本申請是國際申請日2008年12月31日、國際申請?zhí)杙ct/us2008/088590于2010年8月17日進入中國國家階段、申請?zhí)?00880126927.2、發(fā)明名稱“抗微生物組合物”的申請的分案申請。相關(guān)專利申請的交叉引用本發(fā)明要求于2007年12月31日提交的美國臨時專利申請序列號61/018165的優(yōu)先權(quán)，將該專利申請以引用方式并入本文中。
背景技術(shù)：
：在任何侵入性手術(shù)(例如，外科手術(shù)、導管插入術(shù)或穿刺術(shù))之前對皮膚進行消毒以減少感染風險是工業(yè)化國家的標準操作。目前來說，氯己定組合物是用于對手、皮膚、外科手術(shù)部位、導管部位和口腔進行消毒的一種試劑選擇。氯己定及其鹽是熟知的抗微生物劑，具有出色的功效且使用安全。氯己定及其鹽在皮膚上還顯示出往往超過24小時的持續(xù)抗微生物活性。目前可供使用的有兩種包含氯己定的水醇組合物。avagard外科手術(shù)用洗手制劑是得自3m公司的61％乙醇中含1％葡萄糖酸氯己定的水醇組合物。chloroprep外科手術(shù)用制劑是得自cardinalhealth的包含2％w/v葡萄糖酸氯己定(chg)、70％v/v異丙醇和水的組合物。包含氯己定或其衍生物的產(chǎn)品存在著若干缺點。氯己定是一種陽離子型雙胍，其易被鹽(氯化物、碳酸鹽等)、非離子表面活性劑、陰離子表面活性劑和諸如有機酸或有機酸的鹽之類的陰離子化合物失活。許多皂及護膚霜中含有這類試劑，并且易使氯己定及其鹽失活。氯己定組合物還可能刺激皮膚和粘膜。含有大于2％chg的產(chǎn)品會引起顯著的刺激，特別是在重復使用后。含有氯己定和/或其它抗微生物劑的外科手術(shù)用制劑能破壞醫(yī)用膠帶、敷料和手術(shù)單的粘附性，特別是在潤濕的皮膚狀況下。氯己定鹽尤其加劇了這一問題，因為它們是親水性的，局部給藥后停留于皮膚的表面。在潤濕狀況下，例如在手術(shù)中，當存在大量的體液或鹽水時，氯己定鹽能引起手術(shù)單和敷料的粘附性喪失。這種粘附性喪失通常被稱為“翹單(drapelift)”并且是極不期望的，因為它會中斷無菌區(qū)，這將增大外科手術(shù)部位感染的可能性。顯然需要這樣一種適用于外科手術(shù)和導管部位的氯己定組合物，其具有低刺激性、美容可接受性、極好的功效和改善的潤濕粘附性。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了可用作皮膚消毒產(chǎn)品，例如皮膚消毒劑、外科手術(shù)術(shù)前用制劑、手部消毒劑、導管和靜脈注射用皮膚制劑以及無水擦手劑的組合物。在單次及多次施用后，本發(fā)明的優(yōu)選制劑通常具有理想的化妝感覺。另外，優(yōu)選的制劑可保持或改善醫(yī)療制品對皮膚的粘附性，特別是在存在水分的情況下。當用作外科手術(shù)術(shù)前用制劑或消毒劑時，本文所述的組合物獲得了改善的抗微生物功效。在一個方面，提供了一種抗微生物組合物，所述組合物包含：含量為至少35重量％的c2-c5低級醇；能溶解或能分散于所述低級醇中的疏水性聚合物；軟化酯；和陽離子型抗微生物劑。該抗微生物組合物不含hlb大于6的表面活性劑；且基本上不含親水性聚合物。在另一方面，提供了一種抗微生物組合物，該組合物包含：含量為至少35重量％的c2-c5低級醇；能溶解于該低級醇中的疏水性聚合物；陽離子型抗微生物劑；以及選自如下的軟化酯：二元酸的二酯、檸檬酸的三酯、二醇的二酯、三醇的三酯以及它們的組合。該抗微生物組合物不含hlb大于6的表面活性劑；且基本上不含親水性聚合物。在另一方面，提供了一種抗微生物組合物，該組合物包含：含量為至少35重量％的c2-c5低級醇；能溶解于該低級醇中的疏水性聚合物，所述疏水性聚合物選自丙烯酸類及其衍生物、纖維素及其衍生物、n-乙烯基內(nèi)酰胺共聚物和乙烯系共聚物，以及上述兩種或多種的組合；陽離子型抗微生物劑；以及軟化酯。該抗微生物組合物不含hlb大于6的表面活性劑；且基本上不含親水性聚合物。在另外的方面，提供了一種非揮發(fā)性抗微生物組合物，該組合物包含：疏水性聚合物；陽離子型抗微生物劑；以及選自如下的軟化酯：二元酸的二酯、檸檬酸的三酯、二醇的二酯、三醇的三酯，以及它們的組合。該非揮發(fā)性組合物基本上不含親水性聚合物且不含表面活性劑。在另外的方面，提供了一種預防或治療哺乳動物皮膚病癥的方法，該方法包括向皮膚施用任意上述組合物中的抗微生物組合物的步驟。在另一方面，提供了預防外科手術(shù)部位或?qū)Ч懿课桓腥镜姆椒ǎ摲椒òㄔ谶M行外科手術(shù)或?qū)Ч懿迦胄g(shù)之前施用任意上述組合物中的抗微生物組合物的步驟。定義如本文所用，“環(huán)境溫度”指約21℃至25℃的溫度范圍。如本文所用，“潤膚劑”指當重復使用時能夠保持或改善皮膚的水分含量、柔性或外觀的材料。潤膚劑往往起到增加角質(zhì)層含水量的作用。通常根據(jù)潤膚劑的功能將其分為兩大類。第一類潤膚劑通過形成減少角質(zhì)層中水分蒸發(fā)的閉塞屏障起作用。第一類潤膚劑進一步細分為在室溫下是蠟狀的化合物和是液體或油的化合物。第二類潤膚劑滲入角質(zhì)層中并與水物理結(jié)合以防止蒸發(fā)。第二類潤膚劑包括具有水溶性且通常被稱為濕潤劑的那些。為了本發(fā)明目的，軟化酯被認為獨立于且有別于可用的任何其它潤膚劑，盡管軟化酯也可作為閉塞型潤膚劑起作用，并有助于保持或改善皮膚狀況。如本文所用，“聚合物”指具有重復單元且數(shù)均分子量為至少10,000的天然或合成分子，并且包括任何長度的均聚物和共聚物?！?甲基)丙烯酸酯單體”為醇的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯?！肮簿畚铩卑ㄈ魏伍L度的兩種或更多種類型的可聚合單體的聚合物(包括低聚物)，因此包括三元共聚物、四元共聚物等，其可包括無規(guī)共聚物、嵌段共聚物或序列共聚物?！跋磩北硎静缓魏瓮七M劑的液體或霜劑。如本文所用，“溶劑體系”或“水醇溶劑體系”指本文所述組合物中的低級(c2-c5)醇與水的組合。如本文所用，“溶劑”指用于溶解或分散另一化合物的任何有機化合物。如本文所用，“表面活性劑”與“乳化劑”同義，表示能夠減小水的表面張力和/或水與不混溶性液體之間的界面張力的兩親物(具有共價鍵合的極性和非極性區(qū)的分子)。除非另外指明，否則本文所用的“脂肪族的”指8個或更多(奇數(shù)或偶數(shù)數(shù)量)個碳原子的烴鏈長度。如本文所用，“疏水體(cidatrope)”是用于組合物中的疏水組分的術(shù)語，該組分可增強抗微生物組合物的效力，這樣當單獨使用較少抗微生物劑的組合物和較少疏水體組分的組合物時，它們不能提供與組合物作為整體時相同水平的抗微生物活性。例如，在不存在抗微生物劑的情況下，疏水體組分可能提供不了任何可測量的抗微生物活性。所述增強功效可能是相對于殺滅水平、殺滅速度和/或殺滅的微生物譜而言，并且可能不會視為針對所有的微生物。疏水體組分可以是增效劑，使得當其與組合物的其余組分組合時，該組合物作為整體所顯示出的活性要大于較少疏水體組分的組合物與較少抗微生物劑的組合物的活性之和。疏水體優(yōu)選在環(huán)境條件下是熔融溫度小于25℃的液體。當在抗微生物組合物中存在不止一種疏水體時，至少一種疏水體的熔融溫度小于25℃。疏水性聚合物、軟化酯和任選的脂肪族組分均用作本文所述組合物的疏水體?！笆杷浴被颉八蝗苄浴敝冈?3℃下不會顯著溶解于水的材料。可以這樣來確定溶解度，將化合物在23℃下以適當?shù)臐舛扰c水徹底混合至少24小時(或者在高溫下進行，如果這是溶解化合物所必需的話)，使其在23℃-25℃下靜置24小時并觀察樣品。在路徑長度為4-cm的玻璃廣口瓶內(nèi)，樣品應(yīng)該具有第二相的跡象，該第二相可以為液體或固體，并且可以在頂部、底部分離或分布在整個樣品中。對于結(jié)晶化合物應(yīng)注意避免產(chǎn)生過飽和溶液。應(yīng)混合各組分并進行觀察。出現(xiàn)渾濁或存在可見的沉淀或分離的相則表明已經(jīng)超出了溶解度極限。通常，當置于1×1cm比色皿中用合適的分光光度計在655nm波長下進行測量時，樣品的透射率小于70％。對于不足能用肉眼觀察的溶解度的確定，如henrikvorum等人在biochimicaet.biophysicaacta(生物化學與生物物理學報，1126，135-142，1992年)雜志上發(fā)表的“conventionalsolubilityestimationsinsolubilityoflong-chainfattyacidsinphosphatebufferatph7.4”(在ph值為7.4的磷酸鹽緩沖液中的長鏈脂肪酸溶解度的常規(guī)溶解度估算法)中所述，使用放射標記的化合物確定溶解度。本發(fā)明的疏水性聚合物的水中溶解度小于1％，更優(yōu)選小于0.5％，甚至更優(yōu)選小于0.25％，并且最優(yōu)選小于0.10％?！