本發(fā)明屬于藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種硫酸亞鐵腸溶滴丸的制備方法。

背景技術(shù)：

目前，鐵元素是人體必須的微量元素，機體對鐵依賴性較強，而缺鐵又是我常常遇到的營養(yǎng)問題，不管是發(fā)達還是發(fā)展中國家鐵缺乏是最不可避免的問題。鐵在人體內(nèi)內(nèi)所占的分量所不多，約占體重的十萬分之四，成人體內(nèi)大約含鐵量3-5克。根據(jù)化學(xué)性質(zhì)及鐵的在體內(nèi)作用分為功能鐵和儲備鐵，雖然他們儲存的方式和所占的比例不一樣，但在體內(nèi)發(fā)揮的作用大體一致的，在微元素中機體對鐵的需求是其它元素不可替代的，同時也是構(gòu)成血液不可缺少的主要成分。

造成貧血的因素很多，但鐵的缺失是最主要的，機體長時間處于鐵的缺乏狀態(tài)，致使體內(nèi)鐵儲備漸漸減少，以致耗盡。缺乏鐵的兒童情緒很不穩(wěn)定，對周圍事物較冷漠和不感興趣，成年人缺鐵時會呆板冷談^[3]。同時缺鐵會造成氧輸出量不足，導(dǎo)致疲憊、頭暈、心悸、精神不振，記憶力嚴(yán)重減退，智力發(fā)育遲緩等危害。尤其是小孩子和孕婦是鐵缺乏的主要群體，調(diào)查發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致鐵缺乏的主要原因有：第一、鐵的攝入量不足；第二、機體增加對鐵的需求；第三、機體對鐵的吸收不好；第四、某些疾病所引起。因此，預(yù)防鐵缺乏和強化補鐵對于人體健康有著重要意義。

目前使用鐵強化劑是糾正缺鐵性貧血最有效的方法之一。當(dāng)前國內(nèi)市場上銷售的鐵制劑主要有硫酸亞鐵片、硫酸亞鐵口服液、硫酸亞鐵顆粒等，而緩釋制劑只有硫酸亞鐵緩釋片、復(fù)方硫酸亞鐵緩釋片。片劑口服吸收迅速，在體液分布均勻，但生產(chǎn)工序繁雜，易產(chǎn)生粉塵，患者需要頻繁服用，每日需服3次，不方便且容易造成胃腸道刺激，引起嘔吐，有些患者較難接受。

滴丸系指固體或液體藥物與適宜的基質(zhì)加熱熔融后溶解、混懸或乳化于基質(zhì)中，再滴入不相混溶互不作用的冷凝介質(zhì)中利用滴丸表面張力使液滴收縮成球狀體的原理，主要供口服使用。滴丸劑可分為速效高效型、緩控釋型、腸溶型、外用型和包衣滴丸等，制備成滴丸后還可以壓片、制成栓劑等，其應(yīng)用范圍較廣泛，可供口服、局部給藥、黏膜給藥和外用，與片劑、膠囊劑、顆粒劑等傳統(tǒng)劑型相比，擁有表面積大、溶出速率快、生物利用度高、胃腸刺激作用小等優(yōu)勢。近年來，滴丸劑有了迅速的發(fā)展，《中國藥典》從1977年開始收載滴丸劑型，成為世界上第一個收載滴丸劑的藥典。目前已批準(zhǔn)臨床前研究的中藥滴丸有血塞通滴丸、黃芪丹參滴丸、藿香正氣滴丸、元胡止痛滴丸、茴香油滴丸、穿心蓮內(nèi)酯滴丸、牡荊油滴丸等等。與其他劑型相比，滴丸劑更有其特點，如水溶性差的脂質(zhì)類作為基質(zhì)制成的滴丸劑，從基質(zhì)中緩緩釋放藥物，維持所需的濃度，可呈延長或長效，可起到緩釋作用；滴丸也可使易水解、易氧化的藥物和易揮發(fā)的藥物包埋而增加其穩(wěn)定性和掩蓋藥物的不良?xì)馕?。滴丸劑還具有設(shè)備簡單、操作簡便，工藝周期短，生產(chǎn)率高的特點，已成為一種具有廣大發(fā)展前景的劑型。

