減少β-腎上腺素能受體脫敏的化合物和長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的注射用制劑。在一些實(shí)施方案中，注射用制劑通過(guò)皮下施予給藥。在一些實(shí)施方案中，至少一種化合物含有糖皮質(zhì)激素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有氟替卡松或其鹽。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，一種治療局部脂肪堆積的方法，其中該至少一種化合物為丙酸氟替卡松。在一些實(shí)施方案中，治療有效量的至少一種化合物為適合皮下給藥的形式。

在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括除施予至少一種減少β-腎上腺素能受體脫敏的化合物外，還包括施予治療有效量的對(duì)β-2腎上腺素能受體具有選擇性的親脂性長(zhǎng)效β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑(例如，沙美特羅)。在一些實(shí)施方案中，在施予前面描述的含有治療有效量的親脂性長(zhǎng)效β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的組合物之前，皮下施予用于減少β-腎上腺素能受體脫敏的至少一種化合物(例如丙酸氟替卡松)。

在另一方面，本文提供一種用于進(jìn)行吸脂的方法，包括對(duì)需要其的受試者進(jìn)行吸脂，所述受試者已被給予一種適合皮下給藥的藥物制劑，其中該制劑包含治療有效量的至少一種用于減少β-腎上腺素能受體脫敏的化合物和治療有效量的減少脂肪組織量的對(duì)β-2腎上腺素能受體具有選擇性的親脂性長(zhǎng)效β腎上腺素能受體激動(dòng)劑。相反地，在另一方面，本文提供一種用于進(jìn)行吸脂的方法，包括對(duì)需要其的受試者進(jìn)行吸脂，然后施予一種適合皮下給藥的藥物制劑，該制劑含有治療有效量的至少一種用于減少β-腎上腺素能受體脫敏的化合物和治療有效量的對(duì)β-2腎上腺素能受體具有選擇性的親脂性長(zhǎng)效β腎上腺素能受體激動(dòng)劑。

在進(jìn)一步的方面，本文提供一種減少需要其的受試者中局部脂肪沉積的方法，包括向受試者施予適合皮下給藥的制劑，該制劑含有治療有效量的一種或多種腎上腺素能受體路徑活性化合物(例如兒茶酚胺、α腎上腺素能拮抗劑、弗司扣林、氨茶堿，其類似物，或其任何組合)，和治療有效量的至少一種用于減少β-腎上腺素能受體體脫敏的化合物(例如，丙酸氟替卡松)以及治療有效量的對(duì)β-2腎上腺素能受體具有選擇性的減少脂肪組織量的親脂性長(zhǎng)效β腎上腺素能受體激動(dòng)劑(如昔萘酸沙美特羅)。在一些實(shí)施方案中，治療有效量的一種或多種腎上腺素能受體路徑活性化合物和治療有效量的對(duì)β-2腎上腺素能受體具有選擇性的減少脂肪組織量的親脂性長(zhǎng)效β腎上腺素能受體激動(dòng)劑以適合皮下給藥的制劑共同給藥。在另一實(shí)施方案中，治療有效量的減少脂肪組織量的親脂性長(zhǎng)效β腎上腺素能受體激動(dòng)劑相較于血漿選擇性地分配在脂肪組織中。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，適合皮下給藥的制劑包含腎上腺素能受體路徑活性化合物(例如兒茶酚胺、α腎上腺素能拮抗劑、弗司扣林、氨茶堿，其類似物，或其任何組合)和長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑(例如沙美特羅)。在另一實(shí)施方案中，該適合皮下給藥的制劑包含α腎上腺素能拮抗劑和長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。

在一些實(shí)施方案中，本文提供一種治療患者的方法，包括向患者施予包含單次劑量昔萘酸沙美特羅的制劑，該劑量為在4-8周的治療期的每周施予患者約0.5ng至約20μg的量。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文提供一種治療方法，包括向患者施予包含單次劑量的丙酸氟替卡松制劑，該劑量為在4-8周的治療期的每周施予患者約1μg至約30μg的量。

在進(jìn)一步的方面，本文提供一種治療需要其的受試者中的皮膚狀況(如牛皮癬、著色不足、紋理、皺紋、皺縮(rhytids)、過(guò)敏性皮炎和白癜風(fēng))的方法，包括向受試者施予一種藥物組合物，該組合物包括基本上由減少脂肪組織量的親脂性長(zhǎng)效β腎上腺素能受體激動(dòng)劑組成的活性成分和皮下可接受的載體或賦形劑。

附圖簡(jiǎn)述

本文描述的實(shí)施方案的特點(diǎn)在所附權(quán)利要求書(shū)中特別地給出。通過(guò)參考以下給出說(shuō)明書(shū)實(shí)施方案的詳細(xì)描述可更好地理解本發(fā)明特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)，其中本發(fā)明的原理得到利用，且在附圖中：

附圖1說(shuō)明向Gottingen小種豬靜脈和皮下給藥后沙美特羅和福莫特羅的血漿濃度。

附圖2A說(shuō)明向受試者皮下給藥后兩種不同濃度的昔萘酸沙美特羅以及昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松組合的血漿濃度。

附圖2B說(shuō)明向受試者皮下給藥后丙酸氟替卡松以及丙酸氟替卡松和昔萘酸沙美特羅組合的血漿濃度。

附圖3A說(shuō)明在下面治療組的人類患者中經(jīng)8周從基線起的全部腰圍的變化：(1)0.5μg沙美特羅和1μg氟替卡松每周一次，持續(xù)4周；(2)5.0μg沙美特羅和1μg氟替卡松每周一次，持續(xù)4周；以及(3)10μg沙美特羅和1μg氟替卡松每周一次，持續(xù)4周。

附圖3B說(shuō)明在下面治療組的人類患者中在8周治療后從基線起的全部腰圍的變化：(1)0.5μg沙美特羅和1μg氟替卡松每周一次，持續(xù)4周；(2)5.0μg沙美特羅和1μg氟替卡松每周一次，持續(xù)4周；以及(3)10μg沙美特羅和1μg氟替卡松每周一次，持續(xù)4周。附圖3A和3B表明接受0.5μg沙美特羅和1μg丙酸氟替卡松每周一次持續(xù)4周的治療組的劑量響應(yīng)，證明最大的變化為約3.5cm的全部腰圍。

附圖4說(shuō)明下面治療組中的實(shí)施例3B描述的研究中登記的人類患者在用沙美特羅與氟替卡松的組合治療(具有指明的通過(guò)注射的劑量和頻率定義的沙美特羅的總周劑量)8周后從基線起的全部腰圍的變化：(1)每周0.5μg沙美特羅；(2)每周1μg沙美特羅；(3)每周5.0μg沙美特羅；(4)每周10μg沙美特羅；和(5)每周20μg沙美特羅。附圖4表明基于沙美特羅的周劑量的劑量-治療效果(基于腰圍或腹圍的變化)響應(yīng)曲線。

附圖5A說(shuō)明按照實(shí)施例3A描述的關(guān)于口吸入ADVAIR 500/50藥品的沙美特羅血漿水平的研究，每周一次施予52μg昔萘酸沙美特羅(與22μg丙酸氟替卡松組合)的人類患者的第1天和第22天昔萘酸沙美特羅的血漿濃度對(duì)比(pg/mL)。

附圖5B說(shuō)明按照實(shí)施例3A描述的關(guān)于口吸入ADVAIR 500/50藥品的氟替卡松血漿水平的研究，每周一次施予22μg丙酸氟替卡松(與52μg昔萘酸沙美特羅組合)的人類患者的第1天和第22天的丙酸氟替卡松的血漿濃度對(duì)比(pg/mL)。附圖5A和5B表明昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松的全身暴露極限不超過(guò)市售的ADVAIR500/50藥品的藥代動(dòng)力學(xué)極限。附圖5A和5B中描繪的藥代動(dòng)力學(xué)圖譜中的C_max和AUC增加表明組織改型(由脂肪組織減少量引起)。

附圖6說(shuō)明按照實(shí)施例3B描述的研究，所有患者在基線、5周后和8周后的全部腰圍(cm)。附圖8表明實(shí)施例3B描述的研究中登記的患者中平均腰圍或腹圍減少。

附圖7A說(shuō)明下面各組中的患者，按照實(shí)施例3B描述的研究，經(jīng)8周(包括在治療后1周和治療后4周的時(shí)間點(diǎn))從基線起的全部腰圍(cm)的變化：(1)0.5μg沙美特羅和1μg氟替卡松每周兩次，持續(xù)4周；(2)5.0μg沙美特羅和1μg氟替卡松每周兩次，持續(xù)4周；和(3)10μg沙美特羅和1μg氟替卡松每周兩次，持續(xù)4周。

附圖7B說(shuō)明下面各組中的患者，按照實(shí)施例3B描述的研究，從治療第1天起8周后從基線起的全部腰圍(cm)的變化：(1)0.5μg沙美特羅和1μg氟替卡松每周兩次，持續(xù)4周；(2)5.0μg沙美特羅和1μg氟替卡松每周兩次，持續(xù)4周；和(3)10μg沙美特羅和1μg氟替卡松每周兩次，持續(xù)4周。附圖7A和7B表明劑量相關(guān)效應(yīng)：由此接受0.5μg沙美特羅和1μg氟替卡松每周兩次持續(xù)4周的治療組證明相對(duì)于每周接受兩次注射的患者的最大變化約2.9cm。

附圖8說(shuō)明在實(shí)施例3B中描述的研究中所有登記的患者在基線、從治療開(kāi)始的4周、治療后1周和治療后4周的平均體重(kg)。附圖8表明在實(shí)施例3B中描述的所有研究中登記的患者在研究8周期間沒(méi)有證據(jù)表明體重具有顯著的變化。

發(fā)明詳述

脂肪組織是身體的主要能量?jī)?chǔ)存組織。脂細(xì)胞或脂肪細(xì)胞以甘油三酯的形式儲(chǔ)存該能量。甘油三酯由脂肪儲(chǔ)存處移動(dòng)，通過(guò)甘油三酯水解的激素誘導(dǎo)而向身體提供熱能。該過(guò)程向血液釋放游離的或非酯化的脂肪酸和甘油，被其他體組織使用。來(lái)自脂肪儲(chǔ)存的甘油三酯的分解稱作脂解。也發(fā)生新脂肪細(xì)胞的生長(zhǎng)，稱作脂肪形成?？刂粕眢w脂解的一種主要神經(jīng)傳遞質(zhì)是兒茶酚胺腎上腺素和去甲腎上腺素。脂肪組織具有β-1、β-2和β-3腎上腺素能受體和α-2腎上腺素能受體。在脂肪組織中β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑(“β-腎上腺素能激動(dòng)劑”)與β-腎上腺素能(“β”)受體的結(jié)合導(dǎo)致脂肪細(xì)胞脂解，而β-受體激動(dòng)劑的活化也可抑制脂肪形成。人類中的β-2受體通常最大量地存在于脂肪細(xì)胞表面，而且是β-腎上腺素能受體刺激的脂解的主要介質(zhì)。β-腎上腺素能激動(dòng)劑對(duì)脂解的刺激由腺苷酸環(huán)化酶介導(dǎo)，并增加環(huán)腺苷一磷酸(環(huán)AMP，cAMP)的形成。

長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑通過(guò)結(jié)合β受體減少局部脂肪沉積或脂肪組織區(qū)域，從而導(dǎo)致脂解。但是，長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的應(yīng)用可能會(huì)帶來(lái)潛在危害生命的副作用。例如，長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的應(yīng)用可以導(dǎo)致心血管問(wèn)題，例如心絞痛、高血壓或低血壓、心動(dòng)過(guò)速、心悸和心律不齊。因此，雖然長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑可以減少局部脂肪沉積和脂肪組織區(qū)域，但它們還會(huì)引起心率增加和心悸。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，例如沙美特羅和福莫特羅，當(dāng)適量皮下給藥——任選適量的某種糖皮質(zhì)激素一起——與其它β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑(包括其它類型的長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑)比較，可限制全身性暴露減少局部脂肪沉積。得到該結(jié)果的一個(gè)可能原因?yàn)槟承┯H脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的親脂特性使得相較于血漿選擇地分配入脂肪組織。該長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的親油性部分地有助于提供相對(duì)低水平的全身性激動(dòng)劑。經(jīng)皮下注射結(jié)合適度的給藥量，某些親脂性長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑可以提供減少局部脂肪沉積和/或脂肪組織的治療作用，同時(shí)減少心血管副作用的產(chǎn)生。

也可以確信已向人類患者施予的本文提供的含有親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的制劑劑量，最低劑量是最有效的。也已經(jīng)確信，親脂性長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑每周施予頻率更小可以達(dá)到更大的治療效力。例如，已經(jīng)確信與每周兩次施予親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑約10μg劑量相比，當(dāng)向患者每周一次施予親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑10μg時(shí)，給患者提供了更大的效力。(甚至小于約10μg給藥獲得更大治療效力，例如當(dāng)向患者每周一次施予小于或等于約0.5μg的量時(shí))。還發(fā)現(xiàn)例如，如施予親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和/或糖皮質(zhì)激素和/或糖皮質(zhì)激素的患者的腰圍或腹圍減少的的測(cè)量，治療結(jié)果不必須要求患者減少體重或改變其鍛煉規(guī)律。

特定科學(xué)術(shù)語(yǔ)表

本文所用的“治療有效量”指，所要施予的藥物(如，長(zhǎng)效β-2激動(dòng)劑)或化合物的量足以在一定程度上減輕所要治療的疾病或狀況的一個(gè)或多個(gè)癥狀。該結(jié)果可以是降低和/或減輕疾病的跡象、癥狀或原因，或生物學(xué)系統(tǒng)的任何其它所需改變。例如，用于治療用途的“有效量”是該組合物的量，包括本文所公開(kāi)用于提供疾病癥狀的臨床顯著下降而沒(méi)有不適當(dāng)?shù)牟焕弊饔盟璧幕衔?。在任何個(gè)案中合適的“有效量”可使用技術(shù)(如劑量逐步上升研究)來(lái)確定。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”包括，例如，預(yù)防性有效量。本文公開(kāi)的化合物，如單獨(dú)或與其它化合物(如，用于減少β-2腎上腺素能受體脫敏的化合物)組合使用的選擇性β-2激動(dòng)劑的“有效量”是有效地實(shí)現(xiàn)所需藥理作用或治療提高而沒(méi)有不適當(dāng)?shù)牟焕弊饔玫牧俊？梢岳斫?，“作用量”或“治療有效量”可隨受試者不同而變化，這是由于β-2激動(dòng)劑和與β-2激動(dòng)劑結(jié)合使用的化合物(如，糖皮質(zhì)激素)的代謝、受試者的年齡、體重、一般狀況、所要治療的狀況、所要治療的狀況的嚴(yán)重性和處方醫(yī)師的判斷的差異。

本文所用的“減少脂肪組織”的量指，足夠所需減少脂肪組織的親脂性長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的量。可以理解，足以減少脂肪組織的量可隨受試者不同而變化，這是由于親脂性長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的代謝、受試者的年齡、體重、一般狀況、所要治療的狀況的嚴(yán)重性和處方醫(yī)師的判斷的差異。

如本文描述的“減少的或最小化的產(chǎn)生心血管副作用的風(fēng)險(xiǎn)”的量指，使用親脂性長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑而不導(dǎo)致臨床顯著心血管副作用的量?？梢岳斫?，該量可隨受試者不同而變化，這是由于親脂性長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的代謝、受試者的年齡、體重、一般狀況、所要治療的狀況的嚴(yán)重性和處方醫(yī)師的判斷的差異。

“血漿濃度”是指物質(zhì)(如治療劑)在血漿或受試者血漿中的濃度。可以理解，治療劑的血漿濃度在受試者間可以變化多倍，這是由于對(duì)治療劑代謝的差異性造成的。依據(jù)一方面，親脂性長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或糖皮質(zhì)激素的血漿濃度在受試者間變化。同樣，在一些實(shí)施方案中，如最大血漿濃度(C_max)的值或達(dá)到最大血漿濃度(T_max)的時(shí)間，或者在時(shí)間血漿濃度曲線下的總面積(AUC)在受試者間可以變化。由于差異性，必然造成親脂性長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和/或糖皮質(zhì)激素“治療有效量”的量在受試者間可以變化?？梢岳斫?，在一些實(shí)施方案中，當(dāng)公開(kāi)了受試者群體的平均血漿濃度時(shí)，這些平均數(shù)值包括了實(shí)質(zhì)性差異。

“藥效學(xué)”是指決定相對(duì)于作用部位藥物濃度觀察到的生物反應(yīng)的因素。

“藥代動(dòng)力學(xué)”是指決定作用部位實(shí)現(xiàn)和維持適當(dāng)藥物濃度的因素。

“可測(cè)量的血漿濃度”描述了給藥后吸收到體內(nèi)循環(huán)的血液中的治療劑的血漿或血漿濃度，典型地以每mL、dL或L血漿的mg、μg或ng治療劑量度。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠測(cè)量血漿濃度或親脂性長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或糖皮質(zhì)激素的血漿濃度。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“共給藥”是指兩種或多種治療劑以單個(gè)制劑或分開(kāi)的制劑給藥或按照任何順序的給藥路徑，用于治療同一受試者的同一健康狀況(如，脂肪瘤)。

一些實(shí)施方案包含親脂性β-腎上腺素能激動(dòng)劑的光學(xué)純異構(gòu)體，其提高脂解和脂肪形成抑制并減少產(chǎn)生潛在的心血管副作用的風(fēng)險(xiǎn)。在一些實(shí)施方案中，這些光學(xué)純異構(gòu)體例如，通過(guò)消除一種或多種沒(méi)有生理作用、具有較小的生理作用、負(fù)作用、和/或不確定的生理作用的異構(gòu)體而允許制劑包含較大負(fù)荷量的活性成分。去除外消旋混合物的不需要的鍵接能夠分離活性異構(gòu)體或優(yōu)性對(duì)映體，這樣通過(guò)去除惰性組分而使得更多的優(yōu)性對(duì)映體被加載在給定制劑中。

分子中的兩個(gè)立體中心一般產(chǎn)生兩種本文稱作(R*,R*)和(R*,S*)的非對(duì)映體及其對(duì)映異構(gòu)體。非對(duì)映體是不為對(duì)映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體，即，一種非對(duì)映體的鏡像在另一非對(duì)映體上是不可重疊的。對(duì)映異構(gòu)體是相互為鏡像的立體異構(gòu)體。外消旋物是對(duì)映異構(gòu)體的1：1的混合物。(R*,R*)非對(duì)映體的對(duì)映異構(gòu)體稱作(R,R)和(S,S)對(duì)映異構(gòu)體，它們相互為鏡像和因此共同具有一些化學(xué)和物理性能，例如熔點(diǎn)。類似地，(R,S)和(S,R)異構(gòu)體是(R*,S*)對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體。例如，一些實(shí)施方案包括其它脂溶性β-2激動(dòng)劑(如(R)-沙美特羅)的光學(xué)純異構(gòu)體。

另外，在一些實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2激動(dòng)劑是親脂性的，因而提供在脂肪組織具有活性的藥物制劑。在一些實(shí)施方案中，親脂性激動(dòng)劑為沙美特羅。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，沙美特羅的親油性使得延長(zhǎng)暴露至脂肪組織。在一些實(shí)施方案中，該物質(zhì)不是沙美特羅，但是具有類似于沙美特羅的親油性。

與其它長(zhǎng)效β-2腎上腺素能激動(dòng)劑(例如福莫特羅)相比，沙美特羅具有高脂質(zhì)溶解度，這延長(zhǎng)了其在脂肪組織和/或在一種或多種脂肪細(xì)胞中的停留時(shí)間。該皮下制劑的一些實(shí)施方案包含高度親油的β-腎上腺素能激動(dòng)劑，這樣由于在脂肪組織中的分配和分離而減少或消除了對(duì)持續(xù)或受控釋放載體的需求，從而延長(zhǎng)治療作用。在一些實(shí)施方案中，使用油-水分配比率至少約1000或至少約10,000至1的β-腎上腺素能激動(dòng)劑。例如，沙美特羅比沙丁胺醇(一種短效親水β腎上腺素能激動(dòng)劑)更親油至少10,000倍。

“治療期”被定義為患者在醫(yī)師的護(hù)理或指導(dǎo)下的時(shí)間周期，該周期可依據(jù)親脂性長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素、和/或施予患者的其它活性物質(zhì)的代謝、受試者的年齡、體重、一般狀況、所要治療的狀況的嚴(yán)重性和處方醫(yī)師的判斷的差異在各患者間變化。在一些實(shí)施方案中，治療期包括1周至52周、長(zhǎng)于52周或1和52之間的任何周數(shù)。

“周劑量”是在單周中施予患者活性成分的總量。例如，在一周中超出單次給藥的情況下，周劑量是一周內(nèi)每次施予患者活性成分的總量。

“周期劑量”是在一個(gè)周期內(nèi)施予患者劑量的頻率。

“單次劑量”是在醫(yī)療保健專業(yè)人員單次出診治療中向患者給予活性成分的總量。或者在自我給藥的情況下，單次劑量是患者在單次自我給藥時(shí)活性成分的總量。