坝H水的”或“水溶的”或“水可溶脹的”指在溫度為23℃時，基于親水性材料和水的總重量，材料在水(或指定的其它水溶液)中的溶解量、增溶量、分散量或懸浮量為至少7重量％，優(yōu)選為至少10重量％，更優(yōu)選為至少20重量％，甚至更優(yōu)選為至少25重量％，甚至更優(yōu)選為至少30重量％，并且最優(yōu)選為至少40重量％。如果在60℃下將化合物與水充分混合至少4小時，讓其冷卻至23-25℃24小時并充分混合該組合物后，其在一個路徑長度為4cm的廣口瓶中看起來是均勻清澈的溶液，而沒有明顯的混濁、相分離或沉淀，則認為所述組分已溶解。通常，當置于1×1cm的槽中時，采用合適的分光光度計在655nm波長下進行測量，所述樣品表現(xiàn)出大于70％的透射率。劇烈搖動親水組分在水中的5重量％混合物后，水分散性親水材料分散在水中形成均勻渾濁的分散體。溶解或懸浮于水中的水可溶脹的親水性材料包括形成粘性溶液或粘性凝膠的那些材料?！胺菗]發(fā)性”表示組分在環(huán)境條件下不易蒸發(fā)，使得4cm2盤中的20克樣品(例如)在暴露于環(huán)境條件下60分鐘內(nèi)的損失不會超過其重量的2％。本文所述組合物的非揮發(fā)性組分的例子包括甘油、氯己定及其鹽以及鏈長大于10個碳的脂肪族組分。“基本上不含”表示基于組合物的總重量，小于1重量％，更優(yōu)選小于0.5重量％，甚至更優(yōu)選小于0.1重量％的組分。具體實施方式本文中所提供的組合物是可提供快速和持續(xù)的抗微生物活性的水醇制劑。該組合物包含有含c2-c5低級醇及水的水醇溶劑體系和諸如葡萄糖酸氯己定之類的陽離子型抗微生物劑。該組合物還包含能溶解或能分散于該水醇組合物中的疏水性聚合物，如下文中進一步論述。所述組合物還包含疏水性軟化酯，例如二元酸的二酯和檸檬酸的三酯。該組合物還包含有含至少一個游離羥基的任選脂肪族組分，例如c12-c21脂肪醇、c12-c21脂肪酯、c12-c21脂肪醚、c12-c21脂肪酰胺以及它們的組合。本文所述的組合物可用作外科手術(shù)術(shù)前用制劑、手部消毒劑、牙科用消毒劑和修飾劑、抗微生物劑簽以及皮膚消毒用的擦拭物。該組合物在用作皮膚消毒劑時特別適用于防止外科手術(shù)部位和導管部位的感染。本文所述的組合物顯示改善的抗微生物功效和改善的化妝品的雅致性。改善的抗微生物功效指組合物顯示以下任何一種特點或它們的組合：(i)所述組合物在陽離子型抗微生物劑存在下保持抗微生物活性，盡管該組分的存在已知可與陽離子型抗微生物劑相互作用；(ii)相對于不含疏水性聚合物或軟化酯的相同組合物來說所述組合物提高了抗微生物活性；或(iii)相對于存在較多陽離子型抗微生物劑但缺少疏水性聚合物或軟化酯之一的組合物來說，存在較少陽離子型抗微生物劑的組合物仍能保持相同的活性；或(iv)當存在陽離子型抗微生物劑、疏水性聚合物和軟化酯時，該組合物顯示出協(xié)同的抗微生物活性。當施用至皮膚時，由于存在高濃度的低級醇以及在存在疏水性聚合物、軟化酯和任選的脂肪族組分的情況下陽離子型抗微生物劑的活性增強，該組合物具有快速的殺菌活性。將組合物施用至皮膚后，隨著低級醇的蒸發(fā)，該組合物迅速干燥，而非揮發(fā)性抗微生物組合物則保留下來。這種非揮發(fā)性組合物包括陽離子型抗微生物劑、疏水性聚合物、軟化酯和可選的脂肪族組分。保留在皮膚上的這種抗微生物組合物無刺激性，并且可提供持久的殺菌活性。除了提高抗微生物活性外，疏水性聚合物還可用作保護劑，防止抗微生物組合物由于被水性流體洗脫而過早地被去除。本文所述的組合物還有助于改善可能在存在組合物的情況下使用或用在組合物上的醫(yī)用粘合劑制品的粘附性。諸如葡萄糖酸氯己定(chg)之類的雙胍通常是水溶性試劑，其在存在水分的情況下可再次溶解并破壞諸如敷料、粘性切口消毒蓋布或膠帶之類的醫(yī)用粘合劑制品的皮膚粘附性。這種粘附性損失可導致醫(yī)用粘合劑制品的先期失效，例如由于切口消毒蓋布在切口區(qū)翹起或?qū)Ч芄潭ㄊ《够颊吒腥镜娘L險增大。本發(fā)明的組合物有助于提高醫(yī)用粘合劑制品的粘附性，這主要是由于疏水性聚合物和任選的脂肪族組分，特別是脂肪醇(如果有的話)的作用。粘附性的改善可以表現(xiàn)為粘合效果的總體增強，即，醫(yī)用粘合劑制品對涂有本文所述抗微生物組合物的皮膚的粘附性的提高。粘附性的改善也可以表現(xiàn)為在患者之間，醫(yī)用粘合劑制品的粘合性能的變化性減少，這樣在給定的患者群中，醫(yī)用粘合劑制品得以更為普遍有效地附著。粘附性的改善還可以表現(xiàn)為在存在水或鹽水的情況下能防止消毒蓋布的翹起或粘附性的損失。當組合物用作外科手術(shù)術(shù)前用制劑時，若在切口區(qū)域上存在大量的血液和鹽水，則這種組合物可提供益處。本申請的發(fā)明者驚奇地發(fā)現(xiàn)，疏水性聚合物與軟化酯的組合提高了陽離子型抗微生物劑(如氯己定及其鹽類)的抗微生物功效，特別是葡萄糖酸氯己定的抗微生物功效。本發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)，疏水性聚合物與軟化酯的組合可進一步協(xié)同地增強組合物的活性。因此，與包含目前用于本領(lǐng)域中的陽離子型抗微生物劑的組合物相比較，所述組合物具有改善的功效。疏水性聚合物和軟化酯均起到增強組合物的疏水性的作用。當包含脂肪族組分時，還可以進一步增強所述組合物的疏水性質(zhì)。在皮膚上干燥后，組合物疏水性的增強起到在存在水分的情況下改善醫(yī)療制品粘附性的作用。組合物的疏水性質(zhì)還可減少活性陽離子試劑被健康護理機構(gòu)所使用的親水性溶液或水溶液如消毒鹽水沖洗劑“洗除”的作用。出乎意料的是，疏水性聚合物與軟化酯的組合不會對組合物的抗微生物活性產(chǎn)生不利的影響，并且在大多數(shù)情況下可提高抗微生物組合物的抗微生物功效。令人驚訝的是，向軟化酯中添加疏水性聚合物可顯著增加活性，盡管軟化酯有明顯的稀釋效應(yīng)，例如，向干燥的組合物中添加額外3.5％的潤膚劑固體，使得干燥基質(zhì)由22％chg(4.5:1)稀釋為12.5％chg(8:1)。由于以下幾個原因，這是令人驚訝的。首先，疏水性聚合物和軟化酯對陽離子型抗微生物劑的稀釋效應(yīng)不會影響組合物的抗微生物活性。因此，低含量的陽離子型抗微生物劑，特別是chg，對產(chǎn)生給定的抗微生物功效水平來說是必要的。這種皮膚上的陽離子型抗微生物劑的濃度減少也可有助于減少使用含高濃度chg時可能產(chǎn)生的皮膚刺激。當將僅包含醇、chg和水的組合物施用至皮膚時，醇基本上迅速地蒸發(fā)掉，留下具有高濃度chg的膜，而chg具有刺激皮膚的可能性。反之，當使用時，由于疏水性聚合物和軟化酯以及脂肪族組分增加了疏水性，也將容許增加組合物中chg的含量，這將增強組合物的抗微生物活性，并保持理想的化妝感覺，同時使對皮膚的刺激最小化。其次，當使用氯己定鹽時，本發(fā)明者還驚奇地發(fā)現(xiàn)，疏水性聚合物與軟化酯的組合提高了抗微生物功效。大多數(shù)潤膚劑，如非離子表面活性劑或高級醇有可能降低氯己定的活性，如美國專利no.5,017,617中所述。陰離子表面活性劑通常是不相容的，并且可能會降低氯己定鹽類的抗微生物活性。使用非離子表面活性劑還可能對氯己定鹽的可利用性及其活性產(chǎn)生強烈的影響。雖然不想受理論的約束，但一種解釋可能是氯己定的膠束粘結(jié)。隨著疏水性聚合物和軟化酯的添加量的增加，出現(xiàn)一個抗微生物功效的最佳范圍。更高水平的疏水性聚合物與軟化酯相組合，會出現(xiàn)抗微生物功效的逐漸降低，極可能是由于稀釋作用最終壓制了陽離子型抗微生物劑。在優(yōu)選的實施例中，非揮發(fā)性疏水組分(例如，疏水性聚合物、軟化酯、可選的脂肪族組分以及(若有的話)其它類脂的總合)與陽離子型抗微生物劑的比率為至少0.5:1；更優(yōu)選為1:1；甚至更優(yōu)選為2:1，并且最優(yōu)選為3:1。對于該抗微生物組合物的某些實施例而言，軟化酯與陽離子型抗微生物劑的重量比為至少0.5:1。對于抗微生物組合物的某些實施例而言，軟化酯與陽離子型抗微生物劑的重量比為至少1:1。對于抗微生物組合物的某些實施例而言，疏水性聚合物和軟化酯的組合與陽離子型抗微生物劑的重量比為至少1:1。對于抗微生物組合物的某些實施例而言，疏水性聚合物和軟化酯的組合與陽離子型抗微生物劑的重量比為至少2:1。在比率超過6:1或甚至8：1的情況下組合物仍然保持高的抗微生物功效，但疏水性聚合物和軟化酯的含量再增加則開始對組合物的化妝感覺及干燥(或至少出現(xiàn)干燥)所需的時間產(chǎn)生負面的影響。軟化酯尤其促成了油狀的外觀和感覺，使用時在美感方面是不可取的。當施用時，抗微生物組合物優(yōu)選為溶液形式的水醇組合物。至少，當使用時，陽離子型抗微生物劑、疏水性聚合物和軟化酯應(yīng)該可在環(huán)境條件下溶解于低級醇和/或水醇溶劑體系中。