關(guān)于硫酸亞鐵制劑方面的研究，我們查到如下專利文獻：

1、申請?zhí)枺?4108819.7，專利名稱：硫酸亞鐵復(fù)方控釋制劑的制備方法，其制劑是在硫酸亞鐵中加入維生素C和維生素B₁、B₂、B₃、B₅、B₆、B₁₂、E經(jīng)特殊工藝制備而成，產(chǎn)品克服了服用硫酸亞鐵時所出現(xiàn)的惡心、嘔吐等毒副作用，提高了藥物的生物利用度，并能解決雙向型貧血疾病的治療。

2、申請?zhí)枺?01210034233.4，專利名稱：硫酸亞鐵緩釋凝膠及其制備方法和在制備健脾生血顆粒中的應(yīng)用，其凝膠由硫酸亞鐵、海藻酸鈉和維生素C按質(zhì)量比為1∶0.1-2∶0.002-0.1的比例組成，該藥物在熱水中的釋放速度低，減少了口服硫酸亞鐵制劑時Fe²⁺與牙齒發(fā)生副反應(yīng)的機率，同時掩蓋了鐵銹味，提高了服藥順應(yīng)性，同時還具有載藥量高，生產(chǎn)成本低等優(yōu)點，可廣泛應(yīng)用于含硫酸亞鐵制劑。

3、申請?zhí)枺?01210426284.1，專利名稱：一種復(fù)方硫酸亞鐵葉酸片的生產(chǎn)方法，它包括稱取硫酸亞鐵50g，葉酸1g，干酵母84g，當(dāng)歸120g，黃芪120g，白術(shù)120g，適量的白砂糖、滑石粉及硬脂酸鎂，將白術(shù)半量粉碎成細(xì)粉，備用，剩余白術(shù)及當(dāng)歸用6倍量70％乙醇按滲漉法提取，提取液回收乙醇備用；黃芪采用熱回流提取方法，與上述提取液合并濃縮得稠膏為粘合劑，與白術(shù)細(xì)粉、干酵母、硫酸亞鐵進行一步沸騰制粒，再將顆粒與葉酸、白砂糖用PVP進行二次制粒，外加白砂糖、滑石粉及硬脂酸鎂，混合均勻，壓片、包衣、包裝即得。該方法與原生產(chǎn)工藝比節(jié)約了能源，減少了環(huán)境污染，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量，為廣大的貧血患者提供補血療效顯著，價格低廉，副作用小的新產(chǎn)品。

目前國內(nèi)外還沒有生產(chǎn)硫酸亞鐵腸溶滴丸這種劑型，相關(guān)報道也幾乎沒有。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是解決上述技術(shù)問題，提供一種硫酸亞鐵腸溶滴丸的制備方法，本方法制備出的硫酸亞鐵緩釋滴丸不僅能減少服藥次數(shù)，還能保障藥物的臨床安全性和減少硫酸亞鐵帶來的副作用。

為實現(xiàn)上述的目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

一種硫酸亞鐵腸溶滴丸的制備方法，它包括以下步驟：

(1)丸芯的制備：按重量配比3:1～5:1稱取復(fù)合基質(zhì)及FeSO₄·7H₂O，所述復(fù)合基質(zhì)為PEG6000與PEG4000的混合物，所述PEG6000與PEG4000的重量配比為1:4～4:1，將所述PEG6000與PEG4000混合后加熱至70～90℃，然后把復(fù)合基質(zhì)與FeSO₄·7H₂O在此溫度下熔融，充分?jǐn)嚢琛⒒旌暇鶆?，得到藥液，保溫，再吸取藥液在滴?～6cm，滴速10～50滴/min的條件下滴入冷凝液中，成丸，靜置半小時后取出，擦干冷凝液，晾干即得；所述冷凝液的下半部溫度為0～20℃；

(2)腸溶薄膜包衣液的制備：以乙醇溶液浸泡丙烯酸樹脂Ⅱ號微熱溶解，把鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和吐溫-80加到丙烯酸樹脂Ⅱ號溶液并研磨均勻，再加入滑石粉研磨均勻過篩備用，所述丙烯酸樹脂Ⅱ號的質(zhì)量濃度為10～14％；

(3)包衣：將所述丸芯置于包衣鍋內(nèi)，控制溫度和轉(zhuǎn)速，然后將配制好的腸溶薄膜包衣液用噴槍噴霧于丸芯表面，要求包衣增重占丸芯重量的4％～6％；待包衣完畢，丸面沒有連體現(xiàn)象時，烘干，即可得到硫酸亞鐵腸溶滴丸。