在一些實(shí)施方案中，單次劑量被分成更小的量并以一種或多種“亞劑量”施予患者。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)“亞劑量”通過(guò)皮下注射遞送至患者，例如使用注射器或者對(duì)患者皮下給藥。

術(shù)語(yǔ)“患者”和“受試者”在本文可互換使用。在一些實(shí)施方案中，“患者”或“受試者”為人類。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，“患者”或“受試者”為動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，動(dòng)物為人類、普通的家庭寵物，包括例如貓或狗或動(dòng)物界中的種類。在一些實(shí)施方案中，患者為非鼠類動(dòng)物。

活性成分

在一方面，本文提供適合皮下或經(jīng)皮給藥的藥物制劑以及包括皮下或經(jīng)皮施予患者藥物制劑的方法(包括所有本文記載的治療方法)，其中藥物制劑含有：(a)減少脂肪組織量的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其糖皮質(zhì)激素或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物；和(b)至少一種皮下或經(jīng)皮可接受的非活性成分。在一些實(shí)施方案中，本文提供藥物制劑和治療方法，包括將藥物制劑施予患者，其中該制劑適合皮下給藥。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，該藥物制劑適合皮下給藥。

在一些實(shí)施方案中，藥物制劑含有親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物，和糖皮質(zhì)激素或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物。例如，在一些實(shí)施方案中，該親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑為昔萘酸沙美特羅，并且糖皮質(zhì)激素為丙酸氟替卡松。

在其它實(shí)施方案中，藥物制劑基本上由親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物組成。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，藥物制劑基本上由糖皮質(zhì)激素或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物組成。在另外的實(shí)施方案中，藥物制劑基本上由親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和/或糖皮質(zhì)激素或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物組成。

β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑

在一方面，本文提供適合皮下或經(jīng)皮給藥的包含親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的藥物制劑，包括例如沙美特羅或2-(羥基甲基)-4-{1-羥基-2-[6-(4-苯基丁氧基)己基氨基]乙基}-苯酚，或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物，當(dāng)使用適量并且皮下或經(jīng)皮給藥時(shí)，在有限的全身性暴露下提供減少脂肪沉積和/或脂肪組織的治療結(jié)果，進(jìn)而提供降低的產(chǎn)生心血管副作用的風(fēng)險(xiǎn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于減少脂肪組織和/或減少局部脂肪沉積的皮下或經(jīng)皮制劑包括減少脂肪組織量的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其中當(dāng)皮下或經(jīng)皮給藥時(shí)，該制劑不會(huì)導(dǎo)致高的全身性水平。在另一實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑為沙美特羅。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，該激動(dòng)劑為沙美特羅的多晶型物，例如多晶型物I和II。這樣的皮下或經(jīng)皮制劑提供減少脂肪組織和/或減少脂肪沉積所需沙美特羅的組織濃度，同時(shí)最小化或減少產(chǎn)生通常與施予β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑(包括其它長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑)相關(guān)副作用的風(fēng)險(xiǎn)。另外，當(dāng)使用其它長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑(例如福莫特羅)時(shí)，皮下或經(jīng)皮制劑中沙美特羅的應(yīng)用提供了在治療上的有效劑量沒(méi)有發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生相對(duì)高的全身性水平。

在另一方面，本文提供適合皮下或經(jīng)皮給藥的藥物制劑和包括皮下或經(jīng)皮向患者施予藥物制劑的治療方法(包括所有本文描述的治療方法)，其中該藥物制劑含有β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。

在一些實(shí)施方案中，本文提供藥物制劑和治療方法，其包括β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物，其特征在于具有至少一種下述性質(zhì)：親脂性、對(duì)β-2腎上腺素能受體具有選擇性和長(zhǎng)效。在一些實(shí)施方案中，β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑對(duì)β-2腎上腺素能受體具有選擇性。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑是親脂性的。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑是長(zhǎng)效的。

在一些實(shí)施方案中，β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑是班布特羅、比托特羅、溴沙特羅、卡布特羅、卡莫特羅、克侖特羅、異丁特羅、磺酰特羅、異丙腎上腺素、曲托喹酚、福莫特羅、desformoterol、海索那林、異丁特羅、茚達(dá)特羅、異他林、異丙腎上腺素(isoprenaline)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、左旋沙丁胺醇、奧西那林、吡庫(kù)特羅、吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、利米特羅、沙丁胺醇、沙美特羅、磺酰特羅、特布他林、曲托喹酚、妥洛特羅、TA-2005(8-羥基-5-((1R)-1-羥基-2-(N-((1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基-)氨基)乙基)-喹諾酮鹽酸化物)、QAB-149(Novartis)、TA-2005、GSK-159797或GSK-642444，其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物。

在一些實(shí)施方案中，β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑是長(zhǎng)效的，并選自沙美特羅、福莫特羅、班布特羅或克侖特羅。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑是極度長(zhǎng)效的。在一些實(shí)施方案中，極度長(zhǎng)效的β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑選自茚達(dá)特羅、卡莫特羅、QAB-149、CHF-4226、TA-2005、GSK-159797和GSK-642444。

在一些實(shí)施方案中，本文提供藥物制劑，其包含基本上由減少脂肪組織量的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物組成的活性劑以及至少一種皮下或經(jīng)皮可接受的非活性成分。在一個(gè)實(shí)施方案中，相較于血漿，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑選擇性地分配于脂肪組織。

在另一實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑為沙美特羅。(±2-(羥基甲基)-4-[1-羥基-2-[6-(4-苯基丁氧基)己基氨基]乙基]-苯酚，CAS登記號(hào)94749-08-3，如下顯示為化合物1)。

在其它實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑為沙美特羅的多晶型物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，多晶型物是I型或II型多晶型物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，制劑使用沙美特羅多晶型物的混合物。在再另一實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的鹽是昔萘酸鹽。在一些實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑為昔萘酸沙美特羅。

一些實(shí)施方案提供通過(guò)使用包含經(jīng)皮下或經(jīng)皮施予的減少脂肪組織的和親脂性長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑活性成分單獨(dú)(作為單一物質(zhì)治療)或者與至少一種另外的活性成分組合(作為聯(lián)合治療)的藥物組合物的腎上腺素能的調(diào)節(jié)。因此，在一些實(shí)施方案中，該藥物制劑(和本文提供的相應(yīng)的治療方法)基本由親脂性長(zhǎng)效β-2激動(dòng)劑(例如沙美特羅)、生理學(xué)可接受的鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物、多晶型物或其組合組成，其中該制劑適合皮下或經(jīng)皮給藥。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，該藥物制劑含有親脂性長(zhǎng)效β-2激動(dòng)劑(例如沙美特羅)、生理學(xué)可接受的鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物、多晶型物或其組合，以及至少一種第二活性成分，其中該制劑適合皮下或經(jīng)皮給藥。

在一些實(shí)施方案中，使用親脂性長(zhǎng)效β-2激動(dòng)劑(例如沙美特羅)。在其它實(shí)施方案中，β-2激動(dòng)劑的鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物、多晶型物和/或溶劑化物具有期望的活性并且相應(yīng)地提供于本文。除非另外說(shuō)明，提到的活性成分(例如沙美特羅)，包括化合物本身以及藥學(xué)上可接受的類似物、鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、多晶型物、溶劑化物或其組合。

在一些實(shí)施方案中，本文描述的組合物和方法中使用沙美特羅。根據(jù)不同的組織，沙美特羅可以顯示出部分激動(dòng)活性，其被認(rèn)為可以減少受體脫敏并可以限制抑制信號(hào)傳導(dǎo)使得更少受體向下調(diào)節(jié)。在一些實(shí)施方案中，沙美特羅作為藥學(xué)上可接受的鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物和/或多晶型物存在。沙美特羅的合適的生理可接受的鹽包括但不限于衍生自無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、4-甲氧基苯甲酸鹽、2-羥基苯甲酸鹽、4-羥基苯甲酸鹽、4-氯苯甲酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、葡萄糖酸鹽、tricarballylate、羥基萘羧酸鹽、1-羥基-2-萘羧酸鹽、3-羥基-2-萘羧酸鹽、油酸鹽，其組合等。在一些實(shí)施方案中，沙美特羅作為1-羥基-2-萘羧酸鹽(羥基萘酸鹽，也稱為昔萘酸鹽)提供。

用于減少或預(yù)防脫敏的物質(zhì)

通過(guò)防止或減少在脂肪細(xì)胞連續(xù)暴露于如上討論的腎上腺素能激動(dòng)劑時(shí)可發(fā)生的脫敏(快脫脫敏)而進(jìn)一步增強(qiáng)β-腎上腺素能活性?！皽p少β-腎上腺素能受體脫敏的化合物”(如，減少目標(biāo)組織對(duì)β-腎上腺素能激動(dòng)劑的脫敏)包括降低目標(biāo)組織對(duì)β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的耐量的所有的合適的化合物，包括糖皮質(zhì)激素和合適的抗組胺，例如，酮替芬和甲狀腺激素，例如T3和T4。

糖皮質(zhì)激素在本文還被稱作“抗炎癥甾族”、“糖皮質(zhì)激素”和/或“皮質(zhì)類固醇”。糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為通過(guò)增加表面β-2受體的數(shù)目而敏化局部脂肪堆積，因而有利于過(guò)量存儲(chǔ)脂肪的脂解或減少脂肪?？梢岳斫?，糖皮質(zhì)激素還減少α-2受體的數(shù)目。糖皮質(zhì)激素還穩(wěn)定或減少受體向下調(diào)節(jié)，尤其在與β-腎上腺素能激動(dòng)劑同時(shí)供給時(shí)。已知雌激素可誘導(dǎo)α-2腎上腺素能受體在女性皮下脂肪組織中的表達(dá)，導(dǎo)致β-2受體與α-2受體的比率低于1。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，提供的藥物含有與α-2受體激動(dòng)劑組合的β-2受體激動(dòng)劑和藥學(xué)上可接受賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物適合皮下或經(jīng)皮給藥。

糖皮質(zhì)激素類

包含一種或多種糖皮質(zhì)激素的組合物的一些實(shí)施方案有效地治療包含減少數(shù)目的β-2受體和或增加數(shù)目的α-2受體的脂肪區(qū)域，這些區(qū)域耐受脂解的β-腎上腺素能刺激或脂肪形成的抑制，例如，皮下脂肪組織，尤其在女性中。

不希望局限于理論，據(jù)認(rèn)為糖皮質(zhì)激素或其他用于減少β-腎上腺素能受體脫敏的化合物在β-腎上腺素能激動(dòng)劑暴露過(guò)程中增加脂解、脂肪形成抑制和/或區(qū)域脂肪下降。因此，在一些實(shí)施方案中，施予治療有效量的用于減少β-腎上腺素能受體脫敏的化合物(如，糖皮質(zhì)激素)以增加分解脂肪活性和/或增加β-受體在目標(biāo)組織中的數(shù)目，和因此增加脂肪沉積下降。在一些實(shí)施方案中，向患者施予一種包含治療有效量的長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素的適合皮下或經(jīng)皮給藥的藥物制劑。例如，用于減少β-腎上腺素能受體脫敏的化合物被配制成適合皮下給藥。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，用于減少β-腎上腺素能受體脫敏的化合物被配制成適合經(jīng)皮給藥。在一些實(shí)施方案中，該藥物制劑進(jìn)一步含有治療有效量的β-2腎上腺素能激動(dòng)劑，其對(duì)于β-2腎上腺素能受體為選擇性的(例如，沙美特羅)。在一些實(shí)施方案中，親脂性選擇性β-腎上腺素能激動(dòng)劑被配制成適合皮下或經(jīng)皮給藥。

在一些實(shí)施方案中，用于減少β腎上腺素能受體脫敏的化合物為糖皮質(zhì)激素，因此，在某些實(shí)施方案中，本文提供的藥物制劑和治療方法包括向患者皮下或經(jīng)皮施予一種藥物制劑(包括本文描述的所有治療方法)，其中該藥物制劑含有：(a)減少脂肪組織量的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或糖皮質(zhì)激素，或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物，和(b)至少一種皮下可接受的非活性成分。在一些實(shí)施方案中，本文提供的藥物制劑以及對(duì)應(yīng)的治療方法包括向患者施予藥物制劑，其中該制劑適合皮下給藥。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，該制劑適合經(jīng)皮給藥。

在一些實(shí)施方案中，該藥物制劑含有親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物和糖皮質(zhì)激素或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物。在某些實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素選自氟替卡松、莫米松、倍氯米松、曲安西龍、氟尼縮松、環(huán)索奈德或布地奈德或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物。

在其它實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素為氟替卡松或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物。在特別的實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑為昔萘酸沙美特羅并且糖皮質(zhì)激素為丙酸氟替卡松。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素為糠酸氟替卡松，或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物。在一些實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素為丙酸氟替卡松(如下顯示的化合物2)，或其類似物、前藥、代謝產(chǎn)物和其同分異構(gòu)體。

在一方面，本文提供用于減少β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑脫敏的物質(zhì)，因而在暴露β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑時(shí)增加脂解、脂肪形成抑制和/或減少局部脂肪。在一些實(shí)施方案中，本文提供含有至少一種減少β-腎上腺素能受體脫敏化合物(包括糖皮質(zhì)激素類，包括例如丙酸氟替卡松或糠酸氟替卡松)的藥物組合物，該化合物皮下或經(jīng)皮給藥，單獨(dú)(作為單一物質(zhì)治療)或者與至少一種另外的活性成分組合(作為聯(lián)合治療)。因此，在一些實(shí)施方案中，該藥物制劑(和本文提供的相應(yīng)的治療方法)，基本上由糖皮質(zhì)激素(例如氟替卡松)、其藥學(xué)上可接受的鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物或其組合組成，其中該制劑適合皮下或經(jīng)皮給藥。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，該藥物制劑含有糖皮質(zhì)激素(例如氟替卡松)、藥學(xué)上可接受的鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物或其組合和至少一種第二種活性成分，其中該制劑適合皮下或經(jīng)皮給藥。

在各種實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑分開(kāi)或與一種或多種減少目標(biāo)組織對(duì)β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑脫敏的化合物組合給藥，該化合物例如糖皮質(zhì)激素或酮替芬，或其類似物。術(shù)語(yǔ)脫敏包括短期脫敏(快速脫敏)，以及長(zhǎng)期脫敏，以及在其他時(shí)期內(nèi)的脫敏。β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑在本文也稱作“β-2激動(dòng)劑”和“β-2受體激動(dòng)劑”。除非另有規(guī)定，對(duì)β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的提及還包括其類似物、生理可接受鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物和/或多晶型物。皮下制劑的一些實(shí)施方案包含約400：1至約1：400的長(zhǎng)效選擇性β-2激動(dòng)劑比糖皮質(zhì)激素。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，該皮下制劑包含約200：1至約1：200的長(zhǎng)效選擇性β-2激動(dòng)劑比糖皮質(zhì)激素。

一些實(shí)施方案中，用于本文描述方法的制劑包含親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑(如沙美特羅)和其生理鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物以及糖皮質(zhì)激素，其中該該組合適于皮下給藥。不期望受到理論束縛，相信這些化合物的組合具有增強(qiáng)效果，非限制性的例子為，改善局部脂肪堆積和脂肪團(tuán)的外觀。因此，本文提供適于對(duì)患者皮下和/或經(jīng)皮給藥的合成藥物制劑，其包含親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2激動(dòng)劑以及對(duì)β腎上腺素能激動(dòng)劑降低脫敏的化合物。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)共同給藥時(shí)這兩種活性成分的組合提供的治療效果大于分開(kāi)給藥(即不同時(shí)給藥)時(shí)治療效果的總和。

活性成分劑量

在一些實(shí)施方案中，脂肪組織長(zhǎng)期暴露于腎上腺素能藥物，特別是β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，通過(guò)受體磷酸化和分離會(huì)導(dǎo)致受體脫敏。這些效果限制腎上腺素能調(diào)節(jié)組合物治療脂肪組織的能力，并導(dǎo)致快速脫敏，在這種情況下，施予初始劑量后，身體經(jīng)受對(duì)激動(dòng)劑反應(yīng)的快速降低至期望的脂解和抗脂肪形成的效果。因此，在脂肪組織長(zhǎng)期暴露于腎上腺素能受體激動(dòng)劑的某些情況下，β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的治療效力是短效的。

重復(fù)施予短效β-2激動(dòng)劑通常導(dǎo)致如前討論的快速耐受。但是沙美特羅顯示部分β-2受體激動(dòng)劑活性，其在一些系統(tǒng)中當(dāng)脂肪細(xì)胞連續(xù)暴露于完全腎上腺素能受體激動(dòng)劑時(shí)可以減少脫敏作用。與短效β-2激動(dòng)劑相比，脂解在給藥之后也發(fā)生較長(zhǎng)時(shí)間，因?yàn)橛H脂性長(zhǎng)效選擇性β-2激動(dòng)劑具有較長(zhǎng)的半衰期。較長(zhǎng)半衰期和活性的組合降低本文提供的藥物組合物的給藥頻率和給藥總劑量。因此，在一些實(shí)施方案中，無(wú)需每日施予或多余每日一次施予所述組合物。在一些實(shí)施方案中，本文提供皮下或經(jīng)皮施予的顯示出對(duì)于β-2受體的更強(qiáng)選擇性的減少脂肪組織的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2激動(dòng)劑，實(shí)質(zhì)上與較低劑量和/或較低頻率劑量的較低選擇性的β-2激動(dòng)劑具有類似的治療效力。進(jìn)一步，更強(qiáng)選擇性的β-2活性可限制心臟和其它系統(tǒng)的副作用，在心臟副作用的情況下，心臟副作用通常由β-1受體刺激在心臟中誘導(dǎo)。在一些實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效β-2激動(dòng)劑的皮下或經(jīng)皮制劑提供對(duì)于β-2受體的選擇性，同時(shí)減少產(chǎn)生心臟或全身性副作用的風(fēng)險(xiǎn)。

在一些實(shí)施方案中，β-2受體活性或密度增加局部脂肪沉積內(nèi)的脂肪細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素給藥的響應(yīng)，特別是β-腎上腺素能激動(dòng)劑存在下。在一些實(shí)施方案中，增加β-2受體活性和/或密度使得長(zhǎng)效和短效β-2激動(dòng)劑增強(qiáng)作用。因此，在一些實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素使得局部脂肪沉積中的脂肪組織對(duì)β-2受體刺激的作用(例如，脂解、脂肪形成的抑制、和/或細(xì)胞凋亡)敏感，和/或提高β-2腎上腺素能受體與α-2腎上腺素能受體的比率，這樣使脂肪組織的平衡從脂肪堆積向脂肪損失轉(zhuǎn)移和導(dǎo)致局部脂肪沉積的減少。在一些實(shí)施方案中，尤其是與糖皮質(zhì)激素一起，增加或維持β-2受體數(shù)量。

本文提供適合皮下或經(jīng)皮給藥的藥物制劑。在一些實(shí)施方案中，本文提供的藥物制劑適于皮下注射，規(guī)定與皮下給藥相適合的賦形劑的量最高可達(dá)約20mL(包括，例如，約0.1mL、約0.3mL、約0.5mL、約0.7mL、約1.0mL、約1.1mL、約1.5mL、約2mL、約2.5mL、約3mL、約3.5mL、約4mL、約5mL、約6mL、約7mL、約8mL、約9mL，或從約0.1mL至約20mL的任何其他量)。在一些實(shí)施方案中，賦形劑濃度保持在1％以下(例如，約0.05％、約0.2％、約0.3％、約0.4％、約0.5％、約0.6％、約0.8％，或約0.05％至小于約1％的任何其它濃度)。

周期性給藥方案

另一方面，本文提供的制劑和治療方法是周期性的給藥方案。已經(jīng)確定每周一次給藥的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑(例如昔萘酸沙美特羅)，比每周兩次給藥的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑更有效。例如，在人類臨床試驗(yàn)中已經(jīng)顯示以單次劑量向患者施予全部活性成分(包括任何亞劑量)，每周一次比向患者施予每周兩個(gè)劑量的活性成分更有效，參見(jiàn)例如附圖3B和7B。

周期劑量為治療期向患者施予單次劑量的頻率。例如，在一些實(shí)施方案中，周期劑量為每周一次，因此在這些情況下，患者將接受每周一次的單次劑量。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，周期劑量為每周2-7次(包括2至7的任何區(qū)間)、每周3-6次(包括3至6的任何區(qū)間)、或每周4-5天。在一些實(shí)施方案中，周期劑量為每月1-4次(包括1至4的任何區(qū)間)、每月2-3次或每月一次或兩次。在一些實(shí)施方案中，周期劑量為每年1至52次(包括1至52的任何區(qū)間)。

由于本文提供的單次劑量基于每周一次的劑量，在此情況下，周期劑量不同于每周一次，在某些情況下，使施予患者單次劑量的量標(biāo)準(zhǔn)化來(lái)說(shuō)明此不同。例如，在一些情況下，周期劑量為每周兩次時(shí)，與本文提供的相比，患者一周中將接受兩個(gè)單獨(dú)的一半的單次劑量的量(它們約相等或不相等)。類似地，在一些情況下，周期劑量為每周7次時(shí)，與本文提供的相比，向患者施予的每個(gè)單次劑量的活性成分量被分為7份。作為另一實(shí)例，在某些情況下，周期劑量為每月一次，患者每月將接受四倍的本文提供的單次劑量的量。