低級醇本發(fā)明所使用的醇是諸如c2-c5醇之類的低級烴鏈醇。在優(yōu)選的實施例中，該醇選自乙醇和異丙醇，并且最優(yōu)選為乙醇?；趶V譜和快速的殺微生物作用以及對諸如醫(yī)生、護士和醫(yī)師之類的使用者的氣味可接受性而言，乙醇是優(yōu)選的醇。也可以使用丙醇(1-丙醇和2-丙醇)。可以使用兩種或更多種低級醇的共混物作為水醇溶劑體系中所含的醇。低級醇可以是變性的，例如變性乙醇，包括sda-3c(可商購自eastmanchemical，kingsport，tn)。共溶劑可進一步連同低級醇包含在組合物中。考慮到針對抗微生物組合物設(shè)想的局部給藥，合適的共溶劑包括丙酮、諸如異辛烷之類的烴、二元醇、酮、醚和短鏈酯。用于組合物的c2-c5低級醇的使用量足以用來溶解疏水性聚合物和軟化酯。在大多數(shù)實施例中，基于抗微生物組合物的總重量，低級醇的含量為至少35重量％，并且甚至更優(yōu)選為至少50重量％。低級醇與水的比率在40:60至95:5范圍內(nèi)的組合物可確保有效的即刻細菌殺滅。在一個優(yōu)選的實施例中，低級醇與水的比率在約55:45和90:10之間，更優(yōu)選為至少65:35。具有最佳抗微生物活性的優(yōu)選實施例使用了更高的低級醇與水的比率，以確保該組合物迅速干燥。疏水性聚合物和陽離子型抗微生物劑的可用濃度取決于它們各自在給定的水醇溶劑體系中的溶解度。例如，chg在水醇溶劑體系中的溶解度隨c2-c5醇濃度的增大而減小。相反，疏水性聚合物則需要增加c2-c5醇的濃度水平，以溶解該疏水性聚合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)陽離子型抗微生物劑和疏水性聚合物對給定的抗微生物組合物或給定的溶劑體系的溶解度來容易地確定最佳濃度范圍。疏水性聚合物抗微生物組合物包含能溶解于低級醇的疏水性聚合物以及為所述。對于某些實施例，本發(fā)明的疏水性聚合物的水中溶解度小于1％，更優(yōu)選小于0.5％，甚至更優(yōu)選小于0.25％，并且最優(yōu)選小于0.10％。在充分貼合至皮膚的抗微生物組合物干燥后所形成的膜仍然是柔性的并且當皮膚輕輕地伸縮時不會開裂，并且當暴露于水或體液時也不會被洗掉?？蓪刮⑸锝M合物進行如下防水性測試：將組合物施用于健康自愿者的前臂。將組合抗微生物組合物提供提高的抗微生物功效的軟化酯物以大約4毫克/平方厘米(mg/cm2)的量作為均勻潤濕涂層施用，并允許在大約5×5厘米的面積上徹底干燥(通常最少5分鐘)。將干燥后的組合物暴露于溫度為23℃-24℃且流量為約2.5升/分鐘(l/min)的流動自來水。讓水在測試部位正上方?jīng)_擊手臂，并向下流動經(jīng)過測試部位。讓手臂保持成大約45度的角，讓水在沖擊手臂之前從約15cm處落下。記錄顏色完全褪去的時間。將betadine外科手術(shù)溶液(10％聚維酮碘，“涂料”)用作對照，并且其通常持續(xù)不超過5秒。未著色的組合物可通過添加合適的著色劑來進行測定。著色劑應(yīng)該不會不利地影響親和性，因此通常采用顏料。變干時具有防水性的組合物不容易被洗掉，并且在某些實施例中，所述組合物的親和性值超過30秒，優(yōu)選超過60秒，更優(yōu)選超過90秒。對于某些實施例，該親和性值是洗掉組合物所需的時間，為至少5分鐘。適用于抗微生物組合物的疏水性聚合物包括：n-乙烯基內(nèi)酰胺衍生的成膜聚合物，例如美國專利no.4,542,012和no.4,584,192中所述的那些；如美國專利no.7,030,203中所述的烯類聚合物；和纖維素，包括其衍生物(親水的、水溶性的或在水中可溶脹的那些除外)，例如乙基纖維素。合適的疏水性聚合物包括成膜聚合物，其為含有多個異氰酸酯官能團的預聚物與聚乙烯吡咯烷酮聚合物的反應(yīng)產(chǎn)物。聚乙烯吡咯烷酮聚合物是至少n-乙烯基吡咯烷酮與乙烯基官能化化合物的自由基聚合反應(yīng)產(chǎn)物，如美國專利no.4,542,012中進一步描述。其它合適的成膜聚合物包括這樣的成膜共聚物，其包含(i)具有2至約14個碳原子并含有單個羥基的烷基醇的單體丙烯酸或甲基丙烯酸酯，(ii)具有1至6個碳原子并含有單個羥基的烷基醇的單體甲基丙烯酸酯，和(iii)n-乙烯基內(nèi)酰胺，如美國專利no.4,584,192中進一步描述。其它合適的疏水性聚合物包括烯類聚合物，例如，由諸如(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺、乙烯基醚、醋酸乙烯酯以及它們的水解衍生物、苯乙烯系化合物(即，苯乙烯衍生物)和n-乙烯基內(nèi)酰胺(包括，例如，n-乙烯基吡咯烷酮、n-乙烯基己內(nèi)酰胺以及它們的衍生物)之類的乙烯基單體衍生的聚合物。合適的烯類聚合物能溶解于(即，形成透明均勻的溶液)或能分散于低級醇中，并且往往不溶或微溶于水。用三種單體組合的某些烯類聚合物(三元共聚物)也是可用的?？捎糜诒疚乃龅目刮⑸锝M合物的一優(yōu)選類型的聚合物包括衍生自至少一種單烯鍵式不飽和烷基(甲基)丙烯酸單體的聚合反應(yīng)的聚合物，所述單烯鍵式不飽和烷基(甲基)丙烯酸單體優(yōu)選為烷基(甲基)丙烯酸酯(即，烷基丙烯酸酯或烷基甲基丙烯酸酯)。一優(yōu)選類型的烯類聚合物包含至少一種共聚的單烯鍵式不飽和烷基(甲基)丙烯酸單體。如本文所用，烷基(甲基)丙烯酸單體中的術(shù)語“單烯鍵式不飽和”指丙烯酸不飽和。優(yōu)選地，“烷基(甲基)丙烯酸”單體包括(甲基)丙烯酰胺(例如，辛基丙烯酰胺)、(甲基)丙烯酸酯及其組合。更優(yōu)選地，烷基(甲基)丙烯酸單體是烷基(甲基)丙烯酸酯(即，烷基丙烯酸酯或烷基甲基丙烯酸酯)，其中烷基具有至少4個碳原子(平均值)?？捎糜谥苽涫杷跃酆衔锏膯误w的實例包括(但不限于)：乙烯基吡啶、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸乙基己酯、丙烯酸異辛酯、丙烯酸異戊酯、丙烯酸異冰片酯、丙烯酸異十四酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸十八酯、丙烯酸二十二烷基酯、乙基己基二甘醇丙烯酸酯、2-羥基-3-苯氧基丙基丙烯酸酯、羥基丁基丙烯酸酯、羥基乙基丙烯酸酯、羥基丙基丙烯酸酯、丁氧基乙基丙烯酸酯、乙氧基二甘醇丙烯酸酯、己基聚乙二醇丙烯酸酯、甲氧基三乙二醇丙烯酸酯、苯氧乙基丙烯酸酯、苯氧基聚乙二醇丙烯酸酯、丙烯酸四氫糠基酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、三甲基丙烷苯甲酸丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸十八烷基酯、甲基丙烯酸羥丙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、醋酸乙烯酯、n-乙烯基吡咯烷酮、n-乙烯基內(nèi)酰胺、苯乙烯、苯乙烯大分子單體、乙烯縮丁醛、丙烯酰胺、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、乙基丙烯酸二甲氨基酯、二乙氨基乙基苯乙烯、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸丁氨基乙酯、氨基乙基甲基丙烯酸鹽酸鹽、甲基丙烯酸二異丙基氨乙酯、嗎啉乙基丙烯酸酯、嗎啉乙基甲基丙烯酸酯、二甲氨基新戊基丙烯酸酯、二烯丙基胺、氨基乙基甲基丙烯酰胺、氨基丙基甲基丙烯酰胺、二甲基氨丙基丙烯酰胺、二甲基氨丙基甲基丙烯酰胺、二甲基氨乙基丙烯酸酯、二甲基氨乙基甲基丙烯酰胺，以及它們的季鹽，如甲基氯二甲基氨乙基丙烯酸鹽、二烯丙基二甲基氯化銨、氨丙基甲基丙烯酰胺鹽酸鹽、氨乙基甲基丙烯酰胺鹽酸鹽。衍生自這些單體中的至少一者的聚合反應(yīng)的疏水性聚合物可以是均聚物、共聚物、三元共聚物或它們的共混物。其它合適的疏水性聚合物包括纖維素及其疏水衍生物，例如，甲基、乙基、丙基和丁基，任選包括羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基基團，以及c5-c20烷基衍生物及其組合的衍生物。這種纖維素衍生物的一些實例包括甲基羥丙基纖維素、鯨蠟基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素和羥丁基甲基纖維素。在一個優(yōu)選的實施例中，纖維素衍生物是乙基纖維素?？捎糜诒疚乃龅目刮⑸锝M合物的疏水性聚合物能溶解于水醇溶劑體系，特別是低級醇中。一般來講，本文中所用的疏水性聚合物不溶于水或微溶于水。當單獨使用時，疏水性聚合物能夠形成防水膜。在本文所述的抗微生物組合物中這種聚合物是可取的，因為它們可產(chǎn)生(例如)在施用和干燥后不易被水洗掉的外科護手制劑和抗微生物護手洗劑。