作為進一步的技術(shù)方案，以上所述復(fù)合基質(zhì)與硫酸亞鐵的重量配比為4:1，所述PEG6000與PEG4000的重量配比為4:1，所述藥液保溫溫度為85℃，所述滴距為4cm，所述藥液的滴速為35滴/min，所述冷凝液的下半部溫度為10℃。

作為進一步的技術(shù)方案，以上所述丙烯酸樹脂Ⅱ號的質(zhì)量濃度為12％，所述包衣增重占丸芯重量的6％。

作為進一步的技術(shù)方案，以上所述冷凝液為石蠟，所述保溫的時間為20min。

作為進一步的技術(shù)方案，以上所述鄰苯二甲酸二乙酯的質(zhì)量濃度為0.01g/ml，蓖麻油的質(zhì)量濃度為0.02g/ml，吐溫-80的質(zhì)量濃度為0.01g/ml，滑石粉的質(zhì)量濃度為0.01g/ml。

作為進一步的技術(shù)方案，以上所述乙醇為質(zhì)量含量85％的乙醇，所述過篩的目數(shù)為140目。

作為進一步的技術(shù)方案，在步驟(3)中，所述溫度為35～45℃，所述轉(zhuǎn)速為30～40r/min。

作為進一步的技術(shù)方案，以上所述噴槍噴霧于丸粒表面，其步驟為：剛開始噴液時把噴液量調(diào)到2～4ml/min，丸粒不能粘連，讓滴丸可以在最短的時間內(nèi)均勻粘上噴液從而快速形成包衣膜，隨后再把噴量調(diào)至1～3ml/min，使得噴速與干燥速度相對平衡，此時滴丸應(yīng)保持微濕潤，在此過程中，溫度不可超過40℃，否則停止噴液，待溫度恢復(fù)后再繼續(xù)包衣。

作為進一步的技術(shù)方案，以上所述烘干的溫度為30～40℃，烘干時間為1～3h。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：

(1)本發(fā)明滴制出來的硫酸亞鐵腸溶滴丸重量差異小、圓整度高、溶散時限長、外觀質(zhì)量好，均符合中國藥典2010版要求。

(2)本發(fā)明滴丸劑技術(shù)利用復(fù)合基質(zhì)將主藥分散在其中，能有效的把易氧化或易揮發(fā)及敏感性藥物包囊，可解決目前市場硫酸亞鐵口服制劑對胃黏膜刺激和吸收不好的問題，滴丸劑具有起效快生物利用度高，服用及攜帶方便，該藥物對貧血患者有緩解和治療作用，效果明顯，且避免不良反應(yīng)。硫酸亞鐵腸溶滴丸制備工藝成熟，設(shè)備簡單，市場前景廣闊。

(3)本發(fā)明的制備工藝操作簡便，重現(xiàn)性良好，具有可靠性。

(4)本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，若以PEG 6000為基質(zhì)時，滴丸成型、滴制過程的其它條件易于控制，軟硬適中，但外觀質(zhì)量較差；以PEG4000為基質(zhì)時,滴制出來的滴丸比較軟且容易受高溫影響；當(dāng)采用復(fù)合基質(zhì)PEG4000與PEG6000時，能克服單獨使用時出現(xiàn)的缺陷，從而使復(fù)合基質(zhì)與藥物易融合，料液粘稠度適中，流動性也得到緩解，制得的滴丸重量差異小，圓整度好，溶散時限長，外觀質(zhì)量好。

附圖說明

圖1為本發(fā)明不同比例的藥物硫酸亞鐵與PEG4000的評分結(jié)果圖；

圖2為本發(fā)明不同比例的藥物硫酸亞鐵與PEG6000的評分結(jié)果圖；

圖3為本發(fā)明不同比例的復(fù)合基質(zhì)的評分結(jié)果圖；

圖4為本發(fā)明不同滴速的評分結(jié)果圖；

圖5為本發(fā)明不同藥液保溫溫度的評分結(jié)果圖；

圖6為本發(fā)明不同冷凝液下半部溫度的評分結(jié)果圖。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實施方式并不局限于實施例表示的范圍。

