本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
神經(jīng)節(jié)苷脂是一族異構(gòu)的含唾液酸的結(jié)構(gòu)復(fù)雜的膜糖脂質(zhì)，最早由Klenk于1939年發(fā)現(xiàn)。其分子皆由含有一個(gè)親脂的神經(jīng)酰胺部分和一個(gè)親水的唾液酸寡糖核心基團(tuán)組成。自1976年Ceccarelli首次證明外源神經(jīng)節(jié)苷脂(GLs)能提高周?chē)窠?jīng)再生，促進(jìn)修復(fù)以來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用進(jìn)行了深入地研究。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)是神經(jīng)節(jié)苷脂中具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)等多種生物學(xué)作用的重要一類(lèi)，其在神經(jīng)系統(tǒng)損傷治療中的作用正受到廣泛重視。GM1分子由含有親脂的神經(jīng)酰胺部分和一個(gè)親水的唾液酸寡糖基團(tuán)兩部分組成的兩性分子，因而具有水溶性和脂溶性?xún)煞N特性，可通過(guò)血腦屏障，集中嵌入損傷的神經(jīng)細(xì)胞膜上。
根據(jù)國(guó)內(nèi)外的研究，GM1具有以下作用機(jī)理：(1)GM1可減少神經(jīng)組織損傷后Ca2+離子內(nèi)流，降低磷脂酶A2的活性，減少自由基形成，保護(hù)膜結(jié)構(gòu)和功能。(2)腦外傷后腦細(xì)胞蛋白激酶C活性增高，使細(xì)胞核、胞漿中蛋白質(zhì)及構(gòu)成細(xì)胞骨架的膜蛋白代謝障礙，而GM1能抑制蛋白激酶C活性，維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性。(3)GM1能修復(fù)內(nèi)膜電子傳遞鏈損傷，提高ADP/ATP轉(zhuǎn)位酶、ATP合成酶活性，ATP產(chǎn)生增多，明顯改善線(xiàn)粒體氧化磷酸化作用，修復(fù)腦線(xiàn)粒體呼吸功能。(4)GM1能保護(hù)膜鈉泵、鈣泵活性，降低膜通透性，維持膜內(nèi)外離子平衡。(5)GM1具有刺激神經(jīng)元軸索芽生并能促進(jìn)再生的功能。對(duì)因多巴胺神經(jīng)元損害引起的繼發(fā)性退行性病變有保護(hù)作用，能提高多巴胺神經(jīng)元的存活。(6)GM1能濃聚神經(jīng)生長(zhǎng)因子并轉(zhuǎn)給神經(jīng)生長(zhǎng)因子特異性受體，促進(jìn)軸突發(fā)芽、再生神經(jīng)纖維發(fā)育成熟和神經(jīng)功能恢復(fù)。正是基于以上作用機(jī)理，GM1具有諸多優(yōu)良的藥理作用。國(guó)內(nèi)外大量的研究結(jié)果表明，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)在神經(jīng)細(xì)胞的分化、發(fā)育、神經(jīng)元的可塑性、突觸的傳遞和對(duì)增加創(chuàng)傷后的神經(jīng)細(xì)胞的樹(shù)突生成，提高其存活率，參與不同神經(jīng)的多種修復(fù)及誘導(dǎo)神經(jīng)再生以及神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷后的功能恢復(fù)具有極其重要的作用。GM1具有水溶性和脂溶性?xún)煞N特性，是唯一能通過(guò)血腦屏障的神經(jīng)節(jié)苷脂，因此只有GM1才能用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的治療。這些研究均表明GM1在神經(jīng)損傷治療中毫無(wú)疑問(wèn)的有著極好的臨床應(yīng)用前景。
當(dāng)前在國(guó)內(nèi)外上市的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂制劑均為注射劑，注射劑存在給藥不方便、不良反應(yīng)多、患者耐受性差、臨床風(fēng)險(xiǎn)高等不足，亟需開(kāi)發(fā)口服給藥劑型?，F(xiàn)有專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)為CN 104490837A提供了單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的口服制劑，該口服制劑有效克服了注射劑用藥不方便的缺陷，然而，在該技術(shù)中，由于單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉在胃腸道不穩(wěn)定，在胃腸道極易分解，口服后在胃腸道內(nèi)微生物及水解酶的分解作用下迅速喪失藥理作用，無(wú)法發(fā)揮療效，這也是至今國(guó)內(nèi)外沒(méi)有口服劑型上市的原因之一。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了解決現(xiàn)有的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的口服制劑在胃腸道不穩(wěn)定，在胃腸道極易分解，口服后在胃腸道內(nèi)微生物及水解酶的分解作用下迅速喪失藥理作用，無(wú)法發(fā)揮療效等問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊及其制備方法。