組合物中的疏水性聚合物和軟化酯，以及任選的脂肪族組分還可有助于提高醫(yī)用粘合劑制品對皮膚的粘附性，特別是在存在水分或流體的情況下。疏水性聚合物還優(yōu)選為也可改善組合物的總體化妝皮膚感覺的液體。疏水性聚合物優(yōu)選為非乙氧基化的。乙氧基化會影響所得的抗微生物組合物的濕度敏感性，導致粘附性能降低。如果任意一種組分是乙氧基化的，則優(yōu)選不超過一或兩摩爾的環(huán)氧乙烷。當使用時，基于抗微生物組合物的總重量，疏水性聚合物在組合物中的含量為至少0.1重量％，更優(yōu)選為至少1重量％，甚至更優(yōu)選為至少3重量％，并且最優(yōu)選為至少5重量％。在某些實施例中，疏水性聚合物的存在量不超過10重量％，更優(yōu)選不超過6重量％。如上文所討論的那樣，根據(jù)陽離子型抗微生物劑對抗微生物組合物中的全部非揮發(fā)性組分的比率情況，可以采用更高的含量。可添加其它聚合物和添加劑，然而，重要的是，干燥的組合物會形成如上所述的防水膜。軟化酯抗微生物組合物還包含作為疏水體的軟化酯，所述疏水體為抗微生物組合物提供改善的抗微生物功效。在大多數(shù)實施例中，軟化酯優(yōu)選包含總共至少8個碳原子，優(yōu)選包含不超過20個碳原子，并且包含至少兩個酯鍵。本發(fā)明中使用軟化酯可用于不止一個目的。它們可用來防止皮膚刺激和干燥、改善制劑的化妝感覺、增強制劑的抗微生物活性和通過減少水的傳遞潤濕皮膚。當以較高濃度使用時，軟化酯還能提高醫(yī)用粘合劑制品的干燥粘附性。軟化酯在室溫下通常為液體，在水中的溶解度較差，即，在23℃下可溶于水的量少于2重量％。在抗微生物組合物中適合用作疏水體的軟化酯選自二元酸的二酯、二醇的二酯、檸檬酸的三酯、三醇的三酯，以及它們的組合。對于某些實施例，軟化酯選自(c2-c12)二元酸的(c1-c8)烷基醇酯，例如，己二酸二丁酯、己二酸二異丙酯、己二酸二異丁酯、己二酸二己酯、癸二酸二異丙酯和癸二酸二丁酯；丁二醇和己二醇的二酯；丙二醇二辛酸酯；檸檬酸的(c2-c8)烷基醇二酯和三酯，例如，檸檬酸三丁酯；以及它們的組合。其它軟化酯包括二醇的二烷基酸酯、檸檬酸的三酯、三醇的三烷基酸酯，以及其它二羧酸和三羧酸的二烷基醇酯。對于某些實施例，軟化酯選自二元酸的二烷基酯、檸檬酸的三烷基酯、二醇的二烷基酯、三醇的三烷基酯，以及它們的組合。優(yōu)選的二元酸的二酯包括己二酸二丁酯、己二酸二異丙酯、己二酸二異丁酯、已二酸二己酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二丁酯以及它們的混合物。按類似的方式，優(yōu)選的檸檬酸的三酯包括檸檬酸三丁酯。優(yōu)選的二醇的二酯包括丁二醇和己二醇的酯。丙二醇的二酯也是有用的，例如丙二醇二辛酸酯。最優(yōu)選的軟化酯是己二酸二異丙酯、己二酸二丁酯和檸檬酸三丁酯。其它可能合適的潤膚劑的實例包括(但不限于)：長(即，c8-c36)直鏈或支鏈烷基或烯基醇或酸的短鏈(即，c1-c6)烷基或(c6-c12)芳基酯；任選在可用的位置上被-oh取代的(c4-c12)二酸或(c4-c12)二醇的短鏈(即，c1-c6)烷基或(c6-c12)芳基酯，甘油、季戊四醇、乙二醇、丙二醇的(c2-c18)烷基或(c6-c12)芳基酯；聚丙二醇的(c12-c22)烷基酯或(c12-c22)醚；聚丙二醇/聚乙二醇共聚物的(c12-c22)烷基酯或(c12-c22)醚；以及長(即，c8-c18)直鏈或支鏈烷基或烯基醇或酸的長鏈(即，c8-c36)烷基和烯基酯、長直鏈或支鏈(即，c8-c36)烷基或烯基酰胺或酸的長鏈(即，c8-c36)烷基和烯基酰胺。對于某些實施例，軟化酯選自(c8-c36)直鏈或支鏈烷基或烯基醇或酸的(c1-c6)烷基和(c6-c12)芳基酯；可任選在至少一個可用的位置上被-oh取代的(c2-c12)二酸或(c4-c12)二醇的(c1-c6)烷基二酯和(c6-c12)芳基二酯；檸檬酸的(c1-c6)烷基和(c6-c12)芳基二酯或三酯，甘油、季戊四醇、乙二醇或丙二醇的(c2-c18)烷基酯或(c6-c12)芳基酯；聚丙二醇的(c12-c22)烷基酯或(c12-c22)醚；聚丙二醇/聚乙二醇共聚物的(c12-c22)烷基酯或(c12-c22)醚；長(即，c8-c18)直鏈或支鏈烷基或烯基醇或酸的長鏈(即，c8-c36)烷基酯和烯基酯，長直鏈或支鏈(即，c8-c36)烷基或烯基胺或酸的長鏈(即，c8-c36)烷基酰胺和烯基酰胺。對于某些實施例，軟化酯選自(c8-c36)直鏈或支鏈烷基或烯基醇或酸的(c1-c6)烷基和(c6-c12)芳基酯；可任選在至少一個可用的位置上被-oh取代的(c2-c12)二酸或(c4-c12)二醇的(c1-c6)烷基和(c6-c12)芳基二酯；以及檸檬酸的(c1-c6)烷基和(c6-c12)芳基二酯或三酯。優(yōu)選的是，軟化酯在組合物中的含量為至少0.1重量％，更優(yōu)選為至少1重量％，并且最優(yōu)選為至少2重量％。在優(yōu)選的實施例中，軟化酯的存在量不超過10.0重量％，更優(yōu)選不超過6重量％。如上文所討論的那樣，根據(jù)陽離子型抗微生物劑與全部非揮發(fā)性組分之比的情況，可以使用更高的含量。陽離子型抗微生物劑陽離子型抗微生物劑是組合物中提供至少部分抗微生物活性的那種組分。也就是說，陽離子型抗微生物劑對至少一種微生物具有至少一些抗微生物活性。它通常被認為是本文所述組合物的主要活性組分。陽離子型抗微生物劑包含有效量的一種或多種選自如下的抗微生物劑：雙胍和二雙胍，例如氯己定及其各種鹽，包括但不限于，二葡萄糖酸鹽、二醋酸鹽、二甲基硫酸鹽和二乳酸鹽，以及它們的組合；聚合物型季銨化合物，例如聚六亞甲基雙胍；小分子季銨化合物，例如苯扎鹵銨、苯乙銨鹵化物、烷基取代的苯乙銨鹵化物、鯨蠟基吡啶鹵化物；以及它們的相容組合。然而，對于鹽形式的陽離子型抗微生物劑來說，特別重要的是使用的抗衡離子應(yīng)確保在水性流體中的溶解度高于處理生物體的最低抑制濃度(mic)。如果溶解度極限小于mic，則處理可能是無效的。對于抗微生物組合物的某些實施例而言，陽離子型抗微生物劑選自：氯己定、二葡萄糖酸氯已定、二醋酸氯已定、二甲基硫酸氯已定、氯已定二乳酸鹽、聚六亞甲基雙胍、苯扎鹵銨、奧替尼啶及其組合。對于抗微生物組合物的某些實施例而言，陽離子型抗微生物劑選自：氯己定、二葡萄糖酸氯已定、二醋酸氯已定、二甲基硫酸氯已定、氯已定二乳酸鹽、聚六亞甲基雙胍、苯扎鹵銨，以及它們的組合?；诮M合物中非揮發(fā)性組分的總重量，陽離子組分為至少10重量％，更優(yōu)選為15重量％?；诮M合物中非揮發(fā)性組分的總重量，陽離子型抗微生物劑優(yōu)選不超過70重量％，更優(yōu)選不超過50重量％。基于抗微生物組合物的總重量，陽離子型抗微生物劑通常的用量為至少0.05重量％，更優(yōu)選為至少0.1重量％，最優(yōu)選為0.25重量％，并且最優(yōu)選至少0.5重量％。優(yōu)選這一類化合物的用量不到組合物的約8重量％，更優(yōu)選不到約6重量％，并且最優(yōu)選不到約4重量％。下面進一步討論適合本發(fā)明的各類陽離子型抗微生物劑。雙胍此類抗微生物劑由下式表示：r-nh-c(nh)-nh-c(nh)-nh(ch2)nnhc(nh)-nh-c(nh)-nh-r其中n＝3-10，優(yōu)選為4-8，并且最優(yōu)選為6；r＝任選在可用的位置上被鹵素取代的c4-c18支鏈或直鏈烷基，或任選在可用的位置上被鹵素取代的c6-c12芳基或烷芳基。這一類中優(yōu)選的化合物是氯己定。其存在形式可以為游離堿，但存在的形式優(yōu)選為醋酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、甲基硫酸鹽(ch3oso3-)或鹵化物或它們的組合的二鹽。最優(yōu)選的化合物是二葡萄糖酸氯己定(chg)。其它陰離子可以是有用的。許多氯己定的鹽在醇/水體系中具有高溶解度(>1g/100ml)，因此適用于本發(fā)明的組合物。這類抗微生物劑通常用于包含水且需避光的制劑。據(jù)信這可減少化合物的降解。當用在含不到約20重量％的水的組合物中時，這類抗微生物劑還可以包含溶解抗微生物劑的親水溶劑。這種溶劑可與醇和/或水醇混合物混溶。用于葡萄糖酸氯己定的合適溶劑的例子包括：二醇(每個分子具有至少兩個羥基的化合物)，例如分子量在2000以下、優(yōu)選小于1000、最優(yōu)選小于約800道爾頓的peg，甘油和聚甘油、丙二醇、二丙二醇、三丙二醇、聚丙二醇、環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷無規(guī)或嵌段共聚物、三羥甲基丙烷、季戊四醇、山梨醇、泛醇、葡萄糖醛酸內(nèi)酯、葡萄糖酸等，以及其它極性溶劑，例如n-甲基吡咯烷酮、碳酸亞丙酯、丁內(nèi)酯等。當使用時，增溶溶劑的存在量應(yīng)足夠低，以使對水的敏感性最小化。優(yōu)選的是，增溶溶劑的存在量相對于總的抗微生物組合物的重量為不到1重量％。