實施例1：

一種硫酸亞鐵腸溶滴丸的制備方法，它包括以下步驟：

(1)丸芯的制備：按重量配比3:1稱取復(fù)合基質(zhì)及FeSO₄·7H₂O，復(fù)合基質(zhì)為PEG6000與PEG4000的混合物，PEG6000與PEG4000的重量配比為1:4，將PEG6000與PEG4000混合后加熱至70℃，然后把復(fù)合基質(zhì)與FeSO₄·7H₂O在此溫度下熔融，充分?jǐn)嚢?、混合均勻，得到藥液，保?0min，再吸取藥液在滴距2cm，滴速10滴/min的條件下滴入冷凝液中，成丸，靜置半小時后取出，擦干冷凝液，晾干即得；冷凝液的下半部溫度為0℃，冷凝液為石蠟；

(2)腸溶薄膜包衣液的制備：以質(zhì)量含量85％的乙醇溶液浸泡丙烯酸樹脂Ⅱ號微熱溶解，把鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和吐溫-80加到丙烯酸樹脂Ⅱ號溶液并研磨均勻，再加入滑石粉研磨均勻過140目篩備用，丙烯酸樹脂Ⅱ號的質(zhì)量濃度為10％；鄰苯二甲酸二乙酯的質(zhì)量濃度為0.01g/ml，蓖麻油的質(zhì)量濃度為0.02g/ml，吐溫-80的質(zhì)量濃度為0.01g/ml，滑石粉的質(zhì)量濃度為0.01g/ml；

(3)包衣：將丸芯置于包衣鍋內(nèi)，控制溫度和轉(zhuǎn)速，溫度為35℃，所述轉(zhuǎn)速為30r/min，然后將配制好的腸溶薄膜包衣液用噴槍噴霧于丸芯表面，剛開始噴液時把噴液量調(diào)到2ml/min，丸粒不能粘連，讓滴丸可以在最短的時間內(nèi)均勻粘上噴液從而快速形成包衣膜，隨后再把噴量調(diào)至1ml/min，使得噴速與干燥速度相對平衡，此時滴丸應(yīng)保持微濕潤，在此過程中，溫度不可超過40℃，否則停止噴液，待溫度恢復(fù)后再繼續(xù)包衣，要求包衣增重占丸芯重量的4％；待包衣完畢，丸面沒有連體現(xiàn)象時，烘干，烘干的溫度為30℃，烘干時間為1h，即可得到硫酸亞鐵腸溶滴丸。

實施例2：

一種硫酸亞鐵腸溶滴丸的制備方法，它包括以下步驟：

(1)丸芯的制備：按重量配比4:1稱取復(fù)合基質(zhì)及FeSO₄·7H₂O，復(fù)合基質(zhì)為PEG6000與PEG4000的混合物，PEG6000與PEG4000的重量配比為4:1，將PEG6000與PEG4000混合后加熱至85℃，然后把復(fù)合基質(zhì)與FeSO₄·7H₂O在此溫度下熔融，充分?jǐn)嚢琛⒒旌暇鶆?，得到藥液，保?0min，再吸取藥液在滴距4cm，滴速35滴/min的條件下滴入冷凝液中，成丸，靜置半小時后取出，擦干冷凝液，晾干即得；冷凝液的下半部溫度為10℃，冷凝液為石蠟；

(2)腸溶薄膜包衣液的制備：以質(zhì)量含量85％的乙醇溶液浸泡丙烯酸樹脂Ⅱ號微熱溶解，把鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和吐溫-80加到丙烯酸樹脂Ⅱ號溶液并研磨均勻，再加入滑石粉研磨均勻過140目篩備用，丙烯酸樹脂Ⅱ號的質(zhì)量濃度為12％；鄰苯二甲酸二乙酯的質(zhì)量濃度為0.01g/ml，蓖麻油的質(zhì)量濃度為0.02g/ml，吐溫-80的質(zhì)量濃度為0.01g/ml，滑石粉的質(zhì)量濃度為0.01g/ml；

(3)包衣：將丸芯置于包衣鍋內(nèi)，控制溫度和轉(zhuǎn)速，溫度為40℃，所述轉(zhuǎn)速為35r/min，然后將配制好的腸溶薄膜包衣液用噴槍噴霧于丸芯表面，剛開始噴液時把噴液量調(diào)到3ml/min，丸粒不能粘連，讓滴丸可以在最短的時間內(nèi)均勻粘上噴液從而快速形成包衣膜，隨后再把噴量調(diào)至2ml/min，使得噴速與干燥速度相對平衡，此時滴丸應(yīng)保持微濕潤，在此過程中，溫度不可超過40℃，否則停止噴液，待溫度恢復(fù)后再繼續(xù)包衣，要求包衣增重占丸芯重量的6％；待包衣完畢，丸面沒有連體現(xiàn)象時，烘干，烘干的溫度為35℃，烘干時間為2h，即可得到硫酸亞鐵腸溶滴丸。