本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：
本發(fā)明提供了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，所述緩釋膠囊由膠囊填充物和膠囊殼組成，所述膠囊填充物主要由以下重量份數(shù)的成分組成：
本發(fā)明提供的緩釋膠囊能夠保證單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉在胃腸道中緩慢釋放，膠囊填充物內(nèi)加入交酯化蓖麻酸聚甘油酯、聚L-羥乙基丙烯酸甲酯、羥丙甲纖維素、瓜爾豆膠及脫乙酰殼多糖的混合物在單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的結(jié)構(gòu)外層形成一層緩釋膠層，有效起到緩慢釋放藥物作用，使機(jī)體單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的濃度保持相對(duì)恒定，有效提高單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的藥效，同時(shí)，該緩釋膠囊的緩釋作用與現(xiàn)有的膠囊相比，能夠有效減少給藥頻率，能顯著增加患者的順應(yīng)性，降低藥物的副作用，減少患者的痛苦，實(shí)用性強(qiáng)。
進(jìn)一步的，所述膠囊填充物還包括以下重量份數(shù)的成分：羧甲基纖維素鈣1-3份、聚氧乙烯木糖醇酐單硬脂酸酯0.5-1份、磺基丁二酸二辛酯鈉0.5-1份。
本發(fā)明在緩釋膠囊中進(jìn)一步加入羧甲基纖維素鈣、聚氧乙烯木糖醇酐單硬脂酸酯、磺基丁二酸二辛酯鈉，不但能夠控制單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的釋放，還能夠提高交酯化蓖麻酸聚甘油酯、聚L-羥乙基丙烯酸甲酯、羥丙甲纖維素、瓜爾豆膠及脫乙酰殼多糖混合物對(duì)單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的包封率，同時(shí)具有吸濕的作用，進(jìn)一步提高單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉在胃腸道的穩(wěn)定性。
進(jìn)一步的，所述緩釋膠囊還包括重量份數(shù)為1-3份的崩解劑和2-5份的粘合劑。
進(jìn)一步的，所述崩解劑由重量份數(shù)比為0.5∶2∶1的蔗糖脂肪酸酯、月桂醇硫酸酯鈉和微晶纖維素組成。
本發(fā)明選擇蔗糖脂肪酸酯、月桂醇硫酸酯鈉和微晶纖維素的混合物作為崩解劑可以提高緩釋膠囊中單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的崩解時(shí)限，可使其在10min內(nèi)崩解。
進(jìn)一步的，所述粘合劑由重量份數(shù)比為0.2∶0.5∶0.3的預(yù)凝膠淀粉、球形蔗糖和磷酸淀粉鈉組成。
本發(fā)明選擇預(yù)凝膠淀粉、球形蔗糖和磷酸淀粉鈉的混合物作為粘合劑可以顯著提高粘合效果，不僅能夠有效制粒，而且有效提高緩釋膠囊內(nèi)藥物的穩(wěn)定性。
進(jìn)一步的，所述緩釋膠囊還包括0.5-1.3份的潤(rùn)滑劑，優(yōu)選的，所述潤(rùn)滑劑由重量份數(shù)比為1∶0.3的柯克姆脂和硅酸鈣組成。緩釋膠囊中加入潤(rùn)滑劑能夠改變藥物的流動(dòng)性，有效提高崩解時(shí)限，有助于崩解。
進(jìn)一步的，所述膠囊殼主要由以下重量份數(shù)的成分制成：刺梧桐膠4-8份、海藻酸鈣2-6份、醋酸纖維素3-5份、槐豆膠4-8份。
本發(fā)明中提供的膠囊殼為主要由刺梧桐膠、海藻酸鈣、醋酸纖維素和槐豆膠制成薄膜包衣，其能夠有效提高緩釋膠囊的穩(wěn)定性，使其在胃內(nèi)不發(fā)揮作用，在腸道內(nèi)發(fā)揮作用，進(jìn)而降低單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉在胃內(nèi)的降解。
本發(fā)明還提供了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊的制備方法，該方法包括以下步驟：
S1、將單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉用乙醇水溶液溶解后，加入交酯化蓖麻酸聚甘油酯和聚L-羥乙基丙烯酸甲酯，攪拌均勻后制得芯材；
S2、稱(chēng)取羥丙甲纖維素，在不斷攪拌的情況下緩慢加入蒸餾水制成質(zhì)量百分比為1-3％的水分體，置噴液罐中備用；