單次劑量

在另外的方面，本文提供的制劑和治療方法為單次劑量。單次劑量為在醫(yī)療保健專業(yè)人員單次出診治療中向患者施予的活性成分的總量；或者在自我給藥的情況下，單次劑量是患者在單次自我給藥時(shí)施予的活性成分的總量。本文提供的單次劑量基于每周一次周期劑量，并可以如本文提供的每周一次調(diào)整為不同的周期劑量。如本文討論的，在一些實(shí)施方案中，單次劑量包括20或更多的亞劑量。

已經(jīng)確定在臨床試驗(yàn)的患者中，在接受最小量親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑與糖皮質(zhì)激素共同給藥的患者中達(dá)到了最大的治療結(jié)果(例如，脂肪組織減少和/或腰圍或腹圍減少作為指征)。參見(jiàn)附圖4。如附圖4顯示，在試驗(yàn)的同類者中，已經(jīng)確定在以最低單次劑量0.5μg昔萘酸沙美特羅每周一次給藥的患者中時(shí)達(dá)到最好的治療效果。

沙美特羅

因此，在一個(gè)方面，包括施予本文描述的藥物制劑的治療的某些方法，提供的藥物制劑中親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑單獨(dú)(作為單一物質(zhì)治療)或者與一種或多種另外的活性成分(包括糖皮質(zhì)激素)組合(作為聯(lián)合治療)，其以小于約20μg親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物的單次劑量提供。在一些實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2激動(dòng)劑為沙美特羅，或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2激動(dòng)劑為昔萘酸沙美特羅。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，昔萘酸沙美特羅以每周一次的周期劑量施予，并且按本文提供的單次劑量向患者施予。

在一些實(shí)施方案中，昔萘酸沙美特羅每周給藥一次的單次劑量為約20μg至約5ng、約20μg至約25ng、約20μg至約50ng、約20μg至約75ng、約20μg至約100ng、約20μg至約125ng、約20μg至約150ng、約20μg至約175ng、約20μg至約200ng、20μg至約225ng、約20μg至約250ng、約20μg至約275ng、約20μg至約300ng、約20μg至約325ng、約19μg至約350ng、約19μg至約375ng、約18μg至約400ng、約18μg至約425ng、約18μg至約450ng、約18μg至約475ng、約18μg至約500ng、約17μg至約525ng、約17μg至約550ng、約17μg至約575ng、約17μg至約600ng、約17μg至約625ng、約17μg至約650ng、約16μg至約675ng、約15μg至約700ng、約14μg至約725ng、約13μg至約750ng、約13μg至約775ng、約13μg至約800ng、約12μg至約825ng、約11μg至約850ng、約10μg至約875ng、約9μg至約900ng、約8μg至約920ng、約7μg至約940ng、約6μg至約950ng、約5μg至約960ng、約4μg至約980ng、或約3μg至約1μg。

在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，提供藥物制劑，配制該制劑以提供親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2激動(dòng)劑的日劑量。在一些實(shí)施方案中，待施予的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2激動(dòng)劑為沙美特羅，待施予的減少脂肪組織量的沙美特羅為約0.001μg/天至約1000μg/天，例如，約0.1μg/天至約100μg/天、約1μg/天至約100μg/天、約10μg/天至約100μg/天、約50μg/天至約100μg/天、或約0.001μg/天至約1000μg/天之間的任何其它劑量的沙美特羅。

氟替卡松

在進(jìn)一步或另外實(shí)施方案中，本文還提供包括施予本文描述藥物制劑的治療的某些方法，該藥物制劑中糖皮質(zhì)激素單獨(dú)(作為單一物質(zhì)治療)或者與一種或多種另外的活性成分(例如提供單次劑量小于約25μg糖皮質(zhì)激素或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑)組合(作為聯(lián)合治療)。在一些實(shí)施方案中，該糖皮質(zhì)激素為氟替卡松或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該糖皮質(zhì)激素為丙酸氟替卡松或糠酸氟替卡松。

在某些實(shí)施方案中，提供藥物制劑，配制該制劑以提供丙酸氟替卡松為約25μg至約5ng的單次劑量。在一些實(shí)施方案中，本文提供的藥物制劑包括為氟替卡松的量的單次劑量，該量等于或小于約25μg(包括，例如，約5ng、約50ng、約500ng、約1μg、約10μg、約25μg，或約25μg至約5ng之間的任何其它量)。

在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，提供藥物制劑，配制該制劑以提供糖皮質(zhì)激素的每日劑量。在一些實(shí)施方案中，待施予的糖皮質(zhì)激素為氟替卡松，待施予的減少脂肪組織量的氟替卡松為約0.001μg/天至約1000μg/天，例如，約0.1μg/天至約100μg/天、約1μg/天至約100μg/天、約10μg/天至約100μg/天、約50μg/天至約100μg/天、或約0.001μg/天至約1000μg/天之間的任何其它劑量的氟替卡松。

在一些實(shí)施方案中，待皮下或經(jīng)皮施予的糖皮質(zhì)激素為丙酸氟替卡松，丙酸氟替卡松的治療有效量為約0.05μg/天至約500μg/天，例如，約0.05μg/天至約400μg/天、約0.1μg/天至約300μg/天、約0.05μg/天至約200μg/天、約1μg/天至約100μg/天、約2μg/天至約50μg/天、約3μg/天至約20μg/天、約4μg/天至約10μg/天、約5μg/天至約7μg/天、約1μg/天至約10μg/天、或約2μg/天至約5μg/天、或約0.05μg/天至約500μg/天之間的任何其它劑量的丙酸氟替卡松。其它實(shí)施方案包括氟替卡松或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物的使用，例如，僅作為舉例的為氟替卡松糠酸鹽。再其它的實(shí)施方案包括皮下或經(jīng)皮施予的糠酸氟替卡松，量為約0.05μg/天至約500μg/天，例如，約0.05μg/天至約400μg/天、約0.1μg/天至約300μg/天、約0.05μg/天至約200μg/天、約1μg/天至約100μg/天、約2μg/天至約50μg/天、約3μg/天至約20μg/天、約4μg/天至約10μg/天、約5μg/天至約7μg/天、約1μg/天至約10μg/天、或約2μg/天至約5μg/天或約0.05μg/天至約500μg/天之間的任何其它劑量的糠酸氟替卡松。

沙美特羅和氟替卡松

在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供一種皮下可注射制劑，其包括如本文描述的約20μg至約5ng的單次劑量昔萘酸沙美特羅(包括和文本描述的約20μg至約5ng之間的任何其它量的昔萘酸沙美特羅)，和文本描述的約25μg至約50ng的丙酸氟替卡松(包括文本描述的約25μg至約50ng之間的任何其它量的丙酸氟替卡松)。

在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，提供藥物制劑，配制該制劑以提供日劑量的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素。在一些實(shí)施方案中，待施予的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2激動(dòng)劑為沙美特羅，待施予的減少脂肪組織量的沙美特羅為約0.001μg/天至約1000μg/天(包括約0.001μg/天至約1000μg/天之間的任何劑量的沙美特羅)，并且待施予的減少脂肪組織量的氟替卡松為約0.001μg/天至約1000μg/天(包括約0.001μg/天至約1000μg/天之間的任何劑量的氟替卡松)。

亞劑量

在某些情況下，以亞劑量向患者施予單次劑量(例如，通過(guò)皮下注射、經(jīng)皮施用或其他方式)。因此，在另一方面，本文提供包括治療的某些方法，該方法包括施予本文描述藥物制劑，提供的藥物制劑中親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑單獨(dú)(作為單一物質(zhì)治療)或者與一種或多種另外的活性成分組合(作為聯(lián)合治療)，其以至少兩個(gè)亞劑量提供。在一些實(shí)施方案中，在單獨(dú)的一周期間單次向患者提供所有亞劑量。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，本文還提供包括治療的某些方法，該方法包括施予本文描述藥物制劑，該藥物制劑中糖皮質(zhì)激素單獨(dú)(作為單一物質(zhì)治療)或者與一種或多種另外的活性成分組合(作為聯(lián)合治療)，其提供至少兩個(gè)亞劑量，由此在單獨(dú)的一周期間單次向患者提供所有亞劑量。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，將至少兩個(gè)亞劑量提供給患者。

在一些實(shí)施方案中，提供給患者一個(gè)或多個(gè)亞劑量、其中每個(gè)亞劑量為含有親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和/或糖皮質(zhì)激素的單個(gè)液體注射劑。例如，在一些實(shí)施方案中，本文提供藥物制劑和包括施予藥物制劑的治療方法，其中向患者提供以約1個(gè)亞劑量、至少約2個(gè)亞劑量、至少約3個(gè)亞劑量、至少約4個(gè)亞劑量、至少約5個(gè)亞劑量、至少約6個(gè)亞劑量、至少約7個(gè)亞劑量、至少約8個(gè)亞劑量、至少約9個(gè)亞劑量、至少約10個(gè)亞劑量、至少約11個(gè)亞劑量、至少約12個(gè)亞劑量、至少約13個(gè)亞劑量、至少約14個(gè)亞劑量、至少約15個(gè)亞劑量、至少約16個(gè)亞劑量、至少約17個(gè)亞劑量、至少約18個(gè)亞劑量、至少約19個(gè)亞劑量、至少約20個(gè)亞劑量、至少約21個(gè)亞劑量、至少約22個(gè)亞劑量、至少約23個(gè)亞劑量、至少約24個(gè)亞劑量、至少約25個(gè)亞劑量、至少約26個(gè)亞劑量、至少約27個(gè)亞劑量、至少約28個(gè)亞劑量、至少約29個(gè)亞劑量、至少約30個(gè)亞劑量、至少約31個(gè)亞劑量、至少約32個(gè)亞劑量、至少約33個(gè)亞劑量、至少約34個(gè)亞劑量、至少約35個(gè)亞劑量、或多于約35個(gè)亞劑量的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和/或糖皮質(zhì)激素。

在一些實(shí)施方案中，向患者施予的每個(gè)亞劑量為相等的量。例如，在一些情況下，以22個(gè)亞劑量遞送至患者的單次劑量為約20μg的昔萘酸沙美特羅，其中每個(gè)亞劑量含有約1μg昔萘酸沙美特羅。在其它情況下，單次劑量為約500ng，以22個(gè)亞劑量被遞送至患者，每個(gè)亞劑量含22或23ng昔萘酸沙美特羅。在更進(jìn)一步的情況下，處方醫(yī)生可以給藥，或者患者可以自我給藥，該亞劑量的量不相等，但以相對(duì)于待施予的每個(gè)亞劑量的量變化。

在一些實(shí)施方案中，如本文描述，以單次劑量經(jīng)皮下注射至患者腹部區(qū)域，對(duì)患者施予至少兩個(gè)亞劑量的昔萘酸沙美特羅或丙酸氟替卡松。在這些實(shí)施方案的一些中，施用于患者的每個(gè)亞劑量離最靠近的第二個(gè)亞劑量約2-6cm。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，施用于患者的每個(gè)亞劑量離最靠近的第二個(gè)亞劑量約4cm。參見(jiàn)例如實(shí)施例3C。

在一些實(shí)施方案中，例如通過(guò)皮下或經(jīng)皮注射，向受試者的非內(nèi)臟脂肪沉積區(qū)域(包括例如皮下脂肪)施予亞劑量。在一些實(shí)施方案中，本文描述的制劑對(duì)于以下部位是有用的：包括但不局限于，膝蓋內(nèi)側(cè)區(qū)域、上臂中部至上部區(qū)域(包括三頭肌(tricep)區(qū)域)、頦下區(qū)域(包括下巴下的區(qū)域，例如肉垂(這可以理解為指患者頦下區(qū)域的皮膚肉褶皺))、腹部、髖部、大腿內(nèi)側(cè)、大腿外側(cè)、臀部、下背、上背和胸部。

沙美特羅

在某些實(shí)施方案中，提供藥物制劑和包括藥物制劑的治療方法，所述藥物制劑被配制為提供亞劑量的昔萘酸沙美特羅，該亞劑量為約20μg至約1ng、約20μg至約2ng、約20μg至約3ng、約20μg至約4ng、約20μg至約5ng、約20μg至約6ng、約20μg至約7ng、約15μg至約8ng、約10μg至約9ng、約5μg至約10ng、約1μg至約12ng、約900ng至約14ng、約800ng至約16ng、約700ng至約18ng、約600ng至約20ng、約550ng至約22ng、約500ng至約24ng、約450ng至約26ng、約400ng至約28ng、約350ng至約30ng、約300ng至約32ng、約250ng至約34ng、約200ng至約36ng、約150ng至約38ng、約125ng至約40ng、約100ng至約42ng、約90ng至約44ng、約80ng至約46ng、約75ng至約48ng、約70ng至約50ng、約69ng至約51ng、約68ng至約52ng、約67ng至約53ng、約66ng至約54ng、約65ng至約55ng、約64ng至約56ng、約63ng至約57ng、約62ng至約58ng、約61ng至約59ng、或約60ng。

在一些實(shí)施方案中，本文提供藥物制劑和包括施予藥物制劑的治療方法，配制該藥物制劑以提供亞劑量的昔萘酸沙美特羅，該亞劑量等于或小于約20μg、等于或小于約19μg、等于或小于約18μg、等于或小于約17μg、等于或小于約16μg、等于或小于約15μg、等于或小于約14μg、等于或小于約13μg、等于或小于約12μg、等于或小于約11μg、等于或小于約10μg、等于或小于約9μg、等于或小于約8μg、等于或小于約7μg、等于或小于約6μg、等于或小于約5μg、等于或小于約4μg、等于或小于約3μg、等于或小于約2μg、等于或小于約1μg、等于或小于約975ng、等于或小于約950ng、等于或小于約925ng、等于或小于約900ng、等于或小于約875ng、等于或小于約850ng、等于或小于約825ng、等于或小于約800ng、等于或小于約775ng、等于或小于約750ng、等于或小于約725ng、等于或小于約700ng、等于或小于約675ng、等于或小于約650ng、等于或小于約625ng、等于或小于約600ng、等于或小于約575ng、等于或小于約550ng、等于或小于約525ng、等于或小于約500ng、等于或小于約475ng、等于或小于約450ng、等于或小于約425ng、等于或小于約400ng、等于或小于約375ng、等于或小于約350ng、等于或小于約325ng、等于或小于約300ng、等于或小于約275ng、等于或小于約250ng、等于或小于約225ng、等于或小于約200ng、等于或小于約175ng、等于或小于約150ng、等于或小于約125ng、等于或小于約100ng、等于或小于約75ng、或等于或小于約50ng、或等于或小于約25ng、等于或小于約20ng、等于或小于約15ng、等于或小于約10ng、等于或小于約5ng、或等于或小于約1ng。

用于治療脂肪組織經(jīng)皮下給藥的沙美特羅的合適的組織濃度包括約1pM至約100μM，例如，約0.01μM至約50μM、約0.5μM至約50μM、約2.0μM至約50μM、約5μM至約50μM、約10μM至約50μM、約20μM至約75μM、或約0.1nM至約100μM之間的任何其它組織濃度的沙美特羅。

氟替卡松

在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，本文還提供包括治療的某些方法，該方法包括施予本文描述藥物制劑，該藥物制劑中糖皮質(zhì)激素單獨(dú)(作為單一物質(zhì)治療)或者與一種或多種另外的活性成分(例如被配制為以約25μg至5ng的亞劑量向患者施予的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2激動(dòng)劑)組合(作為聯(lián)合治療)。在一些實(shí)施方案中，該糖皮質(zhì)激素為氟替卡松或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該糖皮質(zhì)激素為丙酸氟替卡松或糠酸氟替卡松。

在某些實(shí)施方案中，提供藥物制劑，其被配制為提供亞劑量的丙酸氟替卡松，該亞劑量等于或小于約25μg(包括，例如，約5ng、約50ng、約500ng、約1μg、約10μg、約25μg，或約25μg至約5ng之間的任何其它量)。

用于本文所描述的治療方法的糖皮質(zhì)激素的合適的組織濃度為約0.001μM至約5μM，例如，約1.0μM至約5μM、約0.1μM至約2μM、約0.1μM至約1mM、約0.01μM至約0.1μM或約0.001μM至約5μM之間的任何其它組織濃度的糖皮質(zhì)激素。

沙美特羅和氟替卡松

在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本文提供一種皮下可注射制劑，其包括如本文描述的約20μg至約1ng亞劑量的昔萘酸沙美特羅的(包括約20μg至約1ng之間的任何其它量的昔萘酸沙美特羅)，和如文本描述的約25μg至約5ng的丙酸氟替卡松(包括約25μg至約5ng之間的任何其它量的丙酸氟替卡松)。

在一個(gè)實(shí)施方案中，皮下可注射制劑或經(jīng)皮制劑，其被配制以向患者單次劑量或亞劑量給藥，該亞劑量包括約20μg至約1ng的昔萘酸沙美特羅(例如，約1ng、約50ng、約250ng、約500ng、約750ng、約1μg、約5μg、約10μg、約15μg、或約20μg、或約20μg至約1ng之間的任何其它量的昔萘酸沙美特羅)，以及約300μg至約5ng的丙酸氟替卡松(例如，約5ng、約500ng、約1μg、約5μg、約10μg、約15μg、約20μg、約25μg、約30μg、約35μg、約40μg、約45μg、約50μg、約60μg、約70μg、約80μg、約90μg、約100μg、或約300μg至約5ng之間的任何其它量的丙酸氟替卡松)，配制的與皮下給藥相適合的賦形劑的量最多約10mL(例如，約0.1mL、約0.3mL、約0.5mL、約0.7mL、約1.0mL、約1.1mL、約1.5mL、約2mL、約2.5mL、約3mL、約3.5mL、約4mL、約5mL、約6mL、約7mL、約8mL、約9mL、或約0.1mL至約10mL之間的的任何其它量)。在一些實(shí)施方案中，賦形劑的濃度保持在1％以下(例如，約0.05％、約0.2％、約0.3％、約0.4％、約0.5％、約0.6％、約0.8％、或從約0.05％至小于約1％之間的任何其它濃度)。

藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

另一方面為一種藥物制劑，包括某些治療方法，該方法包括施予本文描述的藥物制劑，該制劑含有減少脂肪組織量的沙美特羅或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物以及至少一種皮下可接受的非活性成分，其中當(dāng)皮下給藥時(shí)，該制劑提供的平均血漿沙美特羅C_max等于或小于約300pg/mL。在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑提供的平均血漿沙美特羅C_max等于或小于約270pg/mL。在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑提供的平均血漿沙美特羅C_max等于或小于約250、約230、約200、約190、約180、約170、約160、約150、約140、約130、約120、約110、約100、約90、約80、約70、約60、約50、約40、約30、約20、約10、約3、約1pg/mL，或者使用常規(guī)方法無(wú)法檢測(cè)的水平。出于本申請(qǐng)的目的，“使用常規(guī)方法無(wú)法檢測(cè)”或者“使用通用方法無(wú)法檢測(cè)”表示濃度比使用液相色譜/質(zhì)譜/質(zhì)譜(LC/MS/MS)方法的檢測(cè)限下限(LLOQ)低，該檢測(cè)方法在本領(lǐng)域可理解為測(cè)定C_max水平的一類串聯(lián)質(zhì)譜法。

在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物制劑進(jìn)一步含有糖皮質(zhì)激素或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該糖皮質(zhì)激素為氟替卡松或其藥學(xué)上可接受的鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該糖皮質(zhì)激素為丙酸氟替卡松。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素為糠酸氟替卡松。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑提供的平均血漿氟替卡松C_max為約1至約200pg/mL。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該制劑提供的平均血漿丙酸氟替卡松C_max為約1至約200pg/mL。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，平均血漿丙酸氟替卡松C_max為約100、約90、約80、約70、約60、約50、約40、約30、約20、約10、約3pg/mL、約1pg/mL,或者使用常規(guī)方法無(wú)法檢測(cè)的水平。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，平均血漿丙酸氟替卡松C_max為約50pg/mL。在另一實(shí)施方案中，皮下給藥獲得平均血漿丙酸氟替卡松C_max。在另一實(shí)施方案中，沙美特羅和丙酸氟替卡松一起以適合皮下給藥的制劑共同給藥。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，沙美特羅和丙酸氟替卡松以適合皮下給藥的制劑單獨(dú)給藥。