實施例3：

一種硫酸亞鐵腸溶滴丸的制備方法，它包括以下步驟：

(1)丸芯的制備：按重量配比5:1稱取復(fù)合基質(zhì)及FeSO₄·7H₂O，復(fù)合基質(zhì)為PEG6000與PEG4000的混合物，PEG6000與PEG4000的重量配比為2:1，將PEG6000與PEG4000混合后加熱至90℃，然后把復(fù)合基質(zhì)與FeSO₄·7H₂O在此溫度下熔融，充分?jǐn)嚢琛⒒旌暇鶆?，得到藥液，保?0min，再吸取藥液在滴距6cm，滴速50滴/min的條件下滴入冷凝液中，成丸，靜置半小時后取出，擦干冷凝液，晾干即得；冷凝液的下半部溫度為20℃，冷凝液為石蠟；

(2)腸溶薄膜包衣液的制備：以質(zhì)量含量85％的乙醇溶液浸泡丙烯酸樹脂Ⅱ號微熱溶解，把鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和吐溫-80加到丙烯酸樹脂Ⅱ號溶液并研磨均勻，再加入滑石粉研磨均勻過140目篩備用，丙烯酸樹脂Ⅱ號的質(zhì)量濃度為14％；鄰苯二甲酸二乙酯的質(zhì)量濃度為0.01g/ml，蓖麻油的質(zhì)量濃度為0.02g/ml，吐溫-80的質(zhì)量濃度為0.01g/ml，滑石粉的質(zhì)量濃度為0.01g/ml；

(3)包衣：將丸芯置于包衣鍋內(nèi)，控制溫度和轉(zhuǎn)速，溫度為45℃，所述轉(zhuǎn)速為40r/min，然后將配制好的腸溶薄膜包衣液用噴槍噴霧于丸芯表面，剛開始噴液時把噴液量調(diào)到4ml/min，丸粒不能粘連，讓滴丸可以在最短的時間內(nèi)均勻粘上噴液從而快速形成包衣膜，隨后再把噴量調(diào)至3ml/min，使得噴速與干燥速度相對平衡，此時滴丸應(yīng)保持微濕潤，在此過程中，溫度不可超過40℃，否則停止噴液，待溫度恢復(fù)后再繼續(xù)包衣，要求包衣增重占丸芯重量的4％～6％；待包衣完畢，丸面沒有連體現(xiàn)象時，烘干，烘干的溫度為40℃，烘干時間為3h，即可得到硫酸亞鐵腸溶滴丸。

實施例1-3的產(chǎn)品指標(biāo)如表1所示.。

表1

以下為本發(fā)明方法的研究過程

一、硫酸亞鐵腸溶滴丸的質(zhì)量評價

1、重量差異(Y)

根據(jù)《中國藥典》2010年版二部附錄規(guī)定并照下述方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定，不得檢查出多于2丸超出重量差異限度的規(guī)定，且不得出現(xiàn)有1丸超出限度1倍。檢查方法：取供試品20丸，采用減量法，精密稱定總重量，算出平均重量，帶入計算式即：重量差異＝[(單丸重量－平均重量)÷平均重量]×100％，計算每一滴丸的重量差異系數(shù)，并按表2評分標(biāo)準(zhǔn)細(xì)則進行評價。

表2重量差異評分標(biāo)準(zhǔn)

注當(dāng)重量差異值大于15％時均不得分

2、圓整度(X)

取20丸滴丸，用游標(biāo)卡尺測定每一丸三個不同徑向,取平均值，這三個直徑中直徑最大與三個直徑平均值所占的比例為圓整度^[16]，將測得的數(shù)據(jù)帶入計算公式即：圓整度＝偏離平均值最遠(yuǎn)直徑÷平均直徑，計算出每一丸的圓整度，圓整度越高越好，并按表3評分標(biāo)準(zhǔn)細(xì)則進行評價。