S3、將步驟S1中制備的芯材投入流化床，噴入步驟S2制備的水分體進(jìn)行微囊化得到微囊顆粒，微囊顆粒過(guò)20-30目篩，再投入瓜爾豆膠和脫乙酰殼多糖噴霧混合均勻，經(jīng)過(guò)烘干、整粒得到藥用顆粒，備用；
S4、將制備的藥用顆粒裝入膠囊殼中，即得到單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊。
本發(fā)明中提供的制備方法簡(jiǎn)單，膠囊填充物中的交酯化蓖麻酸聚甘油酯、聚L-羥乙基丙烯酸甲酯、羥丙甲纖維素、瓜爾豆膠和脫乙酰殼多糖能夠充分包裹單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉，增強(qiáng)了緩釋膠囊在胃腸道內(nèi)的穩(wěn)定性，有效提高緩釋作用。
進(jìn)一步的，當(dāng)所述膠囊填充物還包括羧甲基纖維素鈣、聚氧乙烯木糖醇酐單硬脂酸酯和磺基丁二酸二辛酯鈉時(shí)，步驟S1為：將單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉用乙醇溶解后，加入交酯化蓖麻酸聚甘油酯、聚L-羥乙基丙烯酸甲酯、羧甲基纖維素鈣、聚氧乙烯木糖醇酐單硬脂酸酯和磺基丁二酸二辛酯鈉，攪拌均勻后制得芯材。
進(jìn)一步的，步驟S4中所述膠囊殼的制備方法包括以下步驟：
①、按照重量份數(shù)稱(chēng)取4-8份的刺梧桐膠、2-6份海藻酸鈣、3-5份醋酸纖維素、4-8份槐豆膠，并將各成分均勻混合后，加入至80％乙醇水溶液中，并在溫度為80-90℃的條件下加熱形成膠液；
②、將步驟①形成的膠液通過(guò)蘸膠法、滴制法或壓制法成型，并在溫度為30-45℃的條件下烘干后，即得到膠囊殼。
通過(guò)上述方法制備的膠囊殼，能夠有效提高緩釋膠囊的穩(wěn)定性，方法簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化大批量生產(chǎn)。
本發(fā)明的有益效果如下：本發(fā)明提供的膠囊劑不僅口服方便，而且能夠有效提高單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉在胃腸道的穩(wěn)定性，能夠保證單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉有規(guī)律的緩慢、恒速釋放，有效防止藥物在胃腸道內(nèi)快速分解，使機(jī)體內(nèi)藥物濃度保持相對(duì)恒定，從而使藥物有效作用到病灶部位，該緩釋膠囊能夠有效減少用藥次數(shù)，減輕患者的痛苦，同時(shí)提高了藥效。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。
實(shí)施例1
本發(fā)明實(shí)施例1提供了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，所述緩釋膠囊由膠囊填充物和膠囊殼組成，所述膠囊填充物主要由以下重量克數(shù)的成分組成：
實(shí)施例2
本發(fā)明實(shí)施例2提供了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，所述緩釋膠囊由膠囊填充物和膠囊殼組成，所述膠囊填充物主要由以下重量克數(shù)的成分組成：
該緩釋膠囊的制備方法包括以下步驟：
S1、將單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉用乙醇水溶液溶解后，加入交酯化蓖麻酸聚甘油酯和聚L-羥乙基丙烯酸甲酯，攪拌均勻后制得芯材；
S2、稱(chēng)取羥丙甲纖維素，在不斷攪拌的情況下緩慢加入蒸餾水制成質(zhì)量百分比為1％的水分體，置噴液罐中備用；
S3、將步驟S1中制備的芯材投入流化床，噴入步驟S2制備的水分體進(jìn)行微囊化得到微囊顆粒，微囊顆粒過(guò)20目篩，再投入瓜爾豆膠和脫乙酰殼多糖噴霧混合均勻，經(jīng)過(guò)烘干、整粒得到藥用顆粒，備用；
S4、將制備的藥用顆粒裝入膠囊殼中，即得到單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊。
實(shí)施例3
本發(fā)明實(shí)施例4提供了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，所述緩釋膠囊由膠囊填充物和膠囊殼組成，所述膠囊填充物主要由以下重量克數(shù)的成分組成：
實(shí)施例4
本發(fā)明實(shí)施例4提供了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，所述緩釋膠囊由膠囊填充物和膠囊殼組成，所述膠囊填充物主要由以下重量克數(shù)的成分組成：
該緩釋膠囊的制備方法包括以下步驟：
S1、將單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉用乙醇水溶液溶解后，加入交酯化蓖麻酸聚甘油酯、聚L-羥乙基丙烯酸甲酯、羧甲基纖維素鈣、聚氧乙烯木糖醇酐單硬脂酸酯和磺基丁二酸二辛酯鈉，攪拌均勻后制得芯材；