當配制氯己定以及其它陽離子型抗微生物化合物時必須注意避免由于掩蔽在膠束中而失活，所述膠束可能是由于摻入表面活性劑和/或乳化劑而形成的。本發(fā)明優(yōu)選的組合物基本上不含表面活性劑和/或乳化劑。諸如氯己定之類的二(雙胍)是極堿性的，能夠與陰離子材料形成復雜離子鍵。由于這個原因，含雙胍的組合物優(yōu)選不含能導致抗微生物劑沉淀的陰離子化合物。還可能需要避免例如適合用作濕潤劑的陰離子表面活性劑。可能需要避免鹵化物鹽。例如，在存在約0.1m濃度以上的鹵化物鹽的情況下，二葡萄糖酸氯己定(chg)將會迅速沉淀。因此，如果體系中包含chg或其它此類抗微生物劑，并且需要包含用于穩(wěn)定或其它目的鹽，則優(yōu)選的是使用諸如葡萄糖酸三乙醇胺或葡萄糖酸鈉之類的葡萄糖酸鹽。聚合物型季胺化合物含季胺基團的抗微生物聚合物也可用作本文所述組合物中的陽離子型抗微生物劑。這些通常是具有季胺基團的聚合物，所述季胺基團具有至少一個至少有6個碳原子、優(yōu)選至少有8個碳原子的烷基或芳烷基鏈。所述聚合物可以是直鏈的、支鏈的、高支化的或樹枝狀聚合物。優(yōu)選的抗微生物聚合物型季胺聚合物包括在以下專利文獻中描述的那些：美國專利no.6,440,405；no.5,408,022；和no.5,084,096；pct專利公開no.wo/02102244；以及“消毒、殺菌和保存”(disinfection，sterilizationandpreservation，s.block，第4版，1991年，第13章，lea&febiger)。特別優(yōu)選的一類聚合物型季銨抗微生物化合物是聚雙胍。此類化合物由下式表示：x-r1-nh-c(nh)-nh-c(nh)-nh-r2-nhc(nh)-nh-c(nh)-nh-r3-x其中r1、r2和r3是橋連基團，例如優(yōu)選具有2至10個亞甲基、更優(yōu)選具有4至8個亞甲基、最優(yōu)選具有6個亞甲基的聚亞甲基。亞甲基可任選在可用的位置上被鹵素、羥基或苯基取代。x為端基，通常是胺、胺鹽或雙氰胺基團。優(yōu)選的此類化合物為聚六亞甲基雙胍(phmb)，可作為cosmocilcq購自aveci(wilmington,de)。諸如phmb之類的聚(雙胍)抗微生物劑是極堿性的，能夠與陰離子材料形成復雜離子鍵。由于這個原因，含雙胍的組合物優(yōu)選不含能導致抗微生物劑沉淀和/或失活的陰離子化合物。還可能需要避免例如適合用作濕潤劑的陰離子表面活性劑。還可能需要避免鹵化物鹽。小分子季銨化合物此類化合物通常包含一個或更多個季銨基團，其中連接至季銨基團的是至少一個c6-c18直鏈或支鏈烷基或芳烷基鏈。合適的化合物包括在“消毒,殺菌和保存”(s.block,第4版，1991年，第13章，lea&febiger)中公開的那些。特別優(yōu)選的此類化合物具有一個或兩個c8-c18烷基或芳烷基鏈，并且可由下式表示：r1r2nr3r4+x-其中r1和r2是可在可用的位置上被n、o或s取代的c1-c18直鏈或支鏈烷基、烷芳基或芳烷基鏈，前提條件是r1或r2中的至少一者是可在可用的位置上被n、o或s取代的c8-c18直鏈或支鏈烷基、烷芳基或芳烷基鏈。r3和r4是c1-c6烷基、苯基、芐基或c8-c12烷芳基。r3和r4還可以與季銨基團的氮形成諸如吡啶環(huán)之類的環(huán)。x是陰離子，優(yōu)選為鹵離子，最優(yōu)選為c1-或br-。其它陰離子可包括甲基硫酸根、乙基硫酸根、磷酸根等。優(yōu)選的此類化合物包括單烷基三甲基銨鹽、單烷基二甲基芐基銨鹽、二烷基二甲基銨鹽、氯化芐乙氧銨和奧替尼啶。優(yōu)選的季銨消毒劑的例子包括具有c8-c18烷基鏈長、更優(yōu)選具有c12-c16烷基鏈長、最優(yōu)選具有混合烷基鏈長的苯扎鹵銨。例如，典型的苯扎氯銨樣品可包含40％的c12烷基鏈、50％的c14烷基鏈和10％的c16烷基鏈。這些可從許多商業(yè)來源獲得，包括lonza(barquatmb-50)；在苯環(huán)上，苯扎鹵銨被烷基取代?？缮藤彽睦訛榈米詌onza的barquat4250；具有c8-c18烷基鏈長的二甲基二烷基鹵化銨?；旌湘滈L可以是特別適用的，例如二辛基、二月桂基和雙十八烷基的混合。示例性的化合物有可商購自lonza的bardac2050、205m和2250；鯨蠟基吡啶鎓鹵化物，例如可得自梅里爾實驗室(merrelllabs)的氯化鯨蠟基吡啶鎓；鹵化芐乙氧銨和烷基取代的鹵化芐乙氧銨，例如可得自羅門哈斯公司(rohmandhaas)的hyamine1622和hyamine10x；奧替尼啶等。任選的脂肪族組分抗微生物組合物還可任選包含作為疏水體的脂肪族組分，所述疏水體可為抗微生物組合物提供改善的抗微生物功效。脂肪族組分優(yōu)選包含至少12個碳原子，最優(yōu)選包含至少14個碳原子。脂肪族組分優(yōu)選包含不超過21個碳原子，優(yōu)選不超過18個碳原子。在抗微生物組合物中適合用作疏水體的脂肪族組分包括c12-c21脂肪醇、含一個或更多個游離羥基的c12-c21脂肪酯、含一個或更多個游離羥基的c12-c21脂肪醚、含一個或更多個游離羥基的c12-c21脂肪酰胺，以及它們的組合。脂肪族組分優(yōu)選為線性烷基鏈，但也可使用帶分支的烷基鏈。與疏水性聚合物和軟化酯一起的組合物的脂肪族組分也可有助于改善醫(yī)用粘合劑制品對皮膚的粘附性，特別是在存在水分或流體的情況下。脂肪族組分還優(yōu)選為蠟質(zhì)的，以便也改善組合物的總體化妝皮膚感覺。脂肪族組分優(yōu)選為非乙氧基化的。乙氧基化影響所得抗微生物組合物的濕度敏感性，導致粘附性能降低。如果任何一種組分是乙氧基化的，則優(yōu)選不超過一或兩摩爾的環(huán)氧乙烷。當使用時，基于抗微生物組合物的總重量，脂肪族組分在組合物中的含量為至少0.5重量％，更優(yōu)選為至少1重量％，甚至更優(yōu)選為至少2重量％，并且最優(yōu)選為至少3重量％。在某些實施例中，脂肪族組分的存在量不超過6重量％，更優(yōu)選不超過5重量％。如上文所討論的那樣，根據(jù)陽離子型抗微生物劑對抗微生物組合物中的全部非揮發(fā)性組分的比率情況，可以采用更高的含量。脂肪醇適用于本文所述組合物的脂肪醇類別包括含至少12個碳原子，最優(yōu)選含至少14個碳原子的直鏈或支鏈的烷基醇、烯基醇或芳烷基醇。脂肪醇包含最多21個碳原子，優(yōu)選包含最多18個碳原子。脂肪醇優(yōu)選為脂肪伯醇，雖然仲醇或叔醇也是有效的。合適的c12-c21脂肪醇的例子包括(但不限于)：月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、異硬脂醇、異鯨蠟醇、辛基十二醇、2-己基癸醇和2-己基十二醇。優(yōu)選的是，該c12-c21脂肪醇在環(huán)境條件下為蠟。特別優(yōu)選的c12-c21脂肪醇是肉豆蔻醇和鯨蠟醇。當局部給藥時，鯨蠟醇或1-十六醇提供增強的殺菌活性，并且優(yōu)選提供與陽離子型抗微生物劑協(xié)同的殺菌活性，以及可接受的化妝感覺。鯨蠟醇是安全、無刺激性的，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥和藥膏中。施用于皮膚之后，它還為配方物提供防水性，從而有助于改善醫(yī)用粘合劑制品對組合物的皮膚粘附性。基于抗微生物組合物的總重量，2重量％以上量的c12-c21脂肪醇有助于改善潤濕條件下的皮膚粘附性。脂肪酯適用于組合物的脂肪酸酯類別為包含c12-c18支鏈或直鏈烷基、至少一個酯鍵和至少一個游離羥基的c12-c21脂肪酸酯。優(yōu)選的是，脂肪酸酯是高純度的，即，脂肪酸單酯、脂肪酸二酯。適用于本文所述組合物的此類別的一個亞組包括多元醇的(c12-c18)飽和或不飽和脂肪酸酯。優(yōu)選的是，脂肪酸酯為多元醇的(c12-c18)飽和脂肪酸酯。多元醇的脂肪酸酯優(yōu)選由式(r1-c(o)-o)n-r2表示，其中r1為(c12-c16)飽和脂肪酸(優(yōu)選的是，(c12-c16)飽和脂肪酸)或(c12-c18)不飽和(優(yōu)選的是，c12-c16不飽和，包括多不飽和)脂肪酸的殘基，r2為多元醇(通常且優(yōu)選的是，甘油和丙二醇，雖然也可以使用多種其它物質(zhì)，包括丁二醇、己二醇和二醇)的殘基，并且n＝1或2。r2基團包括至少一個游離羥基(優(yōu)選地，甘油或丙二醇的殘基)。優(yōu)選的多元醇脂肪酸酯是衍生自c12、c14和c16飽和脂肪酸的酯。對其中多元醇是甘油或丙二醇的實施例來說，n＝1。甘油的二酯(n＝2)也是適用的。示例性的脂肪酸單酯包括，但不限于，月桂酸(單月桂酸)、肉豆蔻酸和棕櫚酸的甘油單酯以及月桂酸、肉豆蔻酸和棕櫚酸的丙二醇單酯。其他脂肪酸單酯包含油酸(18:1)、亞油酸(18:2)、亞麻酸(18:3)和花生四烯酸(20:4)不飽和(包含多不飽和的)脂肪酸的甘油和丙二醇單酯。通常已知的是，例如18:1表示所述化合物具有18個碳原子和1個碳-碳雙鍵。