表3圓整度評分標(biāo)準(zhǔn)

注 當(dāng)圓整度值小于0.92時均不得分

3、溶散時限(T)

照2010版《中國藥典》附錄崩解時限測定方法進行，各滴丸溶散時限均在30min內(nèi)通過篩網(wǎng)，如過有1丸不能完全溶散，應(yīng)取6粒進行復(fù)試^[4]。操作方法：將吊籃懸掛到金屬支架上，浸入水溫為37±1℃中，吊籃上升及下降的高度應(yīng)符合要求，往復(fù)頻率不能太快或太慢，應(yīng)為為30-32次/min，篩孔內(nèi)徑應(yīng)為0.425mm左右；取滴丸6丸，按要求操作，啟動崩解儀進行檢查，做好溶散時限計時工作，為避免藥物釋放過快導(dǎo)致局部藥物濃度過高，實驗將采集表4評分標(biāo)準(zhǔn)細(xì)則進行客觀評價。

表4溶散時限評分標(biāo)準(zhǔn)

4、外觀質(zhì)量(M)

滴丸的外觀質(zhì)量對整個質(zhì)量體系有很重要的意義，為求更準(zhǔn)確的質(zhì)量要求特將從五個方面對滴丸外觀進行評價，取滴丸20丸，采用人為觀察判斷滴丸的外觀，并賦予分值，并按表5的評分標(biāo)準(zhǔn)細(xì)則進行客觀評價，分值越高，質(zhì)量越好。

表5外觀質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)

5、綜合得分

為避免人為因素的干擾而產(chǎn)生誤差,實驗采用量化和非量化結(jié)合的評價方法，以提高測定質(zhì)量，使結(jié)果更符合客觀實際^[17,18]中國藥典》統(tǒng)一采用五個等級進行賦分。同時為方便實驗進行分別以Y、X、T、M等字母來表示重量差異、圓整度、溶散時限、外觀質(zhì)量。因各項指標(biāo)重要性不同，實驗將對不同的指標(biāo)賦予相應(yīng)的系數(shù)，具體如下：綜合得分＝0.3×Y+0.3×X+0.2×T+0.2×M。

二、制備工藝

稱取復(fù)合基質(zhì)及FeSO₄·7H₂O，復(fù)合基質(zhì)為PEG6000與PEG4000的混合物，將PEG6000與PEG4000混合后加熱，將電熱恒溫水浴箱恒溫至85℃，復(fù)合基質(zhì)與FeSO₄·7H₂O在此溫度下熔融，充分?jǐn)嚢?、混合均勻，保?0min，再吸取藥液滴入冷凝液中冷凝30min，制得滴丸用濾紙擦除表面液狀石蠟，進行包腸溶衣，將包好的腸溶滴丸置35～40℃烘箱中干燥2h，最后檢測質(zhì)量及包裝。

三、硫酸亞鐵腸溶滴丸處方單因素研究

1、冷凝液種類選擇

本實施例最初選擇甲基硅油和液體石蠟為冷凝介質(zhì)，在預(yù)試驗時發(fā)現(xiàn)，硫酸亞鐵腸溶滴丸在液體石蠟中沉降速度適中,成型性較好；而硫酸亞鐵腸溶滴丸在甲基硅油中的沉降速度比較慢，是因其粘度較大，嚴(yán)重影響滴丸的外觀質(zhì)量及制備效率，經(jīng)試驗和實際情況綜合考慮，選擇液體石蠟為冷凝液。

2、藥物與PEG4000配比選擇

當(dāng)主藥比例增加，滴丸成型以及生物利用度越差，主藥比例減小則會加大服用量。故選擇主藥與基質(zhì)的比例在1:2～1:6的范圍內(nèi)進行試驗。處方中主藥有效成分硫酸亞鐵以水溶性為主，故選擇水溶性基質(zhì)PEG4000。以液體石蠟為冷凝液，冷卻液溫度為10℃,滴距為4cm，滴速為35滴/min，85℃保溫滴制，改變藥物與基質(zhì)的比，按重量差異、圓整度、溶散時間、外觀質(zhì)量的評分表進行評分，并計算綜合得分。

3、藥物與PEG6000配比選擇

根據(jù)實驗所設(shè)定的制備條件，以液體石蠟為冷凝液，冷卻液溫度為10℃,滴速為35滴/min，滴距為4cm，85℃保溫滴制，改變藥物與PEG6000的配比進行實驗，按重量差異、圓整度、溶散時間、外觀質(zhì)量的評分表進行評分，并計算綜合得分。