S2、稱(chēng)取羥丙甲纖維素，在不斷攪拌的情況下緩慢加入蒸餾水制成質(zhì)量百分比為2％的水分體，置噴液罐中備用；
S3、將步驟S1中制備的芯材投入流化床，噴入步驟S2制備的水分體進(jìn)行微囊化得到微囊顆粒，微囊顆粒過(guò)25目篩，再投入瓜爾豆膠和脫乙酰殼多糖噴霧混合均勻，經(jīng)過(guò)烘干、整粒得到藥用顆粒，備用；
S4、將制備的藥用顆粒裝入膠囊殼中，即得到單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊。
實(shí)施例5
本發(fā)明實(shí)施例5提供了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，所述緩釋膠囊由膠囊填充物和膠囊殼組成，所述膠囊填充物主要由以下重量克數(shù)的成分組成：
該緩釋膠囊的制備方法包括以下步驟：
S1、將單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉用乙醇水溶液溶解后，加入交酯化蓖麻酸聚甘油酯和聚L-羥乙基丙烯酸甲酯，攪拌均勻后制得芯材；
S2、稱(chēng)取羥丙甲纖維素，在不斷攪拌的情況下緩慢加入蒸餾水制成質(zhì)量百分比為3％的水分體，置噴液罐中備用；
S3、將步驟S1中制備的芯材投入流化床，噴入步驟S2制備的水分體進(jìn)行微囊化得到微囊顆粒，微囊顆粒過(guò)30目篩，再投入瓜爾豆膠、脫乙酰殼多糖、蔗糖脂肪酸酯、月桂醇硫酸酯鈉、微晶纖維素、預(yù)凝膠淀粉、球形蔗糖、磷酸淀粉鈉噴霧混合均勻，經(jīng)過(guò)烘干、整粒得到藥用顆粒，備用；
S4、將制備的藥用顆粒裝入膠囊殼中，即得到單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊。
實(shí)施例6
本發(fā)明實(shí)施例6提供了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，所述緩釋膠囊由膠囊填充物和膠囊殼組成，所述膠囊填充物主要由以下重量克數(shù)的成分組成：
制備方法：按實(shí)施例5的方法制備。
實(shí)施例7
本發(fā)明實(shí)施例7提供了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，所述緩釋膠囊由膠囊填充物和膠囊殼組成，所述膠囊填充物主要由以下重量克數(shù)的成分組成：
該緩釋膠囊的制備方法包括以下步驟：
S1、將單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉用乙醇水溶液溶解后，加入交酯化蓖麻酸聚甘油酯和聚L-羥乙基丙烯酸甲酯，攪拌均勻后制得芯材；
S2、稱(chēng)取羥丙甲纖維素，在不斷攪拌的情況下緩慢加入蒸餾水制成質(zhì)量百分比為3％的水分體，置噴液罐中備用；
S3、將步驟S1中制備的芯材投入流化床，噴入步驟S2制備的水分體進(jìn)行微囊化得到微囊顆粒，微囊顆粒過(guò)30目篩，再投入瓜爾豆膠、脫乙酰殼多糖、蔗糖脂肪酸酯、月桂醇硫酸酯鈉、微晶纖維素、預(yù)凝膠淀粉、球形蔗糖、磷酸淀粉鈉、柯克姆脂和硅酸鈣噴霧混合均勻，經(jīng)過(guò)烘干、整粒得到藥用顆粒，備用；
S4、將制備的藥用顆粒裝入膠囊殼中，即得到單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊。
實(shí)施例8
本發(fā)明實(shí)施例8提供了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，所述緩釋膠囊由膠囊填充物和膠囊殼組成，所述膠囊填充物主要由以下重量克數(shù)的成分組成：
制備方法：按實(shí)施例7的方法制備。
實(shí)施例9
本發(fā)明實(shí)施例9提供了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，所述緩釋膠囊由膠囊填充物和膠囊殼組成，所述膠囊填充物主要由以下重量克數(shù)的成分組成：
該緩釋膠囊的制備方法包括以下步驟：
S1、將單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉用乙醇水溶液溶解后，加入交酯化蓖麻酸聚甘油酯、聚L-羥乙基丙烯酸甲酯、羧甲基纖維素鈣、聚氧乙烯木糖醇酐單硬脂酸酯和磺基丁二酸二辛酯鈉，攪拌均勻后制得芯材；
S2、稱(chēng)取羥丙甲纖維素，在不斷攪拌的情況下緩慢加入蒸餾水制成質(zhì)量百分比為2％的水分體，置噴液罐中備用；
S3、將步驟S1中制備的芯材投入流化床，噴入步驟S2制備的水分體進(jìn)行微囊化得到微囊顆粒，微囊顆粒過(guò)25目篩，再投入瓜爾豆膠、脫乙酰殼多糖、蔗糖脂肪酸酯、月桂醇硫酸酯鈉、微晶纖維素、預(yù)凝膠淀粉、球形蔗糖、磷酸淀粉鈉噴霧混合均勻，經(jīng)過(guò)烘干、整粒得到藥用顆粒，備用；
S4、將制備的藥用顆粒裝入膠囊殼中，即得到單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊。
實(shí)施例10