優(yōu)選的不飽和鏈在所述順式異構(gòu)體形態(tài)中，具有至少一個不飽和基團。適合用作脂肪族組分的脂肪酸酯的另一亞組包括(c2-c8)羥基羧酸的(c12-c21)脂肪醇酯(也常稱作(c12-c18)脂肪醇的(c2-c8)羥基羧酸酯)、(c2-c8)羥基羧酸的(c12-c22)單或多不飽和脂肪醇酯(也常稱作(c12-18)單或多不飽和脂肪醇的(c2-c8)羥基羧酸酯)。羥基羧酸部分可包括脂族和/或芳香族基。例如，可以是水楊酸的脂肪醇酯。羥基酸通常具有一個羥基和一個羧酸基。優(yōu)選它們選自α-和β-羥基酸，包括乳酸、扁桃酸、乙醇酸、水楊酸和羥基丁酸。脂肪醇最優(yōu)選為具有12至18個碳原子，最優(yōu)選具有12至16個碳原子的直連或支鏈烷基醇，或者是(c12-c20)不飽和脂肪醇(優(yōu)選的是，c12-c18不飽和的(包括多不飽和的)脂肪醇)。脂肪醇的例子包括月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇以及它們的衍生物。示例性的羥基羧酸脂肪醇單酯包括，但不限于：乳酸c12-c15烷基酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、乳酸鯨蠟酯和乳酸異硬脂酸酯。脂肪醚適用于組合物的脂肪醚的類別為包含c12-c18支鏈或直鏈烷基、至少一個醚鍵和至少一個游離羥基的c12-c21脂肪酸醚。適用于抗微生物組合物的脂肪醚的一個亞組包括多元醇的(c12-c18)飽和或不飽和脂肪醚。優(yōu)選的是，脂肪醚為多元醇的(c12-c16)飽和脂肪醚。多元醇的脂肪醚優(yōu)選由式(r3-o)n-r4表示，其中r3是(c12-c18)飽和脂族基團(優(yōu)選為(c12-c16)飽和脂族基團)，或(c12-c18)不飽和(優(yōu)選為c12-c16不飽和，包括多元不飽和)脂族基團，r4是甘油、丁二醇或丙二醇的殘基，且n＝1或2。對甘油或丙二醇來說，n＝1。優(yōu)選的脂肪醚是(c12-c18)烷基(更優(yōu)選為(c12-c16)烷基)的單醚。示例性的脂肪單醚包括，但不限于，月桂基甘油醚和月桂基丙二醇醚。其它脂肪單醚包括油醇(18:1)、亞油醇(18:2)和亞麻醇(18:3)不飽和及多不飽和脂肪醇的甘油和丙二醇單醚。在某些優(yōu)選的實施例中，適用于本組合物的脂肪單醚包括月桂基甘油醚、肉豆蔻基甘油醚、月桂基丙二醇醚、鯨蠟基丙二醇醚以及它們的組合。在順式異構(gòu)體形態(tài)中，不飽和的鏈優(yōu)選具有至少一個不飽和鍵。額外的任選成分本發(fā)明的組合物可任選包含諸如鹽、濕潤劑(由于其親水性質(zhì)的原因且影響濕度敏感性，應(yīng)為最少的量)、穩(wěn)定劑、其它抗微生物劑、芳香劑、治療劑、推進劑、染料、溶劑、其它潤膚劑、調(diào)理劑和維生素之類的組分。優(yōu)選的溶劑包括丙酮、二甲基異山梨醇和異辛烷。任選的親水性表面活性劑和其它添加劑可添加至抗微生物組合物中，只要干燥的組合物可形成如上所述的防水膜。優(yōu)選的是，該制劑基本上不含表面活性劑。最優(yōu)選的是，組合物不包含任何可測量數(shù)量的表面活性劑。對于某些實施例，制劑的表面活性劑基本上不含親水性表面活性劑。當施用于皮膚時，親水性表面活性劑能增加制劑的水敏感性并降低粘合性能。如果存在，表面活性劑的hlb(親水-親脂平衡值)優(yōu)選小于8，更優(yōu)選小于6，甚至更優(yōu)選小于4。表面活性劑的例子包括甘油棕櫚酸酯、泊洛沙姆、聚甘油酯，peg酯和脫水山梨糖醇酯。對于某些實施例，除了那些具有抗微生物活性并被視為抗微生物組分的離子表面活性劑之外，抗微生物組合物基本上不含離子表面活性劑。優(yōu)選地，組合物基本上不含親水性聚合物和水溶性的或水可溶脹的聚合物。應(yīng)該指出的是，脂肪酸酯類的某些脂肪族組分以及軟化酯為兩親物，并且可以是表面活性的。例如，本文所述的某些烷基單甘油酯是表面活性的。對于本發(fā)明的某些實施例，當使用時，軟化酯組分和脂肪族組分被認為不同于“表面活性劑”組分。配制方法當配制本文所述的組合物時，理想的是軟化酯為液體。通過采用疏水性聚合物與軟化酯的組合，所得組合物具有較雅致的皮膚感覺，并且可迅速干燥。例如，若存在的大部分是軟化酯，組合物中沒有高于0.5％(w/w)濃度的疏水性聚合物，則干燥是緩慢的，當局部給藥時會在皮膚上留下不期望的油性膜。通過向該組合物中摻入疏水性聚合物和任選的脂肪族組分，組合物會干得更快，沒有油滑的感覺，成為美容上可接受的。此外，通過采用疏水性聚合物與軟化酯的組合，在配方中每種組分的可用量遠大于如果單獨使用每種組分時的可用量。采用更大量的疏水性聚合物或軟化酯是極度理想的，因為增加任一種組分的濃度都可增加干膜的水不敏感性和組合物的抗微生物功效。通過使用疏水性聚合物和軟化酯兩者，組合物既顯示出理想的皮膚感覺，又顯示改善的抗微生物功效。一般來講，疏水性聚合物/軟化酯在本文所述組合物中的比率為約5:1至1:10。優(yōu)選地,該比率大于1:2，并且最優(yōu)選為約1:1。優(yōu)選地,疏水性聚合物和軟化酯兩者均可溶于低級醇/水溶液，且隨時間推移不會產(chǎn)生沉淀。最優(yōu)選地，疏水性聚合物在環(huán)境溫度下是固體。雖不受特定理論的約束，但據(jù)信軟化酯與細菌的外部細胞膜相互作用，其作用的方式使得可協(xié)同地增強陽離子型抗微生物劑的活性。本發(fā)明組合物特別適用于術(shù)前外科手術(shù)用制劑、導管和靜脈注射用殺菌制劑。它們也可用于預防或減少與導管相關(guān)的血流感染。對于這些配方來說，增強的潤濕粘附性和增強的抗微生物功效是兩個重要的優(yōu)點。根據(jù)本發(fā)明的這些制劑的優(yōu)選配方包括大量的疏水性聚合物，優(yōu)選大于2重量％，最優(yōu)選大于2.5重量％。理想的是，疏水性聚合物應(yīng)盡可能是疏水的(還在水醇溶液中保持可溶性或可分散性)，并且是固體，熔點或tg大于25℃，以便提高敷料在潤濕條件下的粘附性。所述組合物還可包含軟化酯，所述軟化酯優(yōu)選不堵塞皮膚毛孔，并進一步提供增強的抗微生物功效。對于導管和靜脈注射用制劑，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選軟化酯包括己二酸二異丙酯、己二酸二丁酯和檸檬酸三丁酯，濃度大于1重量％，優(yōu)選大于1.5重量％。組合物還包含約2％(w/w或w/v)的葡萄糖酸氯己定，從而符合疾病控制中心(cdc)關(guān)于預防與導管相關(guān)的血流感染的指導方針。它們還包含大量的c2-c5醇，優(yōu)選超過65重量％，使得在局部施用后制劑將快速干燥。導管用制劑組合物還將優(yōu)選不含濕潤劑或其它水溶性材料(包括表面活性劑)，這些會破壞濕潤條件下的敷料粘附性。這一點是特別重要的，因為在存在包括汗水、鹽水、血液和水在內(nèi)的水分的情況下，少量的表面活性劑，特別是乙氧基化脂肪醇能顯著破壞粘附性。在一些組合物的實施例中可使用少量諸如二醇或甘油之類的濕潤劑，但大多數(shù)組合物優(yōu)選不含濕潤劑。本發(fā)明的組合物還可用于手部消毒劑和外科手術(shù)用擦劑。對于這種應(yīng)用，醫(yī)用粘合劑制品的粘附性可能不那么有意義，但增強的功效和出色的皮膚感覺是非常重要的。對于手部消毒劑，組合物將優(yōu)選包含大于60重量％的低級醇和約2至8重量％的疏水組分，所述疏水組分包含疏水性聚合物、軟化酯和任選的脂肪族組分。還可以使用濕潤劑，因為在手部消毒劑的應(yīng)用中組合物的濕度敏感性不那么關(guān)鍵。最優(yōu)選的是，組合物包含大于70重量％的醇，以便立即并顯著地減少手部的暫時菌群和正常菌群。此外，組合物應(yīng)優(yōu)選包含0.3至1.5重量％的非揮發(fā)性陽離子型抗微生物劑，并且最優(yōu)選包含0.4至1.0重量％的非揮發(fā)性陽離子型抗微生物劑。因為水敏感性在手部消毒劑應(yīng)用中并不那么重要，因此潛在地可以使用很多種疏水性聚合物。優(yōu)選的是，組合物還包含清爽感覺的液體軟化酯，例如檸檬酸三丁酯或己二酸二異丙酯以及少量的濕潤劑。與僅單獨包含這些組分之一的組合物相比，使用固體疏水性聚合物與液體軟化酯的組合可產(chǎn)生出色的皮膚感覺。此外，一起使用這兩種組分可容許疏水性聚合物和軟化酯的使用濃度更高。此外，使用更高濃度的這些組分可消除干燥的影響和由這些組合物中的低級醇引起的皮膚刺激，特別是在重復施用的情況下。已知低級醇(如乙醇)本身特別可在較高的濃度下干燥?？扇芜x地是，配方中可以包含其它潤膚劑，例如較高分子量的蠟和油，它們不增強抗微生物功效，但使皮膚經(jīng)表皮的失水(tewl)降低。本發(fā)明組合物還可用于預防和治療皮膚感染。該組合物可通過在外科手術(shù)前施用組合物于皮膚上來用于防止外科手術(shù)部位的感染。當組合物包含葡萄糖酸氯己定時，優(yōu)選可以在手術(shù)前不到約30小時內(nèi)、最優(yōu)選在手術(shù)前不到10小時內(nèi)對皮膚進行局部處理。