分配進(jìn)入脂肪組織

在進(jìn)一步的方面，藥物制劑包括減少脂肪組織量的沙美特羅或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物和至少一種皮下可接受的非活性成分，其中當(dāng)皮下給藥時(shí)，該制劑提供的皮下與靜脈給藥的沙美特羅的血漿C_max比率為約0.01至約0.4(還被稱為“沙美特羅分配”比率)。出于本申請(qǐng)的目的，皮下給藥的長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑血漿C_max與靜脈給藥的長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑血漿C_max的比率被稱為“分配”比率。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，沙美特羅的分配比率為約0.01至約0.4。在另一實(shí)施方案中，沙美特羅的分配比率為約0.05至約0.3。在另一實(shí)施方案中，沙美特羅的分配比率為約0.1至約0.35。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，沙美特羅的分配比率為約0.1。在另一實(shí)施方案中，沙美特羅的分配比率為約0.05至約0.2。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，沙美特羅的分配比率為約0.1至約0.2。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，沙美特羅的分配比率為約0.01、約0.02、約0.03、約0.04、約0.05、約0.06、約0.07、約0.08、約0.09、約0.1、約0.11、約0.12、約0.13、約0.14、約0.015、約0.16、約0.17、約0.18、約0.19、約0.2、約0.21、約0.22、約0.23、約0.24、約0.25、約0.26、約0.27、約0.28、約0.29、約0.30、約0.31、約0.32、約0.33、約0.34、約0.35、約0.36、約0.37、約0.38、約0.39、約0.40。僅通過(guò)非限制性的實(shí)例，昔萘酸沙美特羅在5％PEG-400的0.9％鹽水USP中配制，對(duì)非自然(non-naive)的Gottingen小種豬以各種濃度經(jīng)單一靜脈注射或皮下注射給藥(參見(jiàn)實(shí)施例1)。將皮下給藥的平均沙美特羅血漿C_max((403+575)/2)除以靜脈給藥的平均沙美特羅血漿C_max((4950+4290)/2)計(jì)算出沙美特羅的分配比率。因此，在非限制性的實(shí)施例中，沙美特羅的分配比率測(cè)定為0.1。進(jìn)一步的實(shí)施方案為包括沙美特羅或沙美特羅樣化合物和皮下可接受賦形劑的皮下制劑，其中該制劑提供的分配比率為約0.01至約0.4。如本文使用的，沙美特羅樣化合物為具有分配比率為約0.01至0.4的化合物并提供限制的全身性暴露，進(jìn)而提供減少的或最小化的產(chǎn)生心血管副作用的風(fēng)險(xiǎn)。另外，沙美特羅樣化合物由于它們的親脂特性，還選擇性地分配在脂肪組織中。在另一實(shí)施方案中，提供一種沙美特羅的分配比率為約0.01至約0.2的藥物制劑，并進(jìn)一步含有糖皮質(zhì)激素或其鹽或其溶劑化物。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，該糖皮質(zhì)激素為丙酸氟替卡松。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑提供的沙美特羅分配比率為約0.01至約0.3，平均血漿丙酸氟替卡松的C_max為約1至約200pg/mL。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，制劑提供的沙美特羅分配比率為約0.01、約0.02、約0.03、約0.04、約0.05、約0.06、約0.07、約0.08、約0.09、約0.1、約0.11、約0.12、約0.13、約0.14、約0.015、約0.16、約0.17、約0.18、約0.19、約0.2，平均血漿丙酸氟替卡松C_max為約190、約180、約170、約160、約150、約130、約120、約110、約100、約90、約80、約70、約60、約50、約40、約30、約20、約10、約1pg/mL。在另一實(shí)施方案中，皮下給藥獲得該平均血漿丙酸氟替卡松C_max。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，沙美特羅和丙酸氟替卡松一起以適合皮下給藥的制劑共同給藥，這樣該制劑提供的皮下給藥與靜脈給藥的沙美特羅血漿C_max比率為約0.01至約0.2，平均血漿丙酸氟替卡松C_max為約1至約200pg/mL。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，沙美特羅和丙酸氟替卡松以適合皮下給藥的制劑單獨(dú)給藥，這樣該制劑提供的皮下給藥與靜脈給藥的沙美特羅血漿C_max比率為約0.01至約0.2，平均血漿丙酸氟替卡松C_max為約1至約200pg/mL。在其它實(shí)施方案中，使用的糖皮質(zhì)激素為糠酸氟替卡松，這樣該制劑提供的皮下給藥與靜脈給藥的沙美特羅血漿C_max比率為約0.01至約0.2，平均血漿糠酸氟替卡松C_max為約1至約200pg/mL。

在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，當(dāng)向患者皮下施予時(shí)，本文提供的藥物制劑提供沙美特羅的皮下給藥與靜脈給藥的C_max比率為約0.01至0.4，進(jìn)一步使得患者腰圍或腹圍減少。在一些實(shí)施方案中，本文提供藥物制劑，其被配制成提供約5ng至約20μg單劑量的沙美特羅昔萘酸，并且當(dāng)皮下給藥時(shí)，沙美特羅的皮下給藥與靜脈給藥的C_max比率為約0.01至約0.4。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，本文提供一種含有約1μg至約300 μg量的單次劑量丙酸氟替卡松的藥物制劑。在一些實(shí)施方案中，本文提供含有約5ng至約150μg周劑量昔萘酸沙美特羅的藥物制劑。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，本文提供含有約50ng至約100μg量的周劑量丙酸氟替卡松的藥物制劑。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文提供含有約1ng至約50μg亞劑量昔萘酸沙美特羅的藥物制劑。在其它實(shí)施方案中，本文提供含有約5ng至約20μg量的亞劑量丙酸氟替卡松的藥物制劑。

在進(jìn)一步的方面，皮下制劑基本上由長(zhǎng)效β-2受體激動(dòng)劑和其皮下可接受的賦形劑組成，其中該制劑提供的分配比率低于參比長(zhǎng)效β-2受體激動(dòng)劑的分配比率。在一個(gè)實(shí)施方案中，該皮下制劑提供的分配比率低于參比長(zhǎng)效β-2受體激動(dòng)劑的分配比率約四至六倍。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的制劑提供的分配比率低于參比長(zhǎng)效β-2受體激動(dòng)劑的分配比率約5倍。在另一實(shí)施方案中，參比長(zhǎng)效β-2受體激動(dòng)劑具有低親油性。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，參比長(zhǎng)效β-2受體激動(dòng)劑為福莫特羅。僅作為非限制性的實(shí)例，延胡索酸福莫特羅脫水物和布地奈德在約2％PEG-40的鹽水中配制，并經(jīng)單獨(dú)靜脈注射或皮下注射至非自然的Gottingen小種豬(參見(jiàn)實(shí)施例2)。如上描述，計(jì)算分配比率。因此，在這個(gè)非限制性實(shí)例中，沙美特羅制劑具有的分配比率低于福莫特羅的分配比率約五倍(0.1比0.5)。在另一實(shí)施方案中，該皮下制劑進(jìn)一步含有糖皮質(zhì)激素或其鹽或其溶劑化物。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，該糖皮質(zhì)激素為丙酸氟替卡松。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該糖皮質(zhì)激素為糠酸氟替卡松。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該沙美特羅制劑提供的分配比率比參比長(zhǎng)效β-2受體激動(dòng)劑約低五倍，其中該參比長(zhǎng)效β-2受體激動(dòng)劑為福莫特羅，并且平均血漿丙酸氟替卡松C_max為約1至約200pg/mL。在另一實(shí)施方案中，由皮下給藥產(chǎn)生平均血漿丙酸氟替卡松C_max。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，沙美特羅和丙酸氟替卡松一起以適合皮下給藥的制劑共同給藥，這樣該制劑提供的分配比率低于福莫特羅平均血漿C_max的分配比率約五倍，并且平均血漿丙酸氟替卡松C_max為約1至約200pg/mL。在一些實(shí)施方案中，在本文描述制劑中的丙酸氟替卡松被糠酸氟替卡松取代，這樣僅作為實(shí)例，該制劑提供的分配比率低于福莫特羅的分配比率約五倍，和/或平均血漿糠酸氟替卡松C_max為約1至約200pg/mL。

減少脂肪組織的方法

在另一方面，本文提供減少患者中脂肪組織的方法，包括向患者施予藥物制劑，該藥物制劑包括親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其單獨(dú)(作為單一物質(zhì)治療)或者與一種或多種另外的活性成分(例如糖皮質(zhì)激素)組合(作為聯(lián)合治療)，和至少一種皮下可接受的非活性成分。在一個(gè)方面，本文提供減少受試者中脂肪組織的方法，包括向患者皮下施予藥物制劑，該藥物制劑含有基本上由減少脂肪組織量的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物組成的活性劑和至少一種皮下可接受的非活性成分，其中受試者中的脂肪組織減少。在一個(gè)實(shí)施方案中，該親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑為沙美特羅。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的鹽為昔萘酸鹽。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，提供減少受試者中脂肪組織的方法，其中該藥物制劑進(jìn)一步含有糖皮質(zhì)激素或其鹽或其溶劑化物。在另一實(shí)施方案中，該糖皮質(zhì)激素為氟替卡松或其鹽或溶劑化物。在另一實(shí)施方案中，該鹽是丙酸鹽或糠酸鹽。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該鹽為糠酸鹽。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該糖皮質(zhì)激素為丙酸氟替卡松。在另一實(shí)施方案中，減少受試者脂肪組織的方法中藥物制劑提供的平均血漿丙酸氟替卡松C_max為約100pg/mL至使用常規(guī)方法無(wú)法檢測(cè)的水平。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，皮下給藥導(dǎo)致減少的或最小化的產(chǎn)生心血管副作用的風(fēng)險(xiǎn)。

在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文提供減少脂肪組織的藥物制劑，當(dāng)皮下向患者給藥時(shí)，進(jìn)一步能夠使得患者腰圍或腹圍減少。在特定的實(shí)施方案中，在治療期間，患者經(jīng)受的體重變化小于約5％、小于約3％、小于約2％、小于約1％或小于約0.5％。在一些實(shí)施方案中，本文提供藥物制劑，其被配制成向受試者提供約5ng至約20μg單劑量昔萘酸沙美特羅，其中受試者中脂肪組織減少。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，本文提供一種含有在約1μg至約300μg量的單次劑量丙酸氟替卡松的藥物制劑。在一些實(shí)施方案中，本文提供含有約5ng至約150μg周劑量昔萘酸沙美特羅的藥物制劑。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，本文提供含有約50ng至約100μg量的周劑量丙酸氟替卡松的藥物制劑。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文提供含有約1ng至約50μg亞劑量昔萘酸沙美特羅的藥物制劑。在其它實(shí)施方案中，本文提供含有約5ng至約20μg量的亞劑量丙酸氟替卡松的藥物制劑。

在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，皮下給藥導(dǎo)致減少的或最小化的產(chǎn)生心率增加或血壓降低或其組合的風(fēng)險(xiǎn)。在另一實(shí)施方案中，皮下給藥提供最小化的產(chǎn)生過(guò)敏性反應(yīng)相關(guān)效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，該效應(yīng)例如發(fā)紅、潮紅、快速心率、胸部緊迫感、呼吸困難、昏厥、心悸、蕁麻疹(hives)、萎縮、色素沉著、結(jié)節(jié)狀態(tài)、壞死、不規(guī)則或異常心率、突發(fā)性支氣管收縮和超敏反應(yīng)(例如血管性水腫和風(fēng)疹(urticaria))。僅通過(guò)非限制性實(shí)例，向Gottingen小種豬施予含有沙美特羅的皮下制劑。如上描述確認(rèn)沙美特羅的分配比率。因此，在該非限制性的實(shí)例中，向小種豬施予的皮下制劑提供分配比率為0.1的沙美特羅，并且提供減少的或最小化的產(chǎn)生心血管副作用的風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，本文描述的減少的或最小化的風(fēng)險(xiǎn)(由于受限的全身暴露)指普遍的群體并且可以根據(jù)各個(gè)受試者或患者變化。基本上由沙美特羅和氟替卡松組成的皮下制劑對(duì)局部脂肪沉積治療有效，并且提供減少的或最小化的產(chǎn)生與使用其它長(zhǎng)效β-2激動(dòng)劑或通過(guò)其它方法施予的長(zhǎng)效β-2激動(dòng)劑相關(guān)的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。該副作用包括反常的支氣管痙攣、高血壓、心律不齊、異常低血壓、哮喘相關(guān)狀況的增多、支氣管痙攣、胃和腸內(nèi)部炎癥、不隨意震顫、快速心跳、胸痛和巨大蕁麻疹。

治療局部脂肪堆積的方法

在再另一方面，本文提供治療患者中局部脂肪堆積的方法，包括向患者施予藥物制劑，該藥物制劑包括親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其單獨(dú)(作為單一物質(zhì)治療)或者與一種或多種另外的活性成分(例如糖皮質(zhì)激素)組合(作為聯(lián)合治療)，和至少一種皮下可接受的非活性成分。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，治療受試者中局部脂肪堆積的方法包括向局部脂肪堆積區(qū)域皮下施予藥物制劑，該藥物制劑含有減少局部脂肪堆積量的沙美特羅或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或其多晶型物和至少一種皮下可接受的非活性成分。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，該制劑提供的平均血漿沙美特羅C_max為等于約300pg/mL至使用常規(guī)方法無(wú)法檢測(cè)的水平，其中受試者中局部脂肪堆積減少。在一個(gè)實(shí)施方案中，相較于血漿，沙美特羅選擇性地分配入局部脂肪堆積的脂肪組織中。

在一個(gè)實(shí)施方案中，提供治療受試者中局部脂肪堆積的方法，包括施予藥物制劑，當(dāng)皮下向患者給藥時(shí)，所述藥物制劑使得患者腰圍或腹圍減少。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，在治療周間，患者經(jīng)受的體重變化小于約5％、小于約3％、小于約2％、小于約1％或小于約0.5％。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，提供治療受試者中局部脂肪堆積的方法，包括向局部脂肪堆積區(qū)域皮下施予藥物制劑，該藥物制劑含有減少局部脂肪堆積量的沙美特羅或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、溶劑化物或其多晶型物和至少一種皮下可接受的非活性成分，其中該制劑提供的平均血漿沙美特羅C_max為等于約300pg/mL至使用常規(guī)方法無(wú)法檢測(cè)的水平。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，該藥物制劑進(jìn)一步含有糖皮質(zhì)激素或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物，其中受試者中局部脂肪堆積減少。在一個(gè)實(shí)施方案中，該糖皮質(zhì)激素為氟替卡松或其鹽或其溶劑化物。在另一實(shí)施方案中，該糖皮質(zhì)激素為丙酸氟替卡松。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該糖皮質(zhì)激素為丙酸氟替卡松。

在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，治療受試者中局部脂肪堆積的方法包括向局部脂肪堆積區(qū)域皮下施予藥物制劑，該藥物制劑含有減少局部脂肪堆積量的沙美特羅或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、溶劑化物或其多晶型物和至少一種皮下可接受的非活性成分，其中減少局部脂肪堆積量為約5ng至約20μg量的單次劑量的昔萘酸沙美特羅。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，本文提供含有約1μg至約300μg量的單次劑量的丙酸氟替卡松的藥物制劑。在一些實(shí)施方案中，本文提供含有約5ng至約150μg量的周劑量的昔萘酸沙美特羅的藥物制劑。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，本文提供含有約50ng至約100μg量的周劑量的丙酸氟替卡松的藥物制劑。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文提供含有約1ng至約50μg亞劑量昔萘酸沙美特羅的藥物制劑。在另外的實(shí)施方案中，本文提供了含有約5ng至約20μg量的亞劑量的丙酸氟替卡松的藥物制劑。

在再另一個(gè)實(shí)施方案中，提供治療受試者局部脂肪堆積的方法，包括向局部脂肪堆積區(qū)域皮下施予藥物制劑，該制劑含有減少局部脂肪堆積量的沙美特羅或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物，并且進(jìn)一步含有丙酸氟替卡松，其中該制劑提供的平均血漿沙美特羅C_max等于或小于約300pg/mL(包括使用常規(guī)方法無(wú)法檢測(cè)的C_max水平)，且平均血漿丙酸氟替卡松C_max為約1至約100pg/mL(包括使用常規(guī)方法無(wú)法檢測(cè)的C_max水平)。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供治療局部脂肪堆積的方法，包括向局部脂肪堆積區(qū)域皮下施予藥物制劑，該制劑含有減少局部脂肪堆積量的沙美特羅或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或其多晶型物和丙酸氟替卡松或其鹽或溶劑化物，其中該制劑提供的平均血漿丙酸氟替卡松C_max等于或小于約100、約90、約80、約70、約60、約50、約40、約30、約20、約10、約1pg/mL，或者其使用常規(guī)方法是無(wú)法檢測(cè)的。在其它實(shí)施方案中，提供治療局部脂肪堆積的方法，包括向局部脂肪堆積區(qū)域皮下施予藥物制劑，該制劑含有減少局部脂肪堆積量的沙美特羅或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物和氟替卡松或其鹽或溶劑化物，其中該制劑提供的平均血漿氟替卡松C_max等于或小于約100、約90、約80、約70、約60、約50、約40、約30、約20、約10、約1pg/mL，或者其使用常規(guī)方法是無(wú)法檢測(cè)的。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，氟替卡松鹽為糠酸鹽。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，當(dāng)向患者皮下給藥時(shí)，本文提供的藥物制劑提供患者腰圍的減少。在特殊的實(shí)施方案中，在治療期間，患者經(jīng)受的體重變化小于約5％、小于約3％、小于約2％、小于約1％或小于約0.5％。

本文還描述一種治療局部脂肪堆積的方法，包括向受試者皮下施予藥物制劑，該制劑含有基本上由減少局部脂肪堆積量的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物組成的活性劑和至少一種皮下可接受的非活性成分。在一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑為沙美特羅。在另一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的鹽為昔萘酸鹽。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，皮下給藥減少或最小化產(chǎn)生心血管副作用的風(fēng)險(xiǎn)(通過(guò)最小化全身性暴露)。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，皮下給藥減少或最小化產(chǎn)生心率增加或血壓降低或其組合的風(fēng)險(xiǎn)。在另一實(shí)施方案中，皮下給藥可以減少或最小化風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)包括，例如發(fā)紅、潮紅、快速心率、胸部緊迫感、呼吸困難、昏厥、心悸、蕁麻疹、不規(guī)則或異常心率、突發(fā)性支氣管收縮和超敏反應(yīng)(例如血管性水腫和風(fēng)疹)。

在再另一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供一種治療局部脂肪堆積的方法，包括向受試者皮下施予藥物制劑，該制劑含有減少局部脂肪堆積量的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物和至少一種皮下可接受的非活性成分，其中該制劑提供的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的平均血漿C_max等于或小于約300pg/mL(包括使用常規(guī)方法無(wú)法檢測(cè)的C_max水平)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑不是福莫特羅。在一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑為沙美特羅。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，沙美特羅的鹽為昔萘酸鹽。在再另一個(gè)實(shí)施方案中,治療局部脂肪堆積的方法包括向受試者皮下施予藥物制劑，該制劑含有基本上由減少局部脂肪堆積量的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物組成的活性劑和至少一種皮下可接受的非活性成分，其中該制劑提供的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的平均血漿C_max等于或小于約300pg/mL(包括使用常規(guī)方法無(wú)法檢測(cè)的C_max水平)，并且該藥物制劑進(jìn)一步含有糖皮質(zhì)激素或其鹽或溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素為丙酸氟替卡松。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種治療局部脂肪堆積的方法，包括向受試者皮下施予藥物制劑，該制劑含有減少局部脂肪堆積量的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物和至少一種藥學(xué)上可接受的非活性成分，并進(jìn)一步含有丙酸氟替卡松；其中該制劑提供的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的平均血漿C_max等于或小于約300pg/mL(包括使用常規(guī)方法無(wú)法檢測(cè)的C_max水平)，且平均血漿丙酸氟替卡松C_max等于或小于約100pg/mL(包括使用常規(guī)方法無(wú)法檢測(cè)的C_max水平)。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種治療局部脂肪堆積的方法，包括向受試者皮下施予含有親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物的藥物制劑，其中該制劑提供的丙酸氟替卡松的平均血漿C_max等于或小于約100、約90、約80、約70、約60、約50、約40、約30、約20、約10、約1pg/mL，或者其使用常規(guī)方法是無(wú)法檢測(cè)的。在一個(gè)實(shí)施方案中，丙酸氟替卡松的平均血漿C_max由全身給藥產(chǎn)生。在另一實(shí)施方案中，丙酸氟替卡松的平均血漿C_max由皮下給藥產(chǎn)生。在其它實(shí)施方案中，該制劑含有氟替卡松鹽，例如僅作為實(shí)例，為丙酸氟替卡松，這種丙酸氟替卡松的平均血漿C_max由全身給藥產(chǎn)生。在另一個(gè)實(shí)施方案中，丙酸氟替卡松的平均血漿C_max由皮下給藥產(chǎn)生。在再另一實(shí)施方案中，氟替卡松的平均血漿由丙酸氟替卡松產(chǎn)生。

誘導(dǎo)脂肪組織脂解的方法

如本文討論的，通過(guò)β-1,2或3受體亞型刺激脂解和/或抑制脂肪形成。因此，一、兩和/或所有三種受體的激動(dòng)劑具有刺激脂解和/或抑制脂肪形成的能力。據(jù)認(rèn)為在人類中，β-2受體活性刺激脂解作用更重要，特別是在糖皮質(zhì)激素存在下。據(jù)認(rèn)為通過(guò)在脂肪組織和/或在脂肪細(xì)胞上的腎上腺素能受體調(diào)節(jié)來(lái)介導(dǎo)分解脂肪的活性和抑制脂肪細(xì)胞的生成。