本發(fā)明實(shí)施例10提供了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，所述緩釋膠囊由膠囊填充物和膠囊殼組成，所述膠囊填充物主要由以下重量克數(shù)的成分組成：
該緩釋膠囊的制備方法包括以下步驟：
S1、將單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉用乙醇水溶液溶解后，加入交酯化蓖麻酸聚甘油酯、聚L-羥乙基丙烯酸甲酯、羧甲基纖維素鈣、聚氧乙烯木糖醇酐單硬脂酸酯和磺基丁二酸二辛酯鈉，攪拌均勻后制得芯材；
S2、稱(chēng)取羥丙甲纖維素，在不斷攪拌的情況下緩慢加入蒸餾水制成質(zhì)量百分比為2％的水分體，置噴液罐中備用；
S3、將步驟S1中制備的芯材投入流化床，噴入步驟S2制備的水分體進(jìn)行微囊化得到微囊顆粒，微囊顆粒過(guò)25目篩，再投入瓜爾豆膠、脫乙酰殼多糖、蔗糖脂肪酸酯、月桂醇硫酸酯鈉、微晶纖維素、預(yù)凝膠淀粉、球形蔗糖、磷酸淀粉鈉、柯克姆脂和硅酸鈣噴霧混合均勻，經(jīng)過(guò)烘干、整粒得到藥用顆粒，備用；
S4、將制備的藥用顆粒裝入膠囊殼中，即得到單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊。
實(shí)施例11
本發(fā)明實(shí)施例11提供了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，所述緩釋膠囊由膠囊填充物和膠囊殼組成，所述膠囊填充物主要由以下重量克數(shù)的成分組成：
制備方法：按照實(shí)施例10的方法制備。
實(shí)施例12
本發(fā)明實(shí)施例12提供了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，所述緩釋膠囊由膠囊填充物和膠囊殼組成，所述膠囊填充物主要由以下重量克數(shù)的成分組成：
所述膠囊殼主要由以下重量克數(shù)的成分制成：刺梧桐膠4克、海藻酸鈣2克、醋酸纖維素3克、槐豆膠4克。
該緩釋膠囊的制備方法包括以下步驟：
S1、將單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉用乙醇水溶液溶解后，加入交酯化蓖麻酸聚甘油酯和聚L-羥乙基丙烯酸甲酯，攪拌均勻后制得芯材；
S2、稱(chēng)取羥丙甲纖維素，在不斷攪拌的情況下緩慢加入蒸餾水制成質(zhì)量百分比為1％的水分體，置噴液罐中備用；
S3、將步驟S1中制備的芯材投入流化床，噴入步驟S2制備的水分體進(jìn)行微囊化得到微囊顆粒，微囊顆粒過(guò)20目篩，再投入瓜爾豆膠和脫乙酰殼多糖噴霧混合均勻，經(jīng)過(guò)烘干、整粒得到藥用顆粒，備用；
S4、將制備的藥用顆粒裝入膠囊殼中，即得到單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊。
步驟S4中所述膠囊殼的制備方法包括以下步驟：
①、按照重量克數(shù)稱(chēng)取4克的刺梧桐膠、2克海藻酸鈣、3克醋酸纖維素、4克槐豆膠，并將各成分均勻混合后，加入至80％乙醇水溶液中，并在溫度為80℃的條件下加熱形成膠液；
②、將步驟①形成的膠液通過(guò)蘸膠法、滴制法或壓制法成型，并在溫度為30℃的條件下烘干后，即得到膠囊殼。
實(shí)施例13
本發(fā)明實(shí)施例2提供了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，所述緩釋膠囊由膠囊填充物和膠囊殼組成，所述膠囊填充物主要由以下重量克數(shù)的成分組成：
所述膠囊殼主要由以下重量克數(shù)的成分制成：刺梧桐膠8克、海藻酸鈣6克、醋酸纖維素5克、槐豆膠8克。
該緩釋膠囊的制備方法包括以下步驟：
S1、將單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉用乙醇水溶液溶解后，加入交酯化蓖麻酸聚甘油酯、聚L-羥乙基丙烯酸甲酯、羧甲基纖維素鈣、聚氧乙烯木糖醇酐單硬脂酸酯和磺基丁二酸二辛酯鈉，攪拌均勻后制得芯材；
S2、稱(chēng)取羥丙甲纖維素，在不斷攪拌的情況下緩慢加入蒸餾水制成質(zhì)量百分比為2％的水分體，置噴液罐中備用；
S3、將步驟S1中制備的芯材投入流化床，噴入步驟S2制備的水分體進(jìn)行微囊化得到微囊顆粒，微囊顆粒過(guò)25目篩，再投入瓜爾豆膠和脫乙酰殼多糖噴霧混合均勻，經(jīng)過(guò)烘干、整粒得到藥用顆粒，備用；
S4、將制備的藥用顆粒裝入膠囊殼中，即得到單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊。
步驟S4中所述膠囊殼的制備方法包括以下步驟：
①、按照重量克數(shù)稱(chēng)取8克的刺梧桐膠、6克海藻酸鈣、5克醋酸纖維素、8克槐豆膠，并將各成分均勻混合后，加入至80％乙醇水溶液中，并在溫度為85℃的條件下加熱形成膠液；
②、將步驟①形成的膠液通過(guò)蘸膠法、滴制法或壓制法成型，并在溫度為35℃的條件下烘干后，即得到膠囊殼。
實(shí)施例14
本發(fā)明實(shí)施例14提供了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，所述緩釋膠囊由膠囊填充物和膠囊殼組成，所述膠囊填充物主要由以下重量克數(shù)的成分組成：