4、復(fù)合基質(zhì)配比選擇

預(yù)試驗結(jié)果表明，若以PEG 6000為基質(zhì)時，滴丸成型、滴制過程的其它條件易于控制，軟硬適中，但外觀質(zhì)量較差；以PEG4000為基質(zhì)時,滴制出來的滴丸比較軟且容易受高溫影響，綜合兩者特點,實驗選用PEG6000和PEG4000混合作為硫酸亞鐵腸溶滴丸的基質(zhì)。以液體石蠟為冷凝液，冷卻液溫度為10℃,滴距為4cm，滴速為35滴/min,85℃保溫滴制，按9種不同配比實驗，按重量差異、圓整度、溶散時間、外觀質(zhì)量的評分表進行評分，并計算綜合得分。

四、硫酸亞鐵腸溶滴丸制備工藝單因素研究

1、滴速選擇

滴速的快慢直接影響到滴丸的質(zhì)量，滴速快會造成嚴(yán)重粘連，圓整度差，滴速慢，膠頭滴管易于堵塞，不利于滴制速率的提高。當(dāng)?shù)嗡贋?0～50滴/min時，滴丸沉降速度適宜，生產(chǎn)出來的滴丸外觀質(zhì)量較好，故以液體石蠟為冷凝液，冷卻液溫度為10℃，滴距為4cm，85℃保溫滴制，改變滴制速度，按重量差異、圓整度、溶散時間、外觀質(zhì)量的評分表進行評分，并計算綜合得分。

2、滴距選擇

滴距大小都會造成滴丸質(zhì)量好壞，滴距過大，容易造成液滴受到重力過大，在與冷凝介質(zhì)碰撞時產(chǎn)生細(xì)顆粒。經(jīng)預(yù)實驗，當(dāng)?shù)尉嗫刂圃?～10cm范圍內(nèi)滴制出來的滴丸整體質(zhì)量好，故以液體石蠟為冷凝液，冷卻液溫度為10℃，滴距為4cm，85℃保溫滴制，改變滴距，按重量差異、圓整度、溶散時間、外觀質(zhì)量的評分表進行評分，并計算綜合得分。

3、藥液溫度選擇

藥液溫度過低，膠頭滴頭易堵塞，滴丸容易出現(xiàn)拖尾，圓整度不好；藥液溫度過高，滴速不易控制，滴丸整體質(zhì)量降低，且高溫使滴丸表面嚴(yán)重皺折，圓整度降低。當(dāng)將滴制溫度設(shè)定在70～90℃時，滴頭易堵塞情況得以改善，因此以藥物與混合基質(zhì)比為1:3，液體石蠟為冷凝液，冷卻液溫度為10℃，滴距為4cm，滴速為35滴/min，改變藥液溫度，按重量差異、圓整度、溶散時間、外觀質(zhì)量的評分表進行評分，并計算綜合得分。

4、冷凝液溫度選擇

冷凝液溫度過低時會加快滴丸冷卻速度，不利于滴丸的成型；隨著冷凝溫度的升高導(dǎo)致滴丸收縮緩慢使滴丸整體質(zhì)量變差，故選擇冷凝液下半部溫度范圍為0～20℃。根據(jù)預(yù)試驗及處方單因素試驗結(jié)果，因此以藥物與復(fù)合基質(zhì)比為1:3，液體石蠟為冷凝液，冷卻液溫度為10℃，滴距為4cm，滴速為35滴/min，改變藥液溫度，按重量差異、圓整度、溶散時間、外觀質(zhì)量的評分表進行評分，并計算綜合得分。

5、正交實驗設(shè)計

單因素實驗中混合基質(zhì)出現(xiàn)兩個最佳配比條件即PEG4000:PEG6000＝1:3或3:1的范圍，為了使實驗結(jié)果更加優(yōu)化，故設(shè)計分別以混合基質(zhì)PEG4000:PEG6000＝1:3或3:1進行兩個正交實驗，通過正交實驗結(jié)果，采用F檢驗法，比較正交實驗所得最優(yōu)制備條件的顯著性，確定硫酸亞鐵腸溶滴丸最優(yōu)制備條件。