施用這些組合物可減少皮膚的暫時菌群和正常菌群。在皮膚上可以采用重復施用的方式來提供甚至更高的功效(細菌的對數(shù)減少)。在優(yōu)選的實施例中，將制劑用作外科手術(shù)術(shù)前用制劑或皮膚消毒劑。同樣，本發(fā)明的組合物可用于防止與導管相關(guān)的血流感染。具體來說，將組合物在皮膚上局部施用30-180秒，使之干燥30-180秒或能使醇蒸發(fā)的一段時間。留下的非揮發(fā)性組分層意外地提供了持續(xù)長時間段的增強的抗微生物活性。在施用組合物并從視覺上看干燥之后，可以插入導管或靜脈管并以透明敷料固定。非揮發(fā)性組分作為皮膚上高度活性持久的殺菌層留在敷料之下。該組合物可用于治療和/或預防皮膚和/或粘膜上微生物(如革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、真菌、原生動物、支原體、酵母、病毒，甚至脂包膜病毒)造成或加劇的痛苦，所述微生物例如為鼻子(前鼻孔、鼻咽腔、鼻腔等)、外耳和嘴、直腸、陰道或其他類似組織內(nèi)的微生物。造成或加劇這種痛苦的特別相關(guān)的生物體包括：葡萄球菌屬物種(staphylococcusspp.)、鏈球菌屬物種(streptococcusspp.)、假單胞菌屬物種(pseudomonasspp.)、腸球菌屬物種(enterococcusspp.)，和埃希桿菌屬物種(esherichiaspp.)、細菌，以及皰疹病毒、曲霉菌屬物種(aspergillusspp.)、鐮刀菌屬物種(fusariumspp.)、假絲酵母菌屬物種(candidaspp)，以及它們的組合。特別毒性的生物體包括：金黃色葡萄球菌(staphylococcusaureus)(包括抗性菌株，例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillinresistantstaphylococcusaureus,mrsa)、表皮葡萄球菌(staphylococcusepidermidis)、肺炎鏈球菌(streptococcuspneumoniae)、糞腸球菌(enterococcusfaecali)、耐萬古霉素腸球菌(vancomycinresistantenterococcus,vre)、銅綠假單胞菌(pseudomonasauerginosa)、大腸桿菌(escherichiacoli)、黑曲霉(aspergillusniger)、煙曲霉(aspergillusfumigatus)、棒曲霉(aspergillusclavatus)、腐皮鐮刀菌(fusariumsolani)、尖孢鐮刀菌(fusariumoxysporum)、厚孢鐮刀菌(fusariumchlamydosporum)、白色念珠菌(candidaalbicans)、光滑念珠菌(candidaglabrata)、克魯斯念珠菌(candidakrusei)，以及它們的組合。本發(fā)明的組合物可用于預防和/或治療一種或多種由微生物引起的感染或其它痛苦。特別地，本發(fā)明的組合物可用于預防和/或治療一種或多種以下病癥：皮膚損傷、皮膚病癥如膿皰病、濕疹、嬰兒以及失禁成人的尿布疹、造瘺裝置周圍的炎癥、帶狀皰疹和開放性傷口(例如，割傷、擦傷、燒傷、裂傷、慢性傷口)的細菌感染；壞死性筋膜炎；外耳感染；陰道酵母菌感染；細菌性鼻炎；眼部感染；感冒瘡；生殖器皰疹；金黃色葡萄球菌定植；足癬(即，腳氣)；股癬(即，運動員癢)；體癬(即，癬)；念珠菌??；鏈球菌性喉炎、鏈球菌性咽炎以及其它的a組鏈球菌感染；紅斑痤瘡(通常稱為成人粉刺)；牛皮癬；以及燒傷?？傊?，本發(fā)明的組合物可用于預防和/或治療由微生物感染(例如，酵母、病毒、細菌感染)引起的多種局部病痛。所述組合物是特別有用的，因為低級醇以及一些脂肪族組分(如果使用)是已知的皮膚滲透促進劑，能將非揮發(fā)性組分傳遞至皮膚的深層。此外，低級醇可以對皮膚進行消毒，以及立即使皮膚上的微生物對數(shù)減少。施用方法可以采用多種技術(shù)施用組合物，包括但不限于：泡沫涂敷器、棉簽、浸透的拭子條、浸透的擦拭物、氣霧劑、噴劑、刷子和蘸料。優(yōu)選的是，使組合物與皮膚或非生命體接觸15至180秒，然后使之干燥。它們可以用作涂料或外科手術(shù)用擦劑。由于本發(fā)明的組合物性質(zhì)獨特，該組合物特別適用于防止感染的產(chǎn)品，例如在進行導管插入術(shù)之前使用的術(shù)前殺菌外科手術(shù)制劑和皮膚殺菌制劑。當在濕潤或次優(yōu)的條件下與醫(yī)用粘合劑、條帶、手術(shù)單和透明敷料聯(lián)合使用時，這些組合物是特別適用的。由于許多本發(fā)明的組合物包含抗微生物劑，因此重要的是能夠以有效和精確的量對它們進行分配。使用美國專利no.5,897,031和美國專利no.5,799,841中公開的分配器可以以細致、基本上均勻的量對本發(fā)明的組合物進行分配。制備方法可以通過多種技術(shù)制備本發(fā)明的組合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易確定包括高剪切混合量和強度、冷卻速率及添加順序在內(nèi)的處理變量。測試方法皮膚粘附性測試方案利用志愿的測試受試者進行皮膚粘附性測試。用稀釋的象牙皂洗滌受試者背部，充分沖洗和干燥。用被測試組合物浸透的紗布，在適度的壓力下簡單地按連續(xù)圓周運動的方式對所述部位涂抹三次，由此將測試組合物施用至他們的背部。使測試組合物干燥后，非常緩和地將3mioban2抗微生物切割消毒蓋布的1英寸×3英寸(2.54cm×7.6cm)條鋪在干燥組合物之上。在5分鐘內(nèi)，用4.5-lb(2.1千克(kg))、2英寸(5.1cm)的輥滾壓樣品，以確保均勻施加壓力和模擬手術(shù)條件。鋪上消毒蓋布后有一個5分鐘的等待期。鋪上一塊用鹽水浸泡的紗布(大到足以覆蓋樣品)，然后經(jīng)過另一個5分鐘的等待期。在紗布上添加另外的3ml鹽水，然后再經(jīng)另一個5分鐘的等待期。從樣品上取下紗布。用測力儀清除切割的蓋布條，對皮膚的剝離角為90度，剝離速率為每分鐘12英寸(30.5cm)?；趯κ皇茉囌叩亩螠y試計算平均剝離力(每位受試者兩次)。記錄清除樣品所需的平均剝離力。直接接種濾紙檢測這是一種使用濾紙比較不同外科手術(shù)用皮膚制劑配方的剩余功效的體外檢測。將34克kh2po4放入到500mldi水中，用10n的naoh將ph值調(diào)至7.2，添加足夠的di水以達到1升，得到0.25m的儲備溶液，即制成了磷酸鹽緩沖水溶液(pbw)。對該溶液進行過濾、消毒，分配到1升的無菌瓶中并冷藏儲存。將1.25ml儲備溶液添加至900mldi水中，加入中和劑，攪拌，加熱溶解各組分，用di水稀釋至1升，由此制得butterfield氏pbw。將溶液充分混合，分配到兩個500ml的瓶中。將包含溶液的瓶子在121℃下高壓消毒25分鐘。從高壓消毒器中取出瓶子后對內(nèi)容物進行仔細的旋動。配制標準樣品溶液(sss)，該樣品溶液包含：0.4克kh2po4、10.1克na2hpo4、1.0克tritonx-100表面活性劑、3.0克卵磷脂、30.0克tween80和去離子水，使總體積達到1升。額外的溶液和材料包括：糞腸球菌的24小時生長板；atcc#10741；胰酶大豆瓊脂(tsa)；0.5mcfarland當效濁度標準，得自remel(lenexa,ks)；無菌一次性稀釋管，可得自bectondickensonco.franklinlakesnj；whatman54號濾紙，切成15mm直徑的圓，得自whatmaninternational,ltd.(maidstone,england)；無菌圓形顯微鏡蓋玻片，可得自vwr科技公司(media，pa)；顯微鏡載玻片，可得自vwr公司；無菌鑷子；70％異丙醇(ipa)；無菌一次性陪替培養(yǎng)皿，可得自vwr公司；無菌50ml離心管，可得自bectondickenson公司(franklinlakes，nj)；數(shù)字定時器；適當體積的移液管和移液器。通過向含有pbw的試管中加入菌落制備糞腸球菌的儲備懸浮液。用0.5mcfarland等效濁度標準，使該懸浮液達到大約1.5×108。進行連續(xù)稀釋以達到10-6，雙份置于培養(yǎng)皿中達到10-6和10-7。對于每個實例、對比物制劑或?qū)φ諛悠?70％ipa)，用70％的ipa擦拭顯微鏡載玻片并放到陪替培養(yǎng)皿的底部。用無菌鑷子將兩個無菌的18mm圓形蓋玻片并列設(shè)置于載玻片上，然后將15mm圓形切割whatman濾紙盤置于每個圓形蓋玻片上。移取25μl的每個實例、對比物制劑或?qū)φ諛悠分撩繌垶V紙盤上。使這些盤干燥10分鐘。干燥10分鐘后，將25μl糞腸球菌的儲備懸浮液移液至每個濾紙。將接種體在濾紙上擱置5分鐘。5分鐘接種體暴露時間過后，用無菌鑷子將每個蓋玻片和濾紙盤放入包含20mlsss溶液的50ml離心管中。