在另一方面，本文提供一種誘導(dǎo)脂肪組織脂解的方法，該方法包括皮下施予適合皮下注射的藥物制劑，該制劑含有：(a)親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或糖皮質(zhì)激素或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物，和(b)至少一種皮下可接受的非活性成分。在一方面，誘導(dǎo)受試者脂解的方法包括向受試者皮下施予一種藥物制劑，該藥物制劑含有基本由減少脂肪組織量的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物組成的活性物質(zhì)和至少一種皮下可接受的非活性成分，其誘導(dǎo)患者脂解，并減少治療區(qū)域的脂肪組織。在一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑為沙美特羅。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的鹽為昔萘酸鹽。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，提供一種誘導(dǎo)受試者脂解的方法，其中該藥物制劑進(jìn)一步含有糖皮質(zhì)激素或其鹽或溶劑化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素為氟替卡松或其鹽或溶劑化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該鹽為丙酸鹽或糠酸鹽。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，當(dāng)向患者皮下施予時(shí)，本文提供的藥物制劑使得患者腰圍減少。

在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該鹽為糠酸鹽。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該糖皮質(zhì)激素為丙酸氟替卡松。在另一實(shí)施方案中，一種減少受試者中脂肪組織的方法，其中藥物制劑提供的丙酸氟替卡松平均血漿C_max為約100pg/mL至使用常規(guī)方法無(wú)法檢測(cè)的水平。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，進(jìn)一步的實(shí)施方案皮下給藥導(dǎo)致減少的或最小化的產(chǎn)生心血管副作用的風(fēng)險(xiǎn)。在在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，皮下給藥導(dǎo)致減少的或最小化的產(chǎn)生心率增加或血壓降低或其組合的風(fēng)險(xiǎn)。在另一實(shí)施方案中，皮下給藥提供最小化的產(chǎn)生過(guò)敏性反應(yīng)相關(guān)效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，該反應(yīng)如發(fā)紅、潮紅、快速心率、胸部緊迫感、呼吸困難、昏厥、心悸、蕁麻疹、不規(guī)則或異常心率、突發(fā)性支氣管收縮和超敏反應(yīng)(例如血管性水腫和風(fēng)疹)。其它減少的或最小化的副作用包括反常的支氣管痙攣、高血壓、心律不齊、異常低血壓、哮喘相關(guān)狀況的增多、支氣管痙攣、胃和腸內(nèi)部炎癥、不隨意震顫、快速心跳、胸痛和巨大蕁麻疹。

在一些實(shí)施方案中，本文提供一種含有沙美特羅或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物以及至少一種皮下可接受非活性成分的藥物制劑，其中沙美特羅被配制為約5ng至約20μg的單次劑量，并且當(dāng)向患者皮下給藥時(shí)，誘導(dǎo)脂肪組織脂解。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，本文提供一種含有約1μg至約300μg量的單次劑量的丙酸氟替卡松藥物制劑。在一些實(shí)施方案中，本文提供含有約5ng至約150μg周劑量的昔萘酸沙美特羅的藥物制劑。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，本文提供一種含有約50ng至約100μg量的單次劑量丙酸氟替卡松的藥物制劑。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文提供含有約1ng至約50μg亞劑量的昔萘酸沙美特羅的藥物制劑。在其它實(shí)施方案中，本文提供一種含有約5ng至約20μg量的亞劑量丙酸氟替卡松的藥物制劑。

在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，該制劑提供的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑平均血漿C_max等于或小于約300pg/mL(包括使用常規(guī)方法無(wú)法檢測(cè)的C_max水平)。在一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑不是福莫特羅。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種用于誘導(dǎo)脂肪組織脂解的方法，其包括向受試者皮下施予含有親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物和丙酸氟替卡松的藥物制劑，其中該制劑提供的丙酸氟替卡松的平均血漿C_max等于或小于約100、約90、約80、約70、約60、約50、約40、約30、約20、約10、約1pg/mL，或者其使用常規(guī)方法是無(wú)法檢測(cè)的。在一個(gè)實(shí)施方案中，丙酸氟替卡松的平均血漿C_max由全身給藥產(chǎn)生。在另一實(shí)施方案中，丙酸氟替卡松的平均血漿C_max由皮下給藥產(chǎn)生。在其它實(shí)施方案中，該制劑含有氟替卡松鹽，例如僅作為實(shí)例的丙酸氟替卡松，使得丙酸氟替卡松的平均血漿C_max由全身給藥產(chǎn)生。在另一個(gè)實(shí)施方案中，丙酸氟替卡松的平均血漿C_max由皮下給藥產(chǎn)生。在再另外的實(shí)施方案中，平均血漿氟替卡松由丙酸氟替卡松產(chǎn)生。

減少患者腹圍的方法

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：向患者皮下施予親脂性長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑(例如昔萘酸沙美特羅)，可以減少患者腰圍或腹圍。在特定的實(shí)施方案中，在治療周間，患者經(jīng)受的體重變化小于約5％、小于約3％、小于約2％、小于約1％或小于約0.5％。例如，附圖8舉例說(shuō)明在實(shí)施例3B描述的研究中的登記的所有患者當(dāng)在基線、從治療開(kāi)始4周(即治療結(jié)束時(shí))、治療后1周以及治療后4周測(cè)定時(shí)平均體重(以千克計(jì))沒(méi)有顯示出任何顯著的變化。參見(jiàn)附圖8。

因此，在另一方面，本文提供減少患者腰圍的方法，包括皮下給予適合皮下注射的藥物制劑，該制劑含有：(a)親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或糖皮質(zhì)激素或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物，和(b)至少一種皮下可接受的非活性成分，其中在治療周間患者經(jīng)受的體重變化小于約5％、小于約3％、小于約2％、小于約1％或小于約0.5％。在一些實(shí)施方案中，患者腰圍減少至少約1厘米、至少約1.5厘米、至少約2厘米、至少約2.5厘米、至少約3厘米、至少約3.5厘米、至少約4厘米、至少約4.5厘米、或至少約5厘米。在一些實(shí)施方案中，患者腰圍減少至少約2厘米。在一些實(shí)施方案中，患者腰圍減少至少約2.5厘米。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，從治療的第一天起的約6-8周患者腰部明顯減小。在一些實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑為昔萘酸沙美特羅。

在另一實(shí)施方案中，本文提供一種減少患者腰圍或腹圍的方法，包括皮下施予糖皮質(zhì)激素，該糖皮質(zhì)激素為氟替卡松或其鹽或溶劑化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該鹽為丙酸鹽或糠酸鹽。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該鹽為糠酸鹽。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素為丙酸氟替卡松。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種減少受試者脂肪組織的方法，其中該藥物制劑提供丙酸氟替卡松的平均血漿C_max為約100pg/mL至使用常規(guī)方法無(wú)法檢測(cè)的水平。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，皮下給藥導(dǎo)致減少的或最小化的產(chǎn)生心血管副作用的風(fēng)險(xiǎn)。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，皮下給藥導(dǎo)致減少的或最小化的產(chǎn)生心率增加或血壓降低或其組合的風(fēng)險(xiǎn)。在另一實(shí)施方案中，皮下給藥提供了最小化的產(chǎn)生過(guò)敏性反應(yīng)相關(guān)效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，該反應(yīng)如發(fā)紅、潮紅、快速心率、胸部緊迫感、呼吸困難、昏厥、心悸、蕁麻疹、不規(guī)則或異常心率、突發(fā)性支氣管收縮和超敏反應(yīng)(例如血管性水腫和風(fēng)疹)。其它減少的或最小化的副作用風(fēng)險(xiǎn)包括反常的支氣管痙攣、高血壓、心律不齊、異常低血壓、哮喘相關(guān)狀況的增多、支氣管痙攣、胃和腸內(nèi)部炎癥、不隨意震顫、快速心跳、胸痛和巨大蕁麻疹。

在一些實(shí)施方案中，本文提供一種含有沙美特羅或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或其多晶型物以及至少一種皮下可接受非活性成分的藥物制劑，其中沙美特羅被配制為約5ng至約20μg的單次劑量。在特殊的實(shí)施方案中，當(dāng)給患者皮下給藥時(shí)，本文提供的制劑提供患者腰圍的減少，并且患者經(jīng)受的體重變化小于約5％、小于約3％、小于約2％、小于約1％或小于約0.5％。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，本文提供一種含有約1μg至約300μg量的單次劑量丙酸氟替卡松的藥物制劑。在一些實(shí)施方案中，本文提供含有約5ng至約150μg周劑量的昔萘酸沙美特羅的藥物制劑。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，本文提供了一種含有約50ng至約100μg量的周劑量丙酸氟替卡松的藥物制劑。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文提供含有約1ng至約50μg亞劑量的昔萘酸沙美特羅的藥物制劑。在其它實(shí)施方案中，本文提供一種含有約5ng至約20μg量的亞劑量丙酸氟替卡松的藥物制劑。

在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，本文提供一種減少患者腰圍的方法，其中該藥物制劑提供的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的平均血漿C_max等于或小于約300pg/mL(包括使用常規(guī)方法無(wú)法檢測(cè)的C_max水平)。在另一實(shí)施方案中，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑不是福莫特羅。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種用于誘導(dǎo)脂肪組織脂解的方法，其包括向患者皮下施予含有親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物和丙酸氟替卡松的藥物制劑，其中該制劑提供的丙酸氟替卡松的平均血漿C_max等于或小于約100、約90、約80、約70、約60、約50、約40、約30、約20、約10、約1pg/mL，或者其使用常規(guī)方法是無(wú)法檢測(cè)的。在一個(gè)實(shí)施方案中，丙酸氟替卡松的平均血漿C_max由全身給藥產(chǎn)生。在另一實(shí)施方案中，丙酸氟替卡松的平均血漿C_max由皮下給藥產(chǎn)生。在其它實(shí)施方案中，該制劑含有氟替卡松鹽，例如僅作為實(shí)例的丙酸氟替卡松，使得丙酸氟替卡松的平均血漿C_max由全身給藥產(chǎn)生。在另一個(gè)實(shí)施方案中，丙酸氟替卡松的平均血漿C_max由皮下給藥產(chǎn)生。在在其它的實(shí)施方案中，氟替卡松的平均血漿由丙酸氟替卡松產(chǎn)生。

藥學(xué)上可接受的賦形劑

在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，至少一種皮下可接受的非活性成分為共溶劑。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，該共溶劑選自約0.25至約40％的聚乙二醇。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，聚乙二醇為約0.8-約1％。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，聚乙二醇為PEG 400。

在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，至少一種皮下可接受的非活性成分選自約0.01至約10％聚山梨醇酯。在一些實(shí)施方案中，聚山梨醇酯為約0.01-約2％的聚山梨醇酯。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，聚山梨醇酯為約0.04％。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚山梨醇酯為聚山梨醇酯80。

本文描述的用于制劑的賦形劑包括但不限于，懸浮劑、表面活性劑、增溶劑(例如PEG 400)、穩(wěn)定劑、稀釋劑等等，并在與親脂性長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑相容、和/或在皮下注射組合制劑情況下與糖皮質(zhì)激素相容的基礎(chǔ)上選擇。在一些實(shí)施方案中，聚亞烷基二醇或不同聚亞烷基二醇的混合物用作增溶劑。由于生理耐受性，來(lái)自聚丙二醇或聚乙二醇類的聚亞烷基二醇類特別適合于這種連接。在此連接中，在本文一些實(shí)施方案中利用聚乙二醇的應(yīng)用。在一些實(shí)施方案中，本文考慮聚乙二醇，例如PEG 400。

在一些實(shí)施方案中，增加親脂性長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑(如沙美特羅)的生物利用度的添加劑為有機(jī)化合物及其鹽、光學(xué)異構(gòu)體或外消旋物，含有有機(jī)化合物或其鹽的乳液或分散體系(例如極性脂質(zhì)的分散體系)或任何組合。在皮下制劑中有用的有機(jī)化合物為，例如氨基酸類、肽類、蛋白質(zhì)類和多糖類。肽類包括二肽類、三肽類、寡肽類，例如膠原和明膠。在一些實(shí)施方案中，膠原和明膠為水解的。多糖類包括例如殼聚糖類、環(huán)糊精類、淀粉、透明質(zhì)酸類、右旋糖酐類、纖維素和任何衍生物和組合。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，淀粉是水解的。乳液包括油作為分散相的水包油乳液以及油作為連續(xù)相的油包水乳液。在其它實(shí)施方案中，油是植物或動(dòng)物來(lái)源或合成生產(chǎn)的。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，極性液體為一種或多種磷脂類或糖脂類或其任意組合。在一些其它實(shí)施方案中，增加親脂性長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑(例如沙美特羅)的生物利用度的添加劑被加至含有親脂性長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的穩(wěn)定的溶液或分散體系中。

在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，給藥前，以任何混合物或次序，將一種或多種水溶液或分散體系加至親脂性長(zhǎng)效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑(例如沙美特羅)的穩(wěn)定的水溶液中。在其它實(shí)施方案中，該制劑為準(zhǔn)備給藥的穩(wěn)定水溶液。在一些實(shí)施方案中，其是分散體系，例如混懸液，一種脂質(zhì)體制劑或一種乳液。在再另外的實(shí)施方案中，該制劑還包含鹽以提供等滲溶液，例如NaCl、KCl，和/或在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，它含有一種或多種其它建立等滲的化合物。

在再其它的實(shí)施方案中，氨基酸被用于緩沖該系統(tǒng)。在一些實(shí)施方案中，適合的緩沖劑為甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸或甘氨酰甘氨酸，在其它實(shí)施方案中，緩沖劑為甘氨酰甘氨酸。

在一些其它實(shí)施方案中，該制劑還存在非離子表面活性劑。在一些實(shí)施方案中，表面活性劑選自：嵌段共聚物，例如泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188；或者聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如聚氧乙烯-(20)-脫水山梨醇單月桂酸酯或氧乙烯-(20)-脫水山梨醇單油酸酯。本文還描述使用聚氧乙烯-(20)-脫水山梨醇單月桂酸酯(吐溫20)的制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的制劑使用氧乙烯-(20)-脫水山梨醇單油酸酯(吐溫80)。在一個(gè)實(shí)施方案中，非離子表面活性劑的存在的量高于臨界膠束濃度(CMC)。

本文還存在皮下制劑中使用的單-或二糖類(例如蔗糖)、多糖類(例如低分子量糊精類)或者糖醇類(例如山梨醇、丙三醇或甘露醇)。在一些實(shí)施方案中，該制劑還包含抗氧化劑，例如亞硫酸氫鹽、抗壞血酸-谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸、生育酚、甲硫氨酸、EDTA、檸檬酸、丁基羥基甲苯和/或丁基羥基茴香醚。在另外的實(shí)施方案中，絡(luò)合劑(例如EDTA和檸檬酸)可以以穩(wěn)定親脂性長(zhǎng)效β-2腎上腺素能激動(dòng)劑(如沙美特羅)的小濃度存在。此外，在其它實(shí)施方案中，加入防腐劑，例如苯甲醇、苯酚、山梨酸、對(duì)羥苯甲酸酯類和氯甲酚。

給藥途徑

使用本領(lǐng)域已知的任何方法(例如，使用單個(gè)針、多個(gè)針，和/或使用無(wú)針注射設(shè)備)施予可注射的制劑。在一些實(shí)施方案中，組織負(fù)荷劑量的活性成分被配制在通過(guò)注射傳輸?shù)暮线m的載體中。在一些實(shí)施方案中，傳輸包含單個(gè)針注射。在一些實(shí)施方案中，傳輸包含使用多針排列的注射，這在一些實(shí)施方案中，提供該制劑在目標(biāo)組織中的廣泛分散。在一些實(shí)施方案中，制劑被注射使得能夠分散到富含區(qū)域脂肪的皮下脂肪的合適層。

經(jīng)皮制劑，也被認(rèn)為是遞送藥物制劑的途徑，并且本文提供的治療方法可使用本領(lǐng)域任何已知的方法給藥。

在一些實(shí)施方案中，β-2激動(dòng)劑以及減少脫敏的化合物以非吸入方式給藥，例如通過(guò)注射。在一些實(shí)施方案中，本文提供的制劑以獨(dú)立制劑的形式給藥，或者可選擇地，經(jīng)獨(dú)立途徑給予本文提供的制劑后注射親脂性長(zhǎng)效β-2激動(dòng)劑。在一些實(shí)施方案中，減少脫敏的化合物在β-2激動(dòng)劑前給藥。在其它實(shí)施方案中，β-2激動(dòng)劑在減少脫敏化合物之前給藥。

該組合物的實(shí)施方案通過(guò)例如描述于Remington:The Science And Practice Of Pharmacy(第21版，Lippincott Williams&Wilkins)中的任何合適的方法被配制用于給藥。示例性給藥路徑包括，但不限于腸胃外、皮下或肌內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，該組合物被配制用于注射需要治療的區(qū)域，例如，局部脂肪沉積中或附近。

可以使用適用于特定給藥途徑的任何合適的藥物可接受賦形劑。藥物可接受載體的實(shí)例包括但不限于，緩沖劑、鹽水或其它水介質(zhì)。本發(fā)明的化合物在一些實(shí)施方案中可溶于用于其給藥(如，皮下)的載體。一些實(shí)施方案包含任何合適的親脂載體，例如，改性油(如，Cremophor德國(guó))、大豆油、丙二醇、聚乙二醇、衍生聚醚、其組合等。一些實(shí)施方案包含一種或多種適用于皮下給藥的載體或試劑。一些實(shí)施方案包含適用于β-2受體激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素穩(wěn)定懸浮的賦形劑。

在一些實(shí)施方案中，該藥物制劑包含約0.5％至約40％量的聚乙二醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，適合皮下給藥的制劑包含約0.5％、約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、和約40％量的聚乙二醇。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，聚乙二醇的量為約20％。在再另一進(jìn)一步的實(shí)施方案中，聚乙二醇為PEG400。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物制劑包含約0.01％至約10％量的聚山梨醇酯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，適合皮下給藥的制劑包含約0.01％、約0.02％、約0.03％、約0.04％、約0.05％、約0.06％、約0.07％、約0.08％、約0.09％、約0.1％、約0.2％、約0.3％、約0.4％、約0.5％、約0.6％、約0.7％、約0.8％、約0.9％、約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％和約9％量的聚山梨醇酯。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，聚山梨醇酯的量為約10％。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，聚山梨醇酯為聚山梨醇酯80。

在其它實(shí)施方案中，另一個(gè)遞送方式包括無(wú)需加壓的注射裝置。在一些實(shí)施方案中，在這些設(shè)備中，機(jī)械地或由空氣作用對(duì)該制劑加壓，例如使用氣體例(如氦或二氧化碳)，然后加壓通過(guò)小孔進(jìn)入身體組織，從而皮下遞送該制劑。已知的合適的無(wú)針注射的制劑，例如液體、溶液、混懸液、凝膠、膠體類、乳液和干粉。與典型的針注射系統(tǒng)比較，這個(gè)系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)是廣闊的分散區(qū)域。適當(dāng)壓力下的無(wú)針注射迫使制劑成為更平面的遞送模式，在最小抗力的路徑下制劑的指粒快速擴(kuò)散。相比之下，通過(guò)典型針注射遞送形成球狀遞送制劑。無(wú)針注射還可以通過(guò)控制注射壓力和孔口的尺寸精準(zhǔn)控制滲透的深度。因此，無(wú)針注射是亞表皮注射的遞送方法，本文期望該制劑對(duì)治療表皮脂肪堆積有益，例如由脂肪造成的平滑皮膚凹陷。在其它實(shí)施方案中，無(wú)針注射還用于深層脂肪堆積。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，無(wú)針設(shè)備還提供了簡(jiǎn)單且方便的在確定區(qū)域具有大量側(cè)面擴(kuò)展的多注射劑的制劑。

在一些實(shí)施方案中，減少脫敏的化合物的給藥和β-2激動(dòng)劑的給藥之間的間隔可以是小于約5分鐘，約5分鐘至約1個(gè)月，例如10分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、1小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、2周、3周，或約5分鐘至約1月之間的任何其他時(shí)間間隔。在另一個(gè)實(shí)施方案中，減少脫敏的化合物(例如，糖皮質(zhì)激素)在給藥β-2激動(dòng)劑(例如，局部注射至脂肪沉積部位或周圍)之前最高約7天，如，3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天經(jīng)口給藥。

在其它實(shí)施方案中，β-2激動(dòng)劑與減少β腎上腺素能受體脫敏的化合物(如，糖皮質(zhì)激素)共給藥(如，作為相同制劑的一部分)。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，共給藥是連續(xù)提供的(如分開(kāi)，但一種藥物在另一種藥物后給藥)或者共給藥是同時(shí)提供的(如，同時(shí)但藥物例如在不同的制劑中)。

在一些實(shí)施方案中，向所要治療的患者提供非持續(xù)釋放制劑。在一些實(shí)施方案中，在單劑量之后，提供一種或多種長(zhǎng)效選擇性β-2激動(dòng)劑的活性約4小時(shí)至約24小時(shí)，如，約6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)、12小時(shí)、16小時(shí)、18小時(shí)、21小時(shí)的持續(xù)時(shí)間，或β-2激動(dòng)劑活性約4小時(shí)至約24小時(shí)之間的任何其他持續(xù)時(shí)間。