根據(jù)單因素實驗結(jié)果,選擇對硫酸亞鐵腸溶滴丸質(zhì)量影響最明顯的因素，即PEG4000:PEG6000(A)、藥物與基質(zhì)的配比(B)，藥液保溫溫度(C)、冷凝液溫度(D)采用L₉(3)⁴正交表進行試驗，按重量差異、圓整度、溶散時間、外觀質(zhì)量的評分表進行評分，并計算綜合得分，因素水平見表6和表7。

表6正交實驗一因素水平表

表7正交實驗二因素水平表

6、硫酸亞鐵腸溶滴丸制備工藝驗證試驗

為進一步驗證得到最優(yōu)硫酸亞鐵滴丸制備條件的重現(xiàn)性，并且考慮到實際操作的方便，將各因素得到的最優(yōu)條件，重復(fù)制備5批硫酸亞鐵腸溶滴丸，按重量差異、圓整度溶散時間、外觀質(zhì)量的評分表進行評分，并計算綜合得分。

7、兩個正交所得最優(yōu)制備工藝對比分析

根據(jù)正交實驗結(jié)果確定的最優(yōu)制備條件，制備五批硫酸亞鐵腸溶滴丸，按重量差異圓整度、溶散時間、外觀質(zhì)量的評分表進行評分，并計算綜合得分。以綜合得分選項為目標(biāo)，借助F-檢測方法進行對比分析，選出最優(yōu)硫酸亞鐵腸溶滴丸制備條件。

五、滴丸包衣工藝研究

1、腸溶薄膜包衣液處方

丙烯酸樹脂Ⅱ號(8％、10％、12％、14％包衣液含量)；鄰苯二甲酸二乙酯2g；蓖麻油4g；吐溫-80 2g；滑石粉2g；85％乙醇加至200mL。

2、包衣溶液配制

以85％乙醇溶液浸泡丙烯酸樹脂Ⅱ號微熱溶解，把鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和吐溫-80加到丙烯酸樹脂Ⅱ號溶液并研磨均勻，再將其它成分加入上述包衣液研磨均勻過120目篩備用。

3、包衣操作

將包衣鍋開機預(yù)熱至規(guī)定條件，將硫酸亞鐵素丸20g置于包衣鍋內(nèi)，緩慢旋轉(zhuǎn)，將溫度控制在35～45℃和轉(zhuǎn)速在30～40r/min，將配制好的包衣溶液用噴槍連續(xù)噴霧于轉(zhuǎn)動的丸粒表面，控制好流量，剛開始噴液時在丸子不粘連的前提下，應(yīng)盡量把噴液量調(diào)到最大，使滴丸能在最短時間內(nèi)均勻粘上噴液而快速形成膜，然后再逐漸把噴速調(diào)慢，最終調(diào)到噴射速度與干燥速度相對平衡為止，此時滴丸應(yīng)保持微濕潤。在噴灑包衣液過程中，必須把溫度恒定在40℃，否則就停止噴液，待恢復(fù)正常包衣條件時才能再繼續(xù)包衣，控制丸劑增重為(2、4、6、8)％即可。待包衣液噴霧完畢，丸面不出現(xiàn)連體時，取出包衣丸，將包好的腸溶衣丸，置30～40℃烘箱干燥2h。

硫酸亞鐵滴丸包衣目的是為了避免該藥物在胃部吸收而造成一定的刺激，包衣主要篩選了包衣液濃度、包衣增重，同時也考察對包衣鍋的轉(zhuǎn)速、包衣溫度，包衣液流速等工藝。

六、硫酸亞鐵腸溶滴丸含量測定

1、硫酸亞鐵原料藥含量測定

精密稱定硫酸亞鐵原料藥約0.5g，用H₂SO₄ 15mL和新煮沸的冷水15mL溶解硫酸亞鐵，立即用0.02mol/L的高錳酸鉀溶液滴定，滴定的終點是粉紅色。每1mL高錳酸鉀滴定液(0.02mol/L)相當(dāng)于27.80mg的FeSO₄.7H₂0^[4]。將測定得數(shù)據(jù)帶入計算公式即硫酸亞鐵含量＝T×F×V÷M求出硫酸亞鐵原料藥含量。

T—滴定度mg

F—滴定液濃度校正因子0.9668

V—滴定液消耗的體積mL

M—供試品取樣量g

2、空白滴丸中硫酸亞鐵含量測