將每個實例、對比物制劑或?qū)φ諛悠吩陔x心管中渦旋2分鐘。接下來在包含9.9mlpbw的稀釋管中稀釋100μl的每個實例或?qū)φ諛悠罚瑥亩玫?0-2的稀釋液。重復進行連續(xù)稀釋以達到10-4稀釋液。采用平皿傾注法將稀釋液與tsa置于平皿上一式兩份并在35℃下培養(yǎng)48小時。48小時后對菌落進行計數(shù)和記錄。通過用cfu計數(shù)乘以稀釋率來確定cfu/ml。通過cfu/ml與20、sss稀釋液量相乘計算cfu/樣品。計算log10cfu/樣品。這是每個樣品的對數(shù)采集。對平行試驗的每個樣品(實例)和對照樣品的對數(shù)采集值進行平均。從對照樣品的對數(shù)采集中減去每個實例樣品的對數(shù)采集值。該結(jié)果為該制備例樣品的對數(shù)減少。基于列舉的儲備懸浮液，對照樣品的對數(shù)采集經(jīng)驗證在統(tǒng)計上等于計算的接種體量。除非指明不是這樣，否則下面報告的對數(shù)減少值是平行制備的平均值。皮膚小組評價這項研究的目的是要評估選定實例配方的抗微生物功效，它們代表本發(fā)明的實施例和醇/chg比較例。在準備后10分鐘測定背部上正常皮膚菌群的減少。在研究日之前兩周(14天)，讓測試的受試人遵循洗凈程序，即在研究之前24小時內(nèi)避免使用抗微生物皂&洗發(fā)劑、洗劑(背部上)以及局部和全身用抗生素；避免使用化學處理過的熱水浴缸、漩渦浴、泳池和日光浴床；避免粘合劑背部組評和/或抗微生物劑或消毒劑背部組評；避免對背部進行淋浴或盆浴(受試者可以用海綿擦浴)。如果需要中斷，則受試者在研究日之前最少48小時內(nèi)返回組室。在研究日完成“研究日調(diào)查表”，該表確定受試者是否已依從洗凈程序并仍然符合參與的條件。用對每個背部的隨機化方案確定基準取樣位置和處理(準備)測試部位。采用williamson-kligman杯洗擦技術(shù)進行皮膚菌群的基準取樣。采用來回運動的方式用海綿將各配方制劑在適當?shù)臏y試部位上施用30秒，覆蓋大約2英寸×2英寸的面積。使準備好的部位干燥，采用williamson-kligman杯洗擦技術(shù)以10分鐘(±1分鐘)獲取處理后的皮膚樣品。施用后開始樣品采集記時。中立受試者的洗凈期為7天，測試日前24小時不要求避免淋浴或盆浴。采用williamson-kligman杯洗擦技術(shù)收集樣品。willimson-kligman杯洗擦技術(shù)將無菌擦洗杯置于所需皮膚部位，并牢固地保持在皮膚上。將2.5ml取樣溶液吸移至杯中，并用無菌teflon淀帚以中等壓力擦洗該區(qū)域1分鐘。移出取樣溶液并置于無菌試管中。將另外的2.5ml新鮮取樣溶液吸移至杯中。重復洗擦，并將該溶液與最初的集中起來。在磷酸鹽緩沖的水中連續(xù)稀釋后，用傾注平板技術(shù)計算樣品中的細菌。將該板在35℃±2℃下溫育72±4小時。采用標準方法對菌落形成單位(cfu)進行計數(shù)和計算細菌。用于皮膚擦洗的取樣溶液由含0.1％tritonx-100、3.0％tween80和0.3％卵磷脂的磷酸鹽緩沖液(0.04％kh2po4,1.01％na2hpo4)組成，且被調(diào)節(jié)至ph7.9±0.1。在進行研究前，通過體外方法驗證這些溶液中的中和劑的適當度和功效。實例提供以下非限制性實例來說明本發(fā)明的特征，但并非旨在限制本發(fā)明的范圍。除非另外指明，否則所有的百分比量均為重量/重量百分比(％wt/wt)。表1-組分實例1-6chg對照實例和比較例c1-c3表2和3中所示的實例可通過如下方式以60克的量制備。向第一個器皿中添加指定量的以下成分：乙基纖維素、dips、dipa、乙醇和甘油。將第一個器皿加熱至50℃。在第二個器皿中混合指定量的chg和水。對第二個器皿進行旋轉(zhuǎn)以混合chg混合物，同時將第一個器皿的內(nèi)容物添加至第二個器皿中。用配備有小方孔潤膚器頭的silverson勻化器進一步高速勻化該制劑30秒。然后將該實例在實驗臺上冷卻至室溫。除非另外指明，否則表2和表3中各組分的量均以克為單位。每個制備例的總重量為60克。根據(jù)上述直接接種濾紙檢測法對這些制劑進行測試。另外，通過這樣的方式評價每一制劑的皮膚感覺：將約0.5g制劑置于前臂上并使之干燥約90秒，然后用干凈的手指評價經(jīng)處理的皮膚。結(jié)果也示于下表2和表3中。表2表3實例7-12通過如下方式制備表4中所示實例：首先將ipa與pvp和ethocel混合，在50℃下的烘箱中加熱并混合直至溶解。接下來加入肉豆蔻醇并在50℃下加熱直至溶解。單獨地將fd&c藍1號染料加至水中并溶解。向乙醇溶液中添加甘油和對應(yīng)的酯，并混合。然后將水溶液加入至醇溶液中并混合。最后，添加chg，將制劑進一步混合。除非另外指明，否則組分的單位是克。根據(jù)上述皮膚附著性測試方案對該實例進行測試。表4比較例c4和c5通過這樣制備比較例c4-c5的樣品：首先在200標準強度乙醇(etoh)中溶解脂肪醇。脂肪醇溶解后，加入水和其余的組分，接下來最后加入chg，以獲得其組成如下表5所示的最終制劑。根據(jù)上述直接接種濾紙試驗法對這些制劑進行測試。除非另外指明，否則表5中各組分的量以克為單位。每個制備例的總重量是60克。表5組分c4c5tbc，總計的％3.0％6.0％tbc1.83.6etoh45.6044.16chg6.306.30水6.305.94總重量60.060.0對數(shù)減少5.35.3比較例c6-c10以與上面的實例1-4類似的方式制備比較例c6-c10。這些實例示于下表6中，所列出的所有組分的單位是重量/重量百分比(％w/w)。這樣評價每一制劑的皮膚感覺，將約0.5g制劑放置到前臂上并使之干燥約90秒，然后用干凈的手指評價經(jīng)處理的皮膚。結(jié)果也示于下表6。表6組分c6c7c8c9c10etoh8080808080chg1.91.91.91.91.9甘油0.20.20.20.20.2dips-120.51.5水17.916.915.917.416.4感覺描述略微粘性略微粘著油滑干燥的略微粘著感覺合格否否否是否比較例c11-c14通過與比較例c6-c10相同的方法制備比較例c11-c14，但獨立進行。這些實例和對照例在下表7中示出，所列的各組分的單位為重量/重量百分比(％w/w)。根據(jù)上述直接接種濾紙試驗法對這些制劑進行測試，其結(jié)果示于下表7中。表7組分對照c11c12c13c14etoh8080808080chg1.91.91.91.91.9甘油0.20.20.20.20.2dips-120.51.5水17.916.915.917.416.4對數(shù)減少0.81.00.91.31.1實例13-17以這樣的方式制備實例13-17：首先制備ethocel、甘油、pvp和ipa的聚合物預混物。然后加入其余的組分并攪拌，最后加入水和chg。攪拌最終制劑2分鐘以確保徹底混合。根據(jù)上述的皮膚小組評價程序評價所制備的實例。實例13-17和對照的組分及結(jié)果在下表8中示出。在分析之前將細菌計數(shù)轉(zhuǎn)換成log10cfu/cm2。不到1cfu/cm2的計數(shù)按1cfu/cm2處理，從而使對數(shù)變換為零。通過從背部同一區(qū)域上的基準對數(shù)計數(shù)中減去處理后對數(shù)計數(shù)來計算對數(shù)減少?；鶞蔯fu計數(shù)對數(shù)平均為3.1。表8組分實例13實例14實例15實例16實例17對照ethocel1001.121.121.121.121.12-甘油0.560.560.560.560.56-pvp0.280.280.280.280.28-ipa90.390.390.390.390.390.3丙酮----14-myristyloh3.54.22.83.153.5-atec----0.35-atbc-4.2-6.30.35-tbc----2.8-dbs5.32-----permethyl97a--2.8-3.5-permethyl99a---2.1--水21.7722.1924.9919.047.5932.55fd&c藍1號0.0350.0350.0350.0350.0350.035chg17.1217.1217.1217.1217.1217.12總重量，克140140140140141.5140對數(shù)減少2.32.11.92.12.31.5在不偏離本發(fā)明的范圍和精神的情況下，本發(fā)明的各種修改和更改對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說將是顯而易見的。本專利申請中所描述的實例示例性地示出了改變組合物的類型、數(shù)量和比率的可能性以及制備本發(fā)明制劑的方法。本文中引述的所有專利、專利申請和出版物的完整公開內(nèi)容均以引用方式并入，就如同單獨以引用方式并入一樣。當前第1頁12