其它治療的情況

在一些實(shí)施方案中，上述藥物和組合用于治療免疫和炎癥有關(guān)的皮膚狀況，包括牛皮癬、過(guò)敏性皮炎、白癜風(fēng)、色素減退、紋理和皺紋或皺縮。在一個(gè)實(shí)施方案中，長(zhǎng)效選擇性β-2激動(dòng)劑和酮替芬的組合被皮下給藥。在另一實(shí)施方案中，β激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素的組合用于治療免疫和炎癥有關(guān)的皮膚狀況。通過(guò)使用酮替芬(或糖皮質(zhì)激素)與選擇性β-2激動(dòng)劑(如沙美特羅)的組合向上調(diào)節(jié)β-腎上腺素能受體數(shù)量和減少β-腎上腺素能受體的脫敏，這一原理可用于治療皮膚狀況如皮炎(如特異反應(yīng)性)和牛皮癬。穩(wěn)定β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和/或向上調(diào)節(jié)受體用于治療皮膚狀況的其它藥物包括但不限于，甲狀腺激素、1,25-二羥基維生素D3或它類似物和生物類黃酮(如槲皮苷或非瑟酮)。在一些實(shí)施方案中，皮膚的發(fā)黑或色素減退區(qū)域(如發(fā)生在白癜風(fēng)、紋理處)或缺少日照用本文所述β-腎上腺素能受體向上調(diào)節(jié)的原理和組合而治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，長(zhǎng)效β-腎上腺素能激動(dòng)劑與穩(wěn)定和/或增加β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的其它藥物的組合用于在皮下制劑中治療以上提及的狀況。在一些實(shí)施方案中，采用長(zhǎng)效β-腎上腺素能激動(dòng)劑與增加cAMP對(duì)β2-腎上腺素能受體刺激的響應(yīng)的其他藥物的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，沙美特羅與酮替芬的組合用于治療牛皮癬。在其中β-2腎上腺素能受體具有缺陷性活性的一些實(shí)施方案中，弗司扣林用于該組合。郎格罕細(xì)胞(Langerhans cell)的抗原呈遞可刺激疾病的免疫組分。牛皮癢的發(fā)病原理包括角蛋白細(xì)胞的過(guò)度增生和免疫炎癥反應(yīng)，包括淋巴細(xì)胞(如T-細(xì)胞)遷移和牛皮癖損傷的活化。牛皮癖的特征在于T-幫助者1(Th1)型響應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，皮下注射長(zhǎng)效β-腎上腺素能激動(dòng)劑用于控制角蛋白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞(包括T-細(xì)胞)的增殖。在一些實(shí)施方案中，長(zhǎng)效β-腎上腺素能激動(dòng)劑還用于抑制Th1響應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，皮下注射長(zhǎng)效β-腎上腺素能激動(dòng)劑治療用于降低郎格罕細(xì)胞遷移和抗原呈遞。在一些實(shí)施方案中，酮替芬可用于穩(wěn)定和向上調(diào)節(jié)在淋巴細(xì)胞、角蛋白細(xì)胞或皮膚成纖細(xì)胞上的β-2腎上腺素能受體。另外，酮替芬抑制細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子α(TNF-α))的釋放。TNF-α在牛皮癢的發(fā)病原理中發(fā)揮作用。因此，阻斷該細(xì)胞因子的作用(如，使用抗體)或減少細(xì)胞因子的釋放能夠降低皮膚損傷的嚴(yán)重性。在一些實(shí)施方案中，給予酮替芬以抑制T-細(xì)胞活性并且從而減少炎癥免疫響應(yīng)。

在另一實(shí)施方案中，β長(zhǎng)效腎上腺素能激動(dòng)劑(如昔萘酸沙美特羅)、其立體異構(gòu)體、生理鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物與1,25-二羥基維生素D3或其類似物相結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，1,25-二羥基維生素D3可增加在角蛋白細(xì)胞中的β腎上腺素能腺苷酸環(huán)化酶響應(yīng)。在狀況(如牛皮癬)的情況下，cAMP水平低或cAMP形成受損。因此，在其中受試者患有牛皮癢的一些實(shí)施方案中，維生素D3與基本上含有長(zhǎng)效β-腎上腺素能激動(dòng)劑(如沙美特羅)的皮下注射制劑相結(jié)合給藥。

在一些實(shí)施方案中，皮下施予β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑用于治療皮膚皺紋和皮膚紋理或緊張痕跡。皮膚紋理特征在于真皮的減薄，以及膠原的損失和著色不足。長(zhǎng)效β-腎上腺素能激動(dòng)劑促進(jìn)皮膚成纖細(xì)胞在紋理中的復(fù)原和增生和膠原生成。另外，它們刺激黑素細(xì)胞以再著色紋理。因此，在一些實(shí)施方案中，基本上由減少脂肪組織量的沙美特羅或其鹽、溶劑化物或多晶型物組成的皮下制劑與其他藥物(如以上所公開(kāi)的那些，包括酮替芬、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素和生物類黃酮槲皮苷和非瑟酮)結(jié)合使用以穩(wěn)定和向上調(diào)節(jié)β-2腎上腺素能受體。在一些實(shí)施方案中，弗司扣林在有或沒(méi)有長(zhǎng)效β腎上腺素能激動(dòng)劑的情況下和與以前公開(kāi)的化合物(如槲皮苷、非瑟酮、糖皮質(zhì)素或酮替芬)結(jié)合使用以治療皮膚紋理和皺紋。

選擇性長(zhǎng)效β-腎上腺素能激動(dòng)劑的組合還適用于治療惡病質(zhì)。酮替芬可以造成體重增加，這可能由于繼發(fā)于食欲或飽滿感作用的攝食增加。因此，該組合可對(duì)繼發(fā)于其他醫(yī)學(xué)狀況(如HIV感染、癌癥或心力衰竭)的惡病質(zhì)或消瘦綜合癥產(chǎn)生明顯作用。另外，如前所公開(kāi)，適合注射給藥的制劑中長(zhǎng)效β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑和酮替芬的組合可通過(guò)增加β-腎上腺素能受體數(shù)和減少受體減活而增強(qiáng)作用。

在一些實(shí)施方案中，施予β-2激動(dòng)劑以增加骨骼肌塊和造成過(guò)度生長(zhǎng)和增加的蛋白質(zhì)合成，這些作用通過(guò)胞內(nèi)增加cAMP水平而介導(dǎo)。類似于脂肪細(xì)胞，暴露于β-2激動(dòng)劑導(dǎo)致受體向下調(diào)節(jié)。因此，所公開(kāi)的制劑、組合也可用于治療其中增加的骨骼肌塊是重要的骨骼肌損傷或狀況。在一些實(shí)施方案中，本文所述的方法用于增加面部肌肉品質(zhì)和提供更年輕的外表。在一些實(shí)施方案中，本文所述的方法通過(guò)增強(qiáng)眼睛肌肉而用于治療斜視或弱視。在一些實(shí)施方案中，用于皮下給藥的適合制劑中包括減少脂肪組織的親脂性長(zhǎng)效β腎上腺素能激動(dòng)劑(如昔萘酸沙美特羅)，和減少β-2腎上腺素能激動(dòng)劑脫敏的化合物(如，β-2腎上腺素能受體穩(wěn)定劑/向上調(diào)節(jié)劑糖皮質(zhì)素或酮替芬)。在一些實(shí)施方案中，生物類黃酮(如槲皮苷或非瑟酮)還用于降低β-2腎上腺素能受體脫敏。在一些實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)素和減少脂肪組織的長(zhǎng)效β-腎上腺素能激動(dòng)劑向患者共給藥以修復(fù)肌肉損傷。在一些實(shí)施方案中，增加cAMP的試劑(如弗司扣林)用于治療骨骼肌損傷或提高面部肌肉品質(zhì)。

在其它實(shí)施方案中，提供減少受試者脂肪團(tuán)的方法，其還被稱為消脂治療(adiposis edematosa)、脂肪團(tuán)的治療(dermopanniculosis deformans)、status protrusus cutis和消脂治療(gynoid lipodystrophy)，其包括經(jīng)皮下施予基本上由長(zhǎng)效β-2腎上腺素能激動(dòng)劑和其皮下可接受的賦形劑組成的皮下制劑的方法，其中該制劑減少患者的脂肪團(tuán)。

例如以人類患者為例，本文描述的制劑是有益的，受試者脂肪堆積的區(qū)域，包括但不局限于，膝蓋內(nèi)側(cè)區(qū)域、上臂中部至上部區(qū)域(包括三頭肌區(qū)域)、頦下區(qū)域(包括下巴下的區(qū)域，例如肉垂(這可以理解為指患者頦下區(qū)域的皮膚肉褶皺))、腹部、髖部、大腿內(nèi)側(cè)、大腿外側(cè)、臀部、下背、上背和胸部。

在一些實(shí)施方案中，誘導(dǎo)脂解和抑制局部脂肪堆積的細(xì)胞生長(zhǎng)通過(guò)平均脂肪細(xì)胞直徑或體積的收縮而具有附加的健康益處。大體積脂肪細(xì)胞積極地分泌促炎癥和有害的激素(如TNF-α和白介素(“脂肪因子”))，它們導(dǎo)致與脂肪有關(guān)的并發(fā)癥(如糖尿病)。通過(guò)減小這些脂肪細(xì)胞的尺寸并因此減少有害的脂肪因子分泌，實(shí)現(xiàn)在脂肪有關(guān)并發(fā)癥方面的改善。

在一些實(shí)施方案中，所公開(kāi)的制劑(例如皮下或經(jīng)皮制劑)，和本文所述的組合用于治療阻塞性睡眠呼吸暫停。阻塞性睡眠呼吸暫停當(dāng)氣道在睡眠期間臨時(shí)被阻斷時(shí)發(fā)生，導(dǎo)致低氧血、高血壓、心臟節(jié)律障礙和較高的死亡危險(xiǎn)。咽和軟上腭中的過(guò)量脂肪被認(rèn)為導(dǎo)致這種阻斷。肥胖的人具有較高的睡眠障礙發(fā)病率，而患有睡眠呼吸暫停的人在上腭和咽中具有過(guò)多的脂肪(在MRI上)。因此，在一些實(shí)施方案中，將所述制劑向患者給藥以減輕睡眠呼吸暫停的癥狀。在一些實(shí)施方案中，將制劑局部給藥(如，通過(guò)注射)到上腭或咽。在一些實(shí)施方案中，制劑通過(guò)皮下給藥到區(qū)域頸部以減輕障礙癥狀。

例如本文公開(kāi)了以下技術(shù)方案：

1、一種適合皮下注射的制劑，包含：

(a)小于約20μg的減少脂肪組織的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽；和

(b)至少一種皮下可接受的非活性成分。

2、根據(jù)實(shí)施方案1的制劑，其中親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑為沙美特羅、福莫特羅或其鹽。

3、根據(jù)實(shí)施方案1的制劑，其中親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑為昔萘酸沙美特羅。

4、根據(jù)實(shí)施方案1的制劑，其中該制劑中進(jìn)一步含有糖皮質(zhì)激素或其鹽。

5、根據(jù)實(shí)施方案4的制劑，其中糖皮質(zhì)激素的量為小于約25μg。

6、根據(jù)實(shí)施方案5的制劑，其中糖皮質(zhì)激素為地塞米松、潑尼松龍、氟替卡松、布地奈德或其鹽。

7、根據(jù)實(shí)施方案6的制劑，其中糖皮質(zhì)激素為氟替卡松或其鹽。

8、根據(jù)實(shí)施方案3的制劑，其中當(dāng)施予患者時(shí)，該制劑提供的昔萘酸沙美特羅平均血漿C_max等于或小于約300pg/mL。

9、根據(jù)實(shí)施方案7的制劑，其中當(dāng)施予患者時(shí)，該制劑提供的氟替卡松平均血漿C_max等于或小于約100pg/mL。

10、根據(jù)實(shí)施方案1的制劑，其中當(dāng)施予患者時(shí)，親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑相對(duì)于血漿選擇性地分配于脂肪組織。

11、根據(jù)實(shí)施方案10的制劑，其中當(dāng)皮下施予親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑時(shí)，所述制劑提供約0.01至約0.2的分配比率。

12、根據(jù)實(shí)施方案10的制劑，其中該制劑提供的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的分配比率至少低于福莫特羅分配比率的約四倍。

13、根據(jù)實(shí)施方案1的制劑，其中至少一種皮下可接受的非活性成分為共溶劑。

14、根據(jù)實(shí)施方案13的制劑，其中共溶劑選自聚乙二醇和聚山梨醇酯。

15、一種提供人類美容減少脂肪的方法，包括在人類腰部或腰部附近皮下施予組合物，該組合物含有：

(a)小于約20μg的減少脂肪組織的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽；和

(b)至少一種皮下可接受的非活性成分。

16、一種提供人類美容腰部至少減少兩厘米的方法，包括在人類腰部或腰部附近皮下施予組合物，該組合物含有：

(a)小于約20μg的減少脂肪組織的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽；和

(b)至少一種皮下可接受的非活性成分。

17、根據(jù)實(shí)施方案15或16的方法，其中使用周劑量約5ng至約20μg的親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。

18、根據(jù)實(shí)施方案15或16的方法，進(jìn)一步含有小于約25μg量的糖皮質(zhì)激素。

19、根據(jù)實(shí)施方案18的方法，其中使用周劑量約50ng至約25μg的糖皮質(zhì)激素。

20、根據(jù)實(shí)施方案15或16的方法，其中親脂性長(zhǎng)效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑為沙美特羅、福莫特羅或其鹽。

21、根據(jù)實(shí)施方案20的方法，進(jìn)一步含有為地塞米松、潑尼松龍、氟替卡松、布地奈德或其鹽的糖皮質(zhì)激素。

22、根據(jù)實(shí)施方案16的組合物，其中從使用第一天的4到8周間的任意時(shí)間內(nèi)患者腰部明顯減少兩厘米。

23、適合皮下注射的含有約5ng至約20μg昔萘酸沙美特羅和其藥學(xué)上可接受載體的制劑。

24、根據(jù)實(shí)施方案23的制劑，含有約150ng至約20μg的昔萘酸沙美特羅。

25、根據(jù)實(shí)施方案23的制劑，含有約300ng至約5μg的昔萘酸沙美特羅。

26、根據(jù)實(shí)施方案23的制劑，含有約0.5μg的昔萘酸沙美特羅。

27、根據(jù)實(shí)施方案23至26的任一項(xiàng)的制劑，其中進(jìn)一步含有糖皮質(zhì)激素或其鹽。

28、根據(jù)實(shí)施方案23至26任一項(xiàng)的制劑，進(jìn)一步含有氟替卡松或其酯。

29、根據(jù)實(shí)施方案28的制劑，其含有約5ng至約20μg的丙酸氟替卡松。

30、根據(jù)實(shí)施方案28的制劑，其含有約100ng至約5μg的丙酸氟替卡松。

31、根據(jù)實(shí)施方案28的制劑，其含有約0.5μg至約2.5μg的丙酸氟替卡松。

32、根據(jù)實(shí)施方案28的制劑，其含有約1μg的丙酸氟替卡松。

33、根據(jù)實(shí)施方案23至32任一項(xiàng)的制劑，其是進(jìn)一步含有共溶劑的水溶液。

34、根據(jù)實(shí)施方案32的制劑，其中共溶劑為聚乙二醇或聚山梨醇酯。

35、根據(jù)實(shí)施方案23至34任一項(xiàng)的用于減少脂肪的制劑。

36、根據(jù)實(shí)施方案35的用于減少腰部脂肪的制劑。

37、根據(jù)實(shí)施方案1至14任一項(xiàng)的組合物，其中含有至少5ng的受體激動(dòng)劑。

38、根據(jù)實(shí)施方案37的組合物，其含有至少25ng、或至少50ng、或至少100ng、或至少150ng、或至少200ng或至少300ng的受體激動(dòng)劑。

39、根據(jù)實(shí)施方案37或38的組合物，其含有小于10μg，例如小于5μg、比如小于1μg的受體激動(dòng)劑。

40、根據(jù)實(shí)施方案1至14或37至39任一項(xiàng)的用于人類減少脂肪的組合物。

41、根據(jù)實(shí)施方案37的用途的組合物，其中脂肪為在腰部或腰部附近的脂肪。

盡管已經(jīng)描述了某些實(shí)施方案，但這些實(shí)施方案僅作為例子而給出，和無(wú)意于限定所公開(kāi)內(nèi)容的范圍。本文所述的制劑、方法和體系可以其他各種形式體現(xiàn)。另外，對(duì)本文所述制劑、方法和體系的各種省略、置換和變化可在不背離本公開(kāi)內(nèi)容主旨的情況下作出。附隨的權(quán)利要求和其等同物意味著覆蓋這些形式或變型。

實(shí)施例

以下例舉的具體實(shí)施例僅是說(shuō)明性的，而不以任何方式對(duì)本公開(kāi)內(nèi)容的其余部分進(jìn)行限定。本文描述的實(shí)施例提供參考并且非限制性支持在前面部分描述的實(shí)施方案。

實(shí)施例1：在單獨(dú)靜脈和皮下注射昔萘酸沙美特羅之后的血漿藥代動(dòng)力學(xué)

材料和方法：昔萘酸沙美特羅在5％PEG的0.9％鹽水USP中配制為濃度0.1、1、10和100μg/mL。利用1只雄性和1只雌性非自然的Gottingen小種豬(在靜脈注射劑量時(shí)為18.4至19.5kg)。單獨(dú)圈養(yǎng)動(dòng)物。劑量方案顯示在下述表1中：

*劑量體積等分于5個(gè)注射部位。

每只小種豬接受單獨(dú)的IV注射沙美特羅制劑，然后是SC劑量。將IV劑量慢慢推注入邊緣耳靜脈(1分鐘；0.0167hr)，而第一SC劑量沿具有縱向脂肪庫(kù)的后背(頸部)單次快速注射。第二SC劑量被分布于5個(gè)獨(dú)立的SC注射部位。第四、第五和第六給藥為分成不同等級(jí)濃度(在5％PEG中的0.1、1和10μg/mL的沙美特羅)的5個(gè)注射部位的SC給藥。每個(gè)劑量被至少3天清除期分隔。在給藥前和在2.00、5.00、10.0、20.0、30.0和45.0分鐘以及在給藥后1.00、2.00、4.00、8.00和24.0小時(shí)，經(jīng)頭臂動(dòng)脈叢(branchiocephalic plexus)收集血樣(大約4mL)。將血樣放置在含有作為抗凝劑的K₂-EDTA的試管中。通過(guò)離心將樣品處理為血漿并冷凍保存在大約-70℃(+/-15℃)直至裝運(yùn)分析。

樣本分析：使用合格的液相色譜/質(zhì)譜/質(zhì)譜(LC/MS/MS)方法分析沙美特羅血漿樣品。定量下限(LLOQ)為2.50pg/mL。在最多14.0天的收集量之內(nèi)分析樣品。

數(shù)據(jù)分析：使用WinNonlin 5.2軟件，NCA型202,對(duì)于IV輸注輸入的IV數(shù)據(jù)，和NCA型200,對(duì)于血管外輸入的SC數(shù)據(jù)，計(jì)算非隔室的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。每個(gè)動(dòng)物個(gè)體的血漿濃度用于藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算。在計(jì)算中使用計(jì)劃的收集時(shí)間和劑量。使用線性梯形逼近(線性/對(duì)數(shù)內(nèi)插)計(jì)算血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)。低于含量測(cè)定檢測(cè)限的濃度數(shù)值被設(shè)置為零以用于計(jì)算。經(jīng)檢查，驗(yàn)證其最大血漿濃度(C_max)和其出現(xiàn)時(shí)間(T_max)。如果數(shù)據(jù)允許，使用最后3個(gè)非零數(shù)值的血漿濃度計(jì)算半衰期(t_1/2)數(shù)值。

結(jié)果：藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)顯示在表2中。沙美特羅的血漿濃度表示在表3中。沙美特羅和福莫特羅的血漿濃度(經(jīng)由皮下和靜脈給藥)顯示在附圖1中。真實(shí)的采樣時(shí)間與計(jì)劃采樣時(shí)間的差別有時(shí)大于10％。表觀消除相的數(shù)據(jù)不足以計(jì)算一些動(dòng)物的一些藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)(ND表示為沒(méi)有確定或者NA為不適用)。由于缺乏表觀終末消除相數(shù)據(jù)來(lái)計(jì)算表觀終末消除速率常數(shù)，測(cè)定的生物利用度可能不好評(píng)估。其影響AUC_inf、t_1/2、CL、V_ss和F的結(jié)果。這些變化被認(rèn)為不顯著性影響所有藥物代謝動(dòng)力學(xué)結(jié)果。

表2：向Gottingen小種豬靜脈和皮下注射沙美特的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

表3：向Gottingen小種豬(08-529)靜脈和皮下注射后沙美特羅的血漿濃度

在雄性和雌性動(dòng)物之間，沙美特羅的C_max或AUC_inf值沒(méi)有一致的實(shí)質(zhì)上的差別。另外，以4μg/kg的劑量，在單獨(dú)部位SC劑量與多個(gè)(5)部位SC劑量之間，C_max和AUC_inf值沒(méi)有實(shí)質(zhì)上的差別。對(duì)于C_max，比率(SC1/SC5)為0.644至0.844；對(duì)于AUC_inf，比率(SC1/SC5)為0.854至0.920。在單獨(dú)部位以4μg/kg SC給藥后以及以4和0.4μg/kg劑量在5個(gè)部位分開(kāi)SC給藥后，沙美特羅顯現(xiàn)出良好的吸收；對(duì)于4μg/kg劑量無(wú)論給藥部位數(shù)量，雄性生物利用度為0.737至0.863，雌性生物利用度為1.26至1.37；對(duì)于0.4μg/kg劑量5個(gè)分開(kāi)SC部位，雄性生物利用度為0.789，雌性生物利用度為1.12。對(duì)于0.04和0.004分開(kāi)的SC劑量，很難或沒(méi)有觀察到血漿濃度。