所述膠囊殼主要由以下重量克數(shù)的成分制成：刺梧桐膠6克、海藻酸鈣5克、醋酸纖維素4克、槐豆膠6克。
該緩釋膠囊的制備方法包括以下步驟：
S1、將單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉用乙醇水溶液溶解后，加入交酯化蓖麻酸聚甘油酯和聚L-羥乙基丙烯酸甲酯，攪拌均勻后制得芯材；
S2、稱(chēng)取羥丙甲纖維素，在不斷攪拌的情況下緩慢加入蒸餾水制成質(zhì)量百分比為3％的水分體，置噴液罐中備用；
S3、將步驟S1中制備的芯材投入流化床，噴入步驟S2制備的水分體進(jìn)行微囊化得到微囊顆粒，微囊顆粒過(guò)30目篩，再投入瓜爾豆膠、脫乙酰殼多糖、蔗糖脂肪酸酯、月桂醇硫酸酯鈉、微晶纖維素、預(yù)凝膠淀粉、球形蔗糖、磷酸淀粉鈉、柯克姆脂和硅酸鈣噴霧混合均勻，經(jīng)過(guò)烘干、整粒得到藥用顆粒，備用；
S4、將制備的藥用顆粒裝入膠囊殼中，即得到單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊。
步驟S4中所述膠囊殼的制備方法包括以下步驟：
①、按照重量克數(shù)稱(chēng)取6克的刺梧桐膠、5克海藻酸鈣、4克醋酸纖維素、6克槐豆膠，并將各成分均勻混合后，加入至90％乙醇水溶液中，并在溫度為85℃的條件下加熱形成膠液；
②、將步驟①形成的膠液通過(guò)蘸膠法、滴制法或壓制法成型，并在溫度為40℃的條件下烘干后，即得到膠囊殼。
實(shí)施例15
本發(fā)明實(shí)施例15提供了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，所述緩釋膠囊由膠囊填充物和膠囊殼組成，所述膠囊填充物主要由以下重量克數(shù)的成分組成：
所述膠囊殼主要由以下重量克數(shù)的成分制成：刺梧桐膠5克、海藻酸鈣3克、醋酸纖維素5克、槐豆膠7克。
制備方法：按照實(shí)施例14的方法制備。
對(duì)照例1
本發(fā)明對(duì)照例1提供了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，所述緩釋膠囊由膠囊填充物和膠囊殼組成，所述膠囊填充物主要由以下重量克數(shù)的成分組成：
對(duì)照例2
本發(fā)明對(duì)照例2提供了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，所述緩釋膠囊由膠囊填充物和膠囊殼組成，所述膠囊填充物主要由以下重量克數(shù)的成分組成：
對(duì)照例3
本發(fā)明對(duì)照例3提供了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，所述緩釋膠囊由膠囊填充物和膠囊殼組成，所述膠囊填充物主要由以下重量克數(shù)的成分組成：
對(duì)照例4
本發(fā)明對(duì)照例4提供了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，所述緩釋膠囊由膠囊填充物和膠囊殼組成，所述膠囊填充物主要由以下重量克數(shù)的成分組成：
所述膠囊殼主要由以下重量克數(shù)的成分制成：刺梧桐膠4克、醋酸纖維素3克。
試驗(yàn)例1單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊的緩釋試驗(yàn)
分別取實(shí)施例1、實(shí)施例3、實(shí)施例12和對(duì)照例3、對(duì)照例4的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄XD)測(cè)定進(jìn)行測(cè)定；照溶出度測(cè)定法項(xiàng)下進(jìn)行，在60min、120min、150min、180min和210min五個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣，吸取溶液適量，及時(shí)補(bǔ)充相同體積的溫度為37℃±5℃的溶出介質(zhì)(溶出介質(zhì)分別為0.1mol/L HCL溶液和0.2mol/L磷酸鈉溶液(pH＝6.8))，濾過(guò)，照各品種向下規(guī)定的方法測(cè)定，計(jì)算每片的相對(duì)溶出百分率，檢測(cè)結(jié)果分別見(jiàn)表1和表2。
表1在0.1mol/L HCL溶液中的相對(duì)溶出百分率
表2在0.2mol/L磷酸鈉溶液中的相對(duì)溶出百分率
從上表中可以看出，本發(fā)明提供的膠囊殼可以提高單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉在胃內(nèi)的緩釋性和穩(wěn)定性，使得制備的膠囊在腸道內(nèi)定向釋放，進(jìn)而降低胃酸對(duì)單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊的緩釋性和穩(wěn)定性的影響。
試驗(yàn)例2單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊的溶出度試驗(yàn)
參照中國(guó)藥典2010年版二部中收載的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊的溶出度進(jìn)行檢查，方法如下：
分別取實(shí)施例1、實(shí)施例3和對(duì)照例3的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC第一法)進(jìn)行測(cè)定；分別于5、15、30、45、60和120min取樣10ml(立即補(bǔ)加同體積同溫度的溶出介質(zhì))，過(guò)濾，精密吸取濾液4.5ml，置于5ml具塞試管中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，分別取上述溶液于263nm處測(cè)定其峰面積，計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的累積溶出量，結(jié)果見(jiàn)表3。
表3單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊的累積溶出量
從表3可以看出，實(shí)施例1、實(shí)施例3的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊與對(duì)照例3的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊相比，其溶出度顯著提高，120min內(nèi)，本發(fā)明提供的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊?guī)缀跞咳艹?；并且本發(fā)明實(shí)施例3提供的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊的溶出度顯著高于實(shí)施例1的緩釋膠囊；由此得出加入羧甲基纖維素鈣、聚氧乙烯木糖醇酐單硬脂酸酯和磺基丁二酸二辛酯鈉可提高單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊的溶出度。
試驗(yàn)例3單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊的崩解時(shí)限檢測(cè)
選擇不同的崩解劑或不同的潤(rùn)滑劑，其余的組分與實(shí)施例8中的成分相同；根據(jù)中國(guó)藥典中的規(guī)定，測(cè)緩釋膠囊的崩解時(shí)限，結(jié)果見(jiàn)表4和表5。
表4不同崩解劑對(duì)緩釋膠囊崩解時(shí)限的影響
從表4中可看出，采用本發(fā)明特殊重量份數(shù)的蔗糖脂肪酸酯、月桂醇硫酸酯鈉和微晶纖維素的混合物才可顯著提高單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊的崩解時(shí)限。
表5不同潤(rùn)滑劑對(duì)緩釋膠囊崩解時(shí)限的影響
從表5中可看出，采用本發(fā)明特殊重量份數(shù)的柯克姆脂和硅酸鈣的混合物作為潤(rùn)滑劑不會(huì)對(duì)單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊的崩解時(shí)限產(chǎn)生影響，而采用其余的潤(rùn)滑劑會(huì)延長(zhǎng)緩釋膠囊的崩解時(shí)限。
試驗(yàn)例4緩釋膠囊顆粒成型的試驗(yàn)測(cè)試
選擇不同的粘合劑，其余的組分與實(shí)施例8中的成分相同，通過(guò)本發(fā)明實(shí)施例8中的制備方法制備單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，粘合劑的種類(lèi)和用量以及制備的緩釋膠囊的性能如表6：
表6不同粘合劑對(duì)緩釋膠囊顆粒成型的影響
由上述表6可以看出，采用本發(fā)明特殊重量份數(shù)的預(yù)凝膠淀粉、球形蔗糖和磷酸淀粉鈉的混合物作為粘合劑比較易于制粒，而且顆粒易于成型，能夠有效提高膠囊制備效率，縮短制備時(shí)間，三種成分中任意缺少一種，均不能達(dá)到上述效果。
試驗(yàn)例5穩(wěn)定性試驗(yàn)
1.1加速試驗(yàn)
取本發(fā)明實(shí)施例1、實(shí)施例12和實(shí)施例15及對(duì)照例1和對(duì)照例2的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，均在40℃±2℃下，相對(duì)濕度為75％±5％的條件下放置6個(gè)月，在試驗(yàn)期間1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按中國(guó)藥典中的規(guī)定，檢測(cè)單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊的性狀、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的含量(標(biāo)示量％)、有關(guān)物質(zhì)(％)及崩解時(shí)限，結(jié)果見(jiàn)表7。