結(jié)論：在單獨(dú)雄性和雌性Gottingen小種豬的研究中，在單獨(dú)部位皮下給藥后和在5個(gè)部位以4μg/kg劑量分開(kāi)SC給藥后，以及以0.4μg/kg劑量分開(kāi)SC給藥后，沙美特羅顯現(xiàn)出良好的吸收。單獨(dú)部位SC劑量相比多部位SC劑量之間的C_max和AUC_inf值沒(méi)有一致的實(shí)質(zhì)上的差別。雄性和雌性動(dòng)物之間藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有實(shí)質(zhì)上的差別。

實(shí)施例2：在Gottingen小種豬中單獨(dú)靜脈和皮下注射福莫特羅和布地奈德的組合之后的血漿藥代動(dòng)力學(xué)

材料和方法：富馬酸福莫特羅脫水物和布地奈德在2％PEG-400的鹽水配制。利用1只雄性和一只雌性非自然的Gottingen小種豬(按照方案，8至12kg接受)。單獨(dú)圈養(yǎng)動(dòng)物。劑量方案顯示在下述表4中：

*劑量體積等分于5個(gè)注射部位。

每只小種豬接受單獨(dú)的IV注射福莫特羅和布地奈德制劑的組合，然后是SC劑量的試驗(yàn)。將IV劑量慢慢推注入邊緣耳靜脈(1分鐘；0.017hr)，而第一SC劑量沿具有縱向脂肪庫(kù)的后背(頸部)單次快速注射。第二SC劑量被分布于5個(gè)獨(dú)立的間隔大約2cm的鄰近的SC注射部位。在給藥前和在2、5、10、20、30和45分鐘以及在給藥后1、2、4、8和24小時(shí)，經(jīng)頭臂動(dòng)脈叢收集血樣(大約4mL)。將血樣放置在含有作為抗凝劑的K₂-EDTA的試管中。通過(guò)離心將樣品處理為血漿并冷凍保存在大約-70℃(+/-15℃)直至裝運(yùn)分析。

樣本分析：使用合格的液相色譜/質(zhì)譜/質(zhì)譜(LC/MS/MS)方法分析福莫特羅和布地奈德的血漿樣品。福莫特羅的定量下限(LLOQ)為1.00pg/ml，布地奈德為2.50pg/mL。

數(shù)據(jù)分析：使用WinNonlin 5.2軟件，NCA型202,對(duì)于IV輸注輸入的IV數(shù)據(jù)，和NCA型200,對(duì)于血管外輸入的SC數(shù)據(jù)，計(jì)算非隔室的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。每個(gè)動(dòng)物個(gè)體的血漿濃度用于藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算。在計(jì)算中使用計(jì)劃的收集時(shí)間和劑量。使用線性梯形逼近(線性/對(duì)數(shù)內(nèi)插)計(jì)算血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)。低于含量測(cè)定檢測(cè)限的濃度數(shù)值被設(shè)置為零以用于計(jì)算。經(jīng)檢查，驗(yàn)證其最大血漿濃度(C_max)和其出現(xiàn)時(shí)間(T_max)。如果數(shù)據(jù)允許，使用最后3個(gè)非零數(shù)值的血漿濃度計(jì)算半衰期(t_1/2)數(shù)值。

結(jié)果：藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)顯示在表5中。福莫特羅和布地奈德的血漿濃度表示在表6和附圖1中。雄性動(dòng)物1-0771的給藥前第1期的IV樣品顯示為低、但是可測(cè)量的布地奈德的濃度；雌性動(dòng)物2-0623的給藥前第1期的IV樣品顯示為低、但是可測(cè)量的福莫特羅的濃度。從以前劑量中移除可解釋福莫特羅或布地奈德的其它偶然可測(cè)量的給藥前的濃度。真實(shí)的采樣時(shí)間與計(jì)劃采樣時(shí)間的差別有時(shí)大于10％。表觀消除相的數(shù)據(jù)不足以評(píng)估SC1組布地奈德的雄性動(dòng)物1-0771的t_1/2。

表5：對(duì)Gottingen小種豬(08-522)IV和SC給藥后，福莫特羅和布地奈德的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

表6：對(duì)Gottingen小種豬(08-522)IV和SC給藥福莫特羅和布地奈德的組合的血漿濃度

雄性和雌性動(dòng)物之間，福莫特羅或布地奈德的C_max或AUC_inf值沒(méi)有一致、實(shí)質(zhì)上的差別。另外，以4μg/kg的劑量，福莫特羅和布地奈德在單獨(dú)部位SC劑量與多個(gè)(5)部位SC劑量間的C_max和AUC_inf值沒(méi)有一致、實(shí)質(zhì)上的差別。在單獨(dú)部位SC給藥后以及在5個(gè)部位分開(kāi)SC給藥后，福莫特羅和布地奈德顯現(xiàn)出良好的吸收；但是由于缺乏表觀終末消除相數(shù)據(jù)來(lái)計(jì)算表觀終末消除速率常數(shù)，測(cè)定的生物利用度可能不好評(píng)估。其影響AUC_inf、t_1/2、CL、V_ss和F的計(jì)算。

結(jié)論：在單獨(dú)雄性和雌性Gottingen小種豬的研究中，在單獨(dú)部位皮下給藥后和在5個(gè)部位以4μg/kg劑量分開(kāi)SC給藥后，以及以0.4μg/kg劑量分開(kāi)SC給藥后，福莫特羅和布地奈德顯現(xiàn)出良好的吸收。單獨(dú)部位SC劑量相比多部位SC劑量之間的C_max和AUC_inf值沒(méi)有一致的實(shí)質(zhì)上的差別。雄性和雌性動(dòng)物之間藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有實(shí)質(zhì)上的差別。

實(shí)施例3：臨床試驗(yàn)

實(shí)施例3A：第一階段-健康志愿受試者皮下共施予昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性的非盲評(píng)估

目的：通過(guò)向健康志愿受試者(HV)皮下注射給藥以評(píng)估昔萘酸沙美特羅(SX)單次劑量增加的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性。還通過(guò)向健康志愿受試者皮下注射給藥以評(píng)估丙酸氟替卡松(FP)單次劑量增加的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性，該FP單次劑量使得平均全身C_max不超過(guò)100pg/mL。本研究的目的還在于通過(guò)向健康志愿受試者單次皮下注射共同給藥以評(píng)估所選SX劑量和所選FP劑量的單次劑量的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性。另外，本研究的目的還在于通過(guò)向健康志愿受試者皮下注射給藥以評(píng)估多劑量的所選SX+FP組合劑量的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性。(每周1次持續(xù)4周或者每周3次持續(xù)4周)。

研究設(shè)計(jì)：I部分：在10個(gè)健康志愿受試者中皮下施予單次劑量的SX的非盲、連續(xù)劑量-按比例上升的藥代動(dòng)力學(xué)研究。II部分：非盲、固定順序、透過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)研究，以調(diào)查在8個(gè)健康志愿受試者中皮下施予所選的FP劑量和所選的SX劑量間潛在的干擾。III部分：在12個(gè)健康志愿受試者中每周一次4周或每周3次4周皮下給藥所選的SX+FP組合劑量的非盲、多劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究。

研究藥物：400μg/mL無(wú)菌、無(wú)防腐劑、澄清的SX注射水溶液被包含在5mL一次性使用的玻璃瓶中。每個(gè)5mL一次性使用的玻璃瓶中含有2.6mL的SX溶液(400μg/mL)，其冷凍保藏(-15℃或-25℃)并避光至制劑制備。25mg/mL無(wú)菌、無(wú)防腐劑、澄清的FP注射水溶液被包含在2mL一次性使用的玻璃瓶中。每個(gè)2mL一次性使用的玻璃瓶中含有1.0mL的FP溶液(25μg/mL)，其冷凍保藏(-15℃或-25℃)并避光至制劑制備。稀釋劑：無(wú)菌、無(wú)防腐劑、澄清的20％PEG 400、1％聚山梨醇酯80和滅菌注射用水被包含在10mL一次性使用的玻璃瓶中。每個(gè)10mL一次性使用的玻璃瓶含有5.0mL稀釋溶液，其應(yīng)保存在室溫(15℃至25℃)。在給藥前，解凍、混合該藥品，如果需要，用滅菌稀釋劑稀釋該藥品以提供給藥劑量的目標(biāo)濃度。使用具有適當(dāng)計(jì)量注射針的滅菌的一次性的注射器對(duì)受試者皮下施予該研究藥物。研究藥物的保藏、制備和給藥的說(shuō)明符合USP797配制無(wú)菌制劑的指南(<USP>797 guidance for Compounding Sterile Preparations)。

研究人群：18至55歲男性和女性受試者。

選擇標(biāo)準(zhǔn)：

a.18至55歲男性和女性、健康并且沒(méi)有任何疾病或身體狀況的受試者，研究人員認(rèn)為通過(guò)參與研究可能將受試者置于不可接受的風(fēng)險(xiǎn)；

b.在任何研究過(guò)程前完成簽署知情同意(包括篩查)；

c.BMI≥18kg/m²且≤30kg/m²；

d.通過(guò)使用Accu-測(cè)量測(cè)徑器部位確定在垂直捏2cm外側(cè)至肚臍上的腹部皮膚褶最小值2cm；

e.最近3個(gè)月鍛煉規(guī)律穩(wěn)定或者久坐生活方式(每周鍛煉小于60分鐘)的歷史；

f.同意堅(jiān)持研究需求和包括所有必須的評(píng)估和走訪的限制。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

a.懷孕、泌乳和/或沒(méi)有使用適當(dāng)節(jié)育方法而可能分娩的婦女；

b.已知對(duì)研究藥物或其成分的任何一種具有超敏反應(yīng)；

c.研究人員認(rèn)為不可靠和不可能順從治療方案規(guī)程或堅(jiān)持研究隨訪計(jì)劃；

d.在研究人員的判斷中，可能危害受試者安全或干擾研究藥物吸收、分配、代謝或排泄的任何醫(yī)療條件，包括：

i.第0天前30天內(nèi)大手術(shù)或在研究期間計(jì)劃手術(shù)的；

ii.HIV、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎血清反應(yīng)陽(yáng)性或以前診斷為免疫功能疾病(其絕對(duì)中性粒細(xì)胞數(shù)<1000mm³)的；

iii.在篩查其間和/或第0天心電圖(包括心律失常)和/或身體檢查發(fā)現(xiàn)任何臨床意義的實(shí)驗(yàn)室異常；

iv.皮膚疾病或研究人員判斷在篩查或第1天注射部位區(qū)域可能干擾臨床評(píng)估的任何其它狀況；

v.篩查時(shí)血紅素值低于12g/dL；

vi.糖尿病或心血管疾病病史(良好控制高血壓的患者不會(huì)被排除)

vii.如果考慮臨床意義，一貫異常脈率、靜止仰臥血壓異常和/或易感直立性低血壓；

e.在篩查前90天內(nèi)藥物或酒精濫用的近史；

f.在篩查前90天內(nèi)使用任何煙制品；

g.在篩查前60天內(nèi)捐獻(xiàn)血液/血漿和/或任何原因任何明顯的大于450mL的出血；

h.在第0天前的14天內(nèi)或在研究期間，使用三環(huán)抗抑郁藥或單胺氧化酶抑制劑；

i.其它排除標(biāo)準(zhǔn)，例如使用其它全身性處方藥，使用任何口服草藥或飲食補(bǔ)充劑，使用含有酒精、咖啡因或黃嘌呤的產(chǎn)品。

藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)：測(cè)量/測(cè)定下述參數(shù)：AUC_0-t、AUC_0-inf、C_max、T_max、k_el、A_UCt/inf和t_1/2el。

結(jié)果-單劑量藥代動(dòng)力學(xué)：附圖2A顯示向10受試者的組腹部脂肪皮下注射1mL2劑量昔萘酸沙美特羅(19μg和52μg)的血漿濃度。向8個(gè)受試者的第二組腹部脂肪皮下注射1mL昔萘酸沙美特羅(52μg)的血漿濃度也顯示在附圖2A中。這組受試者還接受1mL丙酸氟替卡松皮下注射(22μg)(附圖2B)。最后，8個(gè)受試者的這組還接受向腹部脂肪皮下注射的1mL昔萘酸沙美特羅(52μg)和丙酸氟替卡松(22μg)的組合，各個(gè)血漿濃度顯示在附圖2A和2B中(結(jié)合)。

結(jié)果-多劑量藥代動(dòng)力學(xué)：附圖2A顯示4連周每周接受一次皮下注射給藥52μg昔萘酸沙美特羅的患者組的藥物代謝分布。附圖2B顯示4連周每周接受一次皮下注射給藥22μg丙酸氟替卡松的患者組的藥物代謝分布。該分布表明昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松的全身性暴露極限將不會(huì)超過(guò)那些市售的ADVAIR500/50藥品。在附圖2A和2B中描述的每個(gè)分布表明與第1天相比，在第22天C_max和AUC有所增加，其表明組織改型(基于在22天脂肪組織的減少量)。

結(jié)果-安全性評(píng)估：在研究的患者中沒(méi)有觀察到嚴(yán)重副反應(yīng)。特別是沒(méi)有觀察到嚴(yán)重的心血管事件和沒(méi)有觀察到顯著的皮膚變化(例如萎縮、色素沉著、結(jié)節(jié)狀態(tài)或壞死)。僅觀察到有極輕的皮膚反應(yīng)(短暫疼痛和刺激)。

實(shí)施例3B：2a階段-昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松皮下注射共給藥以減少腹部皮下脂肪組織的安全性和效力的劑量范圍頻率評(píng)價(jià)

目的：通過(guò)向具有可測(cè)量的腹部皮下脂肪組織的受試者皮下注射給藥以評(píng)估昔萘酸沙美特羅(SX)和丙酸氟替卡松(FP)的三種不同劑量組合皮下注射的單盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)、安全性和探測(cè)結(jié)果措施，其中皮下給藥為每周1或2次持續(xù)4周。

研究設(shè)計(jì)：向60個(gè)具有可測(cè)量的腹部皮下脂肪組織的受試者通過(guò)4周每周皮下注射1或2次施予三個(gè)不同劑量昔萘酸沙美特羅(SX)和丙酸氟替卡松(FP)組合的單盲、安慰劑對(duì)照的多劑量研究的安全性和有效性。這三個(gè)所選的劑量產(chǎn)生全身性暴露范圍低于參比(列出的ADVAIR500/50藥品)約10倍至100倍。

研究藥物-活性成分：400μg/mL無(wú)菌、無(wú)防腐劑、澄清的SX注射水溶液被包含在5mL一次性使用的玻璃瓶中。每個(gè)5mL一次性使用的玻璃瓶中含有2.6mL的SX溶液(400μg/mL)，其冷凍保藏(-15℃或更低)并避光至制劑制備。25mg/mL無(wú)菌、無(wú)防腐劑、澄清的FP注射水溶液被包含在2mL一次性使用的玻璃瓶中。每個(gè)2mL澄清的玻璃瓶中含有1.0mL的FP溶液(25μg/mL)，其冷凍保藏(-15℃或更低)并避光至制劑制備。稀釋劑：無(wú)菌、無(wú)防腐劑、澄清的20％PEG 400、1％聚山梨醇酯80和注射用水的水溶液被包含在10mL澄清玻璃瓶中。每個(gè)10mL一次性使用的玻璃瓶含有5.0mL稀釋溶液，其應(yīng)保存在室溫(15℃至25℃)。稀釋劑或進(jìn)一步用滅菌注射用水(SWFI)稀釋的稀釋劑作為安慰劑。

該供應(yīng)提供在套裝的成批包裝中。在給藥前，解凍、混合該藥品，如果需要，在無(wú)菌條件下用滅菌稀釋劑或滅菌注射用水稀釋該藥品以提供給藥劑量的目標(biāo)濃度。使用具有30標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格0.5英寸針頭滅菌的一次性的適當(dāng)路厄粗頭旋口注射器將研究藥物安慰劑在標(biāo)記的注射部位皮下施予。

治療組群：向具有可測(cè)量腹部皮下脂肪組織的患者4周每周在腹部一側(cè)皮下注射1或2次SX和FP的不同劑量和劑量頻率的單盲、多劑量研究。腹部的對(duì)側(cè)的安慰劑注射作為對(duì)照。SX和FP劑量以每周1或2次向注射部位施予1mL注射劑，隨機(jī)選擇肚臍的右或左側(cè)。在指定的注射天數(shù)在肚臍對(duì)側(cè)的相應(yīng)性對(duì)照注射部位以完全相同的順序注射1mL安慰劑。該注射順序?qū)⒊掷m(xù)連續(xù)4周，隨機(jī)地共有4個(gè)或8個(gè)皮下注射研究藥物和4或8個(gè)皮下注射安慰劑。將通過(guò)在第8周研究結(jié)束時(shí)走訪每個(gè)患者以完成綜合安全性評(píng)估。合格患者將被隨機(jī)分在一個(gè)下面的六個(gè)連續(xù)4周治療期的治療組群中(n＝每組10人)。

·每周1或2次1.0μg FP和0.5μg SX和安慰劑注射劑

·每周1或2次1.0μg FP和5.0μg SX和安慰劑注射劑

·每周1或2次1.0μg FP和10.0μg SX和安慰劑注射劑

治療時(shí)間：研究時(shí)間持續(xù)8周：4周治療周期后，1周和4周治療后隨訪評(píng)估安全性和有效性。

研究人群：健康的18至55歲男性和女性受試者。將總數(shù)60的受試者分為6個(gè)治療同類。書(shū)面提供知情同意但以任何理由不接受研究藥物的受試者將被視為篩查失敗而被取代。

選擇標(biāo)準(zhǔn)：

a.18至55歲男性和女性、健康并且沒(méi)有任何疾病或身體狀況的受試者，研究人員認(rèn)為通過(guò)參與研究可能將受試者置于不可接受的風(fēng)險(xiǎn)；

b.以前腹部皮褶厚度在30mm至50mm，包括在第0天篩查中用測(cè)量卡尺測(cè)量的肚臍右至左2cm，和在第0天二維超聲皮下脂肪組織厚度大于或等于2.5cm和小于或等于5cm；

c.BMI大于或等于22kg/m2并小于或等于30kg/m2，篩查最近3個(gè)月體重穩(wěn)定的歷史；

d.篩查中最近3個(gè)月鍛煉規(guī)律穩(wěn)定(中等運(yùn)動(dòng)每周至少120分鐘，例如快走)；

e.完成書(shū)面知情同意之前的任何研究過(guò)程(包括治療前和篩查)；同意堅(jiān)持研究需求和包括所有必須的評(píng)估和拜訪的限制。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

a.懷孕、泌乳和/或沒(méi)有使用適當(dāng)節(jié)育方法而可能分娩的婦女；

b.已知對(duì)研究藥物或其成分的任何一種具有超敏反應(yīng)；

c.研究人員認(rèn)為不可靠和不可能順從治療方案規(guī)程或堅(jiān)持研究隨訪計(jì)劃；

d.在研究人員的判斷中，可能危害受試者安全或干擾研究藥物吸收、分配、代謝或排泄的任何醫(yī)療條件，包括：

i.第0天前30天內(nèi)大手術(shù)或在研究期間計(jì)劃手術(shù)的；

ii.任何臨床意義的實(shí)驗(yàn)室異常；

iii.皮膚疾病或研究人員判斷的在篩查或第0天注射部位區(qū)域可能干擾臨床評(píng)估的任何其它狀況；

iv.糖尿病或心血管疾病病史(良好控制高血壓的受試者不會(huì)被排除)

v.如果考慮臨床意義，一貫異常脈率、靜止仰臥血壓異常和/或易感直立性低血壓；

e.在篩查前90天內(nèi)藥物或酒精濫用的近史；

f.在篩查前60天內(nèi)(或研究期間)捐獻(xiàn)血液/血漿和/或任何原因大于450mL的任何明顯的出血；

g.任何之前登記SX和FP注射研究的；

h.并行登記于另一試驗(yàn)藥或裝置的研究；或30天內(nèi)使用任何試驗(yàn)的或試驗(yàn)藥或裝置；或在第0天之前藥物消除半衰期6次內(nèi)(其如果更長(zhǎng))；

i.在第0天前28天內(nèi)或研究期內(nèi)使用全身性、吸入式或局部皮質(zhì)類固醇、免疫調(diào)節(jié)劑、抗代謝藥、β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑、β-2腎上腺素能受體阻滯劑或非鉀利尿劑；

j.在第0天前的14天內(nèi)或在研究期間，使用三環(huán)抗抑郁藥或單胺氧化酶抑制劑。

有效性評(píng)估：評(píng)估包括(a)使用2維超聲的腹部皮下脂肪組織層厚度；(b)使用商業(yè)夾緊卡尺以測(cè)量直接在分開(kāi)的注射部位的垂直皮膚皺褶而測(cè)量腹部皮褶厚度(肚臍左右2cm)；和(c)在肚臍/注射部位水平測(cè)量腰。