表7單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊的加速試驗(yàn)結(jié)果
從表7中可看出本發(fā)明實(shí)施例1、實(shí)施例12和實(shí)施例15所提供的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，經(jīng)加速試驗(yàn)結(jié)果可知，放置6個(gè)月后，所述膠囊的性狀、含單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的量、有關(guān)物質(zhì)及崩解時(shí)限均未發(fā)生明顯的變化；而對(duì)照例1、對(duì)照例2和CN104490837中公開(kāi)的口服制劑放置6個(gè)月后，膠囊發(fā)黃，并且單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的含量顯著下降，有關(guān)物質(zhì)的量顯著增加，崩解時(shí)限顯著延長(zhǎng)；表明本發(fā)明的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊與對(duì)照例1和對(duì)照例2及CN104490837中公開(kāi)的口服制劑相比，穩(wěn)定性顯著提高，并且與實(shí)施例1相比，實(shí)施例12和實(shí)施例15中有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限和含量變化值均比實(shí)施例1的低，由此得出膠囊殼的有效成分可以進(jìn)一步提高單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊的穩(wěn)定性。
1.2長(zhǎng)期試驗(yàn)
取本發(fā)明實(shí)施例1、實(shí)施例12和實(shí)施例15及對(duì)照例1、2、4的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，均于溫度25℃±2℃下，相對(duì)濕度為60％±10％的條件下放置12個(gè)月，每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月取樣，檢測(cè)單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊的性狀、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的含量(標(biāo)示量％)、有關(guān)物質(zhì)(％)及崩解時(shí)限，結(jié)果見(jiàn)表2。
表2單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊的長(zhǎng)期試驗(yàn)
從表中可看出本發(fā)明實(shí)施例1、實(shí)施例12和實(shí)施例15所提供的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊，經(jīng)長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果可知，放置24個(gè)月后，所述膠囊的性狀、含單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的量、有關(guān)物質(zhì)及崩解時(shí)限均未發(fā)生明顯的變化；而對(duì)照例1、對(duì)照例2和CN104490837中公開(kāi)的口服制劑放置24個(gè)月后，膠囊發(fā)黃，并且單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的含量顯著下降，有關(guān)物質(zhì)的量顯著增加，崩解時(shí)限顯著延長(zhǎng)；表明本發(fā)明的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊與對(duì)照例1和對(duì)照例2及CN104490837中公開(kāi)的口服制劑相比，穩(wěn)定性顯著提高，并且與實(shí)施例1相比，實(shí)施例12和實(shí)施例15中有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限和含量變化值均比實(shí)施例1的低，由此得出膠囊殼的有效成分可以進(jìn)一步提高單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉緩釋膠囊的穩(wěn)定性。
本發(fā)明不局限于上述最佳實(shí)施方式，任何人在本發(fā)明的啟示下都可得出其他各種形式的產(chǎn)品，但不論在其形狀或結(jié)構(gòu)上作任何變化，凡是具有與本申請(qǐng)相同或相近似的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。