(a)2-維超聲

方法：指定注射部位(肚臍左右2cm)的超聲評(píng)估在特定時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行。使用相同模式的超聲機(jī)器和相同的探針(12MHz線性探針)完成所有研究超聲記錄。將超聲凝膠施用至皮膚，凝膠的厚度足以在沒(méi)有向皮膚施加壓力下獲得清晰的圖像。為確保有效獲得數(shù)據(jù)，使用B模式圖像以助于獲得良好圖像質(zhì)量的俘獲歷程。該超聲傳感器保持垂直于皮膚，并使用該傳感器指導(dǎo)皮膚紋理，直接輕輕地定位在傳感器中點(diǎn)的矢狀面之上的標(biāo)記注射部位(肚臍左右兩側(cè)部位)。該傳感器保持垂直于皮膚(成90°角)，該超聲譜儀用數(shù)顯卡尺定位在掃描圖像的中心并點(diǎn)擊標(biāo)記皮膚表面的像點(diǎn)，并且該像點(diǎn)代表脂肪-筋膜的邊界。相點(diǎn)間的距離被記錄為皮下脂肪組織層的厚度。通過(guò)相同的超聲譜儀產(chǎn)生所有圖像。從治療第1天開(kāi)始的4周、5周和8周，從使用2D-超聲測(cè)定的基線確定平均皮下組織厚度(cm)的變化。

(b)腹部皮褶測(cè)量

方法：按照卡尺裝置中包含的制造說(shuō)明書(shū)，使用市售的夾緊卡尺測(cè)量腹部皮膚褶。通過(guò)在篩查日和第0天垂直捏肚臍側(cè)面2cm至肚臍測(cè)量腹部皮褶，以確定受試者合格。在研究中的指定時(shí)間進(jìn)行腹部皮褶的測(cè)定。直接在分開(kāi)的注射部位(肚臍左右2cm)進(jìn)行腹部皮褶的測(cè)定。在注射部位的測(cè)量結(jié)果與基線比較。對(duì)側(cè)對(duì)照區(qū)域還用于證實(shí)在治療期間體脂保持相對(duì)穩(wěn)定。

(c)腰部測(cè)量

方法：在特定時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行腰部的測(cè)量。在第0天當(dāng)標(biāo)記注射部位時(shí)，還在肚臍水平標(biāo)記了相應(yīng)腰椎的尖棘突。在與兩個(gè)標(biāo)記的注射部位一致的肚臍水平進(jìn)行腰部測(cè)量，并且較后的標(biāo)記在腰椎棘突之上。記錄全部腰圍和右邊和左邊的半周長(zhǎng)。

結(jié)果：附圖3A顯示所有接受每周一次注射的測(cè)試藥物4周的患者中從基線起經(jīng)8周時(shí)期在特定時(shí)間點(diǎn)的全部腰圍的平均變化。附圖3B顯示這些患者8周后從基線起全部腰圍的平均變化。附圖3A和3B表明接受每周一次0.5μg昔萘酸沙美特羅和1μg丙酸氟替卡松4周的患者組與劑量相關(guān)的治療結(jié)果，表明在8周腰圍變化為約3.5cm。因此，由接受最小量的活性成分的患者證明全部腰圍的最大變化。

附圖4表明昔萘酸沙美特羅周總劑量-治療效果響應(yīng)曲線(基于腰圍的變化)。由以最低頻率(每周一次，持續(xù)4周)接受最小劑量0.5μg昔萘酸沙美特羅的患者證明具有最大治療效果的周劑量。

附圖8表明患者在8周研究期間平均體重沒(méi)有明顯變化。

安全性評(píng)估：在所有時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行安全性評(píng)估。在研究的患者中沒(méi)有觀察到嚴(yán)重的不良事件。特別是沒(méi)有觀察到嚴(yán)重的心血管事件和沒(méi)有觀察到顯著的皮膚變化(例如萎縮、色素沉著、結(jié)節(jié)狀態(tài)或壞死)。僅觀察到有極輕的皮膚反應(yīng)(短暫疼痛和刺激)。

實(shí)施例3C：2階段–昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松皮下注射共給藥以減少腹部皮下腹壁多脂癥的安全性和有效性的雙盲評(píng)估

目的：2階段的研究以調(diào)查所選劑量的昔萘酸沙美特羅(SX)和丙酸氟替卡松(FP)共給藥來(lái)減少腹部皮下脂肪組織的可能性，其是指導(dǎo)研究癥狀眼球突出相關(guān)的甲狀腺相關(guān)眼病(TED)患者的暫時(shí)性替代。該研究還評(píng)估了皮下注射昔萘酸沙美特羅(SX)和丙酸氟替卡松(FP)減少腹部(肚臍上部和下部)肥胖的安全性和有效性。該研究對(duì)比每周一次昔萘酸沙美特羅(SX)和丙酸氟替卡松(FP)1.0μg的FP和0.05μg的SX與8周每周一次1mL安慰劑減少可以測(cè)量的腹部皮下脂肪組織的有效性和安全性。另外，該研究評(píng)估了在雙盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)中，每周一次8周多注射劑量的昔萘酸沙美特羅(SX)和丙酸氟替卡松(FP)之后的藥代動(dòng)力學(xué)。該研究的其它目的包括許多次要有效性端點(diǎn)的研究以及潛在生物標(biāo)記的評(píng)估。

研究設(shè)計(jì)：與向60個(gè)具有可測(cè)量的腹部皮下脂肪組織的受試者8周每周局部皮下注射給藥22個(gè)1mL安慰劑相比，0.05/1.0或0.5/1.0μg/mL劑量的昔萘酸沙美特羅(SX)和丙酸氟替卡松(FP)的雙盲、多劑量研究的安全性和有效性。

研究藥物-活性成分：400μg/mL無(wú)菌、無(wú)防腐劑、澄清的SX注射水溶液被包含在5mL一次性使用的玻璃瓶中。每個(gè)5mL一次性使用的玻璃瓶中含有2.6mL的SX溶液(400μg/mL)。25mg/mL無(wú)菌、無(wú)防腐劑、澄清的FP注射水溶液被包含在2mL一次性使用的玻璃瓶中。每個(gè)2mL澄清的玻璃瓶中含有1.0mL的FP溶液(25mg/mL)。在立即給藥前，SX的體積(在5.0mL瓶中裝填入2.6mL的400μg/mL)與FP(在5.0mL瓶中裝填入1.0mL的25μg/mL)。該SX和FP應(yīng)冷凍保存(-15℃或更低)并避光至制劑制備?；旌系腟X和FP應(yīng)避光至給藥。在套裝的藥物包裝中提供SX和FP的藥品。

安慰劑–無(wú)菌鹽水,USP(0.9％氯化鈉)用作安慰劑。

使用無(wú)菌、一次性的、27標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格和3/8英寸針的注射器向腹部皮下脂肪組織以22次1mL(總體積22mL)施予混合的SX和FP組合以及安慰劑。

治療組：在這個(gè)多劑量研究中，合格的受試者被隨機(jī)以1：1：1比率接受22次1mL皮下注射的1.0μg/mL FP+0.05μg/mL SX或1.0μg/mL FP+0.5μg/mL SX或安慰劑。該22個(gè)皮下注射間隔4cm，并治療預(yù)先標(biāo)記的中線腹部局部肥胖，其大約16×14cm²。持續(xù)連續(xù)8周每周一次的順序皮下注射共176針注射給藥至標(biāo)記的腹部區(qū)域。在第57+/-2天研究結(jié)束后，通過(guò)每個(gè)患者的隨訪進(jìn)行廣泛的安全性評(píng)估。

治療時(shí)間：篩查時(shí)間持續(xù)30天。預(yù)期的研究時(shí)間為9周：8周治療期和1周治療后隨訪評(píng)估安全性和有效性。

研究人群：包括合格的18至65歲男性和女性患者。合格的受試者具有集中的、可測(cè)量的對(duì)鍛煉具有抵抗力和飲食抵抗力的腹部皮下脂肪組織。

選擇標(biāo)準(zhǔn)：

a.提供書(shū)面知情同意的18至55歲男性和女性患者；

b.報(bào)告不滿意他們的腹部(肚臍上部和下部)皮下脂肪組織的受試者，或正考慮或在尋求化妝品減少他們腹部脂肪的受試者；

c.BMI大于或等于18.5kg/m²并小于或等于28kg/m²，最近3個(gè)月體重穩(wěn)定的歷史，在第1天篩查中小于或等于5％的差異；

d.在篩查前的3個(gè)月飲食和鍛煉規(guī)律穩(wěn)定的歷史并在研究期間自動(dòng)自發(fā)嚴(yán)格堅(jiān)持制定程序的；

e.在篩查和第1天尿妊娠試驗(yàn)陰性的女性受試者,和同意從研究至治療后過(guò)程完成的自始至終使用適當(dāng)節(jié)育方法(戒酒、女性伴侶、穩(wěn)定口服避孕藥至少2個(gè)月、植入、注射、IUD、貼片、殺精子的避孕套(condom and spermicidal)、殺精子的隔膜(diaphragm and spermicidal))的女性受試者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

a.懷孕、泌乳和/或沒(méi)有使用適當(dāng)節(jié)育方法而分娩的女性；

b.不是產(chǎn)后12個(gè)月內(nèi)的女性受試者；

c.治療腹部皮下脂肪組織的歷史，包括方法(例如剖腹產(chǎn)手術(shù)、腹壁成形術(shù)、抽脂法)、燒灼外形修復(fù)(ablative contouring devices)、中胚層療法(mesotherapy)或脂肪分解劑的過(guò)程；

d.在參與期間計(jì)劃減肥或運(yùn)動(dòng)計(jì)劃的受試者；

e.參加的受試者腹按摩和在研究期間不愿意治療的受試者；

f.已知對(duì)研究藥物或其成分的任何一種具有超敏反應(yīng)；

g.先前或目前登記其他任何Lithera研究的受試者；

h.并行登記于另外試驗(yàn)藥或研究裝置；或30天內(nèi)使用任何實(shí)驗(yàn)的或試驗(yàn)的藥物或裝置；或藥物消除半衰期先于第1天(其如果更長(zhǎng))；

i.在研究人員的判斷中，可能危害受試者安全或使研究過(guò)程或評(píng)估復(fù)雜化的任何醫(yī)療條件，包括但不限于；

i.任何出血癥或結(jié)締組織??；

ii.糖尿病(I和II型)或心血管疾病(良好控制高血壓的患者不會(huì)被排除)

iii.第1天前30天內(nèi)大手術(shù)或在研究期間計(jì)劃手術(shù)的；

iv.在篩查或第1天由研究人員確定的任何臨床意義的體檢結(jié)果；

v.由淋巴水腫引起的淋巴腺疾病或在該區(qū)域的其它皮膚狀況(例如濕疹、文身、條紋、疤痕疙瘩、肥大性疤痕或穿孔)；

vi.由于肌肉骨骼畸形的腹部不對(duì)稱、先前手術(shù)、疝或腹部器官肥大癥；

vii.任何DSM-IV精神異常相關(guān)的體象(如精神性厭食癥、貪食癥、軀體變形障礙等)；

viii.在篩查第1天由研究人員確定的任何臨床意義的異常實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。

j.在第1天前的28天內(nèi)或研究期內(nèi)使用全身性、吸入式或局部皮質(zhì)類固醇、抗凝血活性的藥物(包括長(zhǎng)期使用NSAIDs)、免疫調(diào)節(jié)劑、抗代謝藥、β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑或非鉀利尿劑(例如環(huán)或噻嗪利尿劑)或強(qiáng)效的CYP 3A4抑制劑藥物；

k.在第1天前的14天內(nèi)或在研究期間，使用三環(huán)抗抑郁藥或單胺氧化酶抑制劑；

l.研究人員認(rèn)為不可靠和不可能順從治療方案規(guī)程或堅(jiān)持研究隨訪計(jì)劃。

方法：所有注射劑按門(mén)診患者設(shè)置的完成。在每個(gè)隨訪中，受試者接受總和22次的皮下注射(1mL)，以滲透約16×14cm²的區(qū)域。在第1天和第50天收集研究受試者的血液的用于PK評(píng)估：在這些天，在放行前的12小時(shí)受試者停留在診所。一旦研究完成和披露，僅分析從接受高組合劑量受試者中收集的血清樣品。在研究期間，受試者保持他們的常規(guī)飲食和鍛煉規(guī)律：任何脂肪治療，包括但不限于抽脂法、中胚層療法和腹按摩都是不允許的。在篩查走訪中受試者經(jīng)受篩查操作。該走訪在研究前30天內(nèi)發(fā)生(-30天至0天)，隨機(jī)化在第1天。對(duì)每個(gè)受試者解釋研究過(guò)程計(jì)劃，并先獲得書(shū)面知情同意再開(kāi)始任何研究相關(guān)的操作(包括篩查操作)。預(yù)定在第1天隨機(jī)走訪合格的受試者，所述合格的受試者為遵守所有包含/排除標(biāo)準(zhǔn)，具有按協(xié)議定義的常規(guī)限度內(nèi)的基線篩查實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)結(jié)果。要求所有隨機(jī)走訪(第1天)已排定以確保經(jīng)8周治療期，每個(gè)受試者每周的研究藥物施予按規(guī)律周期進(jìn)行，在每周(±2天)同一天施予研究藥物劑量。

安全性評(píng)估：在治療方案中指定的設(shè)計(jì)時(shí)間點(diǎn)完成下述安全性評(píng)估：(1)生命體征(心臟收縮壓和舒張壓、心率、呼吸頻率和體溫)；(2)注射部位反應(yīng)的臨床評(píng)估(使用注射部位反應(yīng)嚴(yán)重性比例的局部耐受性)；(3)臨床實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)(血液學(xué)、血清化學(xué)(serum chemistry)、包括FFAs的脂質(zhì)分析(lipid panel)，和尿測(cè)試片分析)；(4)不良事件。在研究期間，比較每個(gè)治療組(即從基線的變化)內(nèi)和治療組間監(jiān)測(cè)的安全性參數(shù)。

有效性評(píng)估：有效性評(píng)估包括(1)腹部治療區(qū)域的周長(zhǎng)測(cè)量；(2)使用驗(yàn)證的方法和軟件對(duì)治療區(qū)域標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)字成像以評(píng)估容積變化；(3)使用‘治療前’和‘治療后’的照片就患者總體印象的嚴(yán)重性變化和患者總體印象的變化問(wèn)題進(jìn)行總體評(píng)價(jià)；(4)使用‘治療前’和‘治療后’的照片就臨床總體印象的嚴(yán)重性變化和患者總體印象的變化問(wèn)題進(jìn)行總體評(píng)價(jià)；(5)腹部外觀調(diào)查問(wèn)卷中，已經(jīng)報(bào)告的患者結(jié)果從基線的變化進(jìn)行評(píng)估和(6)在腹部治療區(qū)域卡尺測(cè)量皮褶厚度。

PK樣品收集：在研究期間每個(gè)受試者的收集總量約16個(gè)血樣(每個(gè)5mL)。

PK參數(shù)：AUC_0-t、AUC_0-inf、C_max、t_max和t_1/2el。

分析方法：在完成的研究中使用驗(yàn)證的LC/MS/MS方法分析所有SX和FP血樣。

研究終點(diǎn)：研究終點(diǎn)包括安全性評(píng)估和有效性評(píng)估。初始的有效性終點(diǎn)為腹圍測(cè)量基線的變化。第二個(gè)終點(diǎn)包括在3-D圖像評(píng)估的治療區(qū)域容積變化基線的變化，該變化通過(guò)在治療區(qū)域的單盲、中心顯示器(central reader)評(píng)估；皮膚皺折測(cè)徑器測(cè)量治療區(qū)域的腹部；患者和臨床總體印象的嚴(yán)重性問(wèn)題，以及患者和臨床總體印象的變化問(wèn)題；和腹部外觀問(wèn)卷調(diào)查，患者報(bào)告結(jié)果文書(shū)評(píng)估治療響應(yīng)。在基線(第1天)獲得治療區(qū)域‘治療前’和‘治療后’的數(shù)碼照片，在第57±2天經(jīng)受試者在完成他們的患者總體印象的變化問(wèn)題中使用，并還由完成的臨床總體印象的變化問(wèn)題以評(píng)估每個(gè)受試者的部位PI使用。在研究期間每個(gè)受試者的收集總量約16個(gè)血樣(每個(gè)5mL)。

結(jié)果：該研究的結(jié)果顯示當(dāng)每周皮下給藥8周時(shí)，沙美特羅和氟替卡松制劑可以提供計(jì)算機(jī)分析的3維腹圍和容積的減少。該0.05μg SX+1.0μg FP治療組(每周總SX/FP劑量1.1μg/22μg)在以下方面經(jīng)受最大減少：腹圍(-1.23cm比安慰劑的-0.1cm；p＝0.048)和腹部容積(-183cc比安慰劑的+24cc；p＝0.023)，由Canfield VectraTM 3D系統(tǒng)評(píng)估得到。在該治療組中，32％的受試者的腹圍減少>2cm(對(duì)比安慰劑的5％)。與年輕受試者獲得更多的分解脂肪應(yīng)答性一致，亞組分析顯示小于40歲的受試者比大于40歲的受試者具有更大的腹圍變化(-2.2cm；p＝0.004)和更大的容積變化(-360cc；p＝0.004)。類似地，亞組分析顯示較瘦的受試者(皮褶厚度小于13.3mm(研究中間值))比更多腹部脂肪的受試者(皮褶厚度小于13.3mm)具有更大的腹圍變化(-1.8cm；F＝0.053)和更大的容積變化(-309cc；p＝0.005)。在2D圖像上觀察到前者的腹部變平，由此識(shí)別出在治療受試者中肥胖嚴(yán)重性等級(jí)的降低。在任何治療組中，經(jīng)8周的試驗(yàn)沒(méi)有觀察到體重的顯著變化。在非治療研究延期中，在0.05μg SX+1.0μg FP治療組(每周總SX/FP劑量1.1μg/22μg)中的腹圍和容積減少在治療后堅(jiān)持12周。當(dāng)每周向健康受試者腹部皮下脂肪注射時(shí)，該劑量制劑的耐受性良好，該受試者最常見(jiàn)的不良事件為輕度、短暫的注射部位疼痛和刺激。沙美特羅和氟替卡松制劑以及安慰劑的皮下治療組在注射部位反應(yīng)中沒(méi)有差異。在治療區(qū)域的體檢中，沒(méi)有炎癥、結(jié)節(jié)或皮膚萎縮。在血壓、心率、呼吸頻率或溫度測(cè)量上也沒(méi)有臨床意義的變化。由每周總SX/FP劑量11μg/22μg產(chǎn)生的沙美特羅和FP的血漿水平是那些由FDA批準(zhǔn)藥物505(b)(2)參比水平的大約1/3-1/5。

實(shí)施例4：藥物制劑

皮下制劑

為了制備適合皮下給藥的不經(jīng)腸胃的藥物組合物，將沙美特羅的鹽(例如昔萘酸沙美特羅)溶解在用聚山梨醇酯80穩(wěn)定的PEG 400中。然后加入水。將該溶液保存在一次性使用的玻璃瓶中，冷凍保存并避光至制劑制備。將丙酸氟替卡松溶解在通過(guò)加入聚山梨醇酯80穩(wěn)定的PEG 400中。然后將水加至溶液中。該溶液存儲(chǔ)在一次性使用的玻璃瓶中，冷凍保存并避光至制劑制備。然后稀釋該沙美特羅和/或丙酸氟替卡松溶液至適當(dāng)?shù)臐舛纫允褂糜?0％的PEG400、1％聚山梨醇酯80和滅菌注射用水制備的水溶液皮下注射。

經(jīng)皮制劑

本文還提供向患者給藥的經(jīng)皮制劑以及本文提供的使用本文提供的經(jīng)皮制劑的治療方法，包括例如減少脂肪組織的方法。在一些實(shí)施方案中，經(jīng)皮制劑含有約0.01至約0.1重量％的丙酸氟替卡松、約0.5％至約10重量％的昔萘酸沙美特羅或富馬酸福莫特羅、約1％至約75％丙二醇或異丙醇，以及任選的其它賦形劑，其包括但不限于二乙二醇單乙基醚(transcutol)、沒(méi)食子酸丙酯、水和乙醇，其中重量百分?jǐn)?shù)為100％。

下述經(jīng)皮制劑在體外局部給藥于人類尸體皮膚上：(1)含有約0.05重量％量的丙酸氟替卡松、約1重量％量的昔萘酸沙美特羅、約5重量％量的丙二醇、約15重量％量的transcutol、約0.025重量％量的沒(méi)食子酸丙酯、約15重量％量的水和約64重量％量的乙醇的經(jīng)皮制劑；和(2)含有約0.05重量％量的丙酸氟替卡松、約1重量％量的富馬酸福莫特羅、約50重量％量的丙二醇和為約48.95重量％量的異丙醇的經(jīng)皮制劑。

本文所述的實(shí)施例和實(shí)施方案僅用于說(shuō)明目的且各種改性或改變被包括在該申請(qǐng)的主旨和范圍以及所附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。本文所引用的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)?jiān)诖藶楦鞣N目的作為參考并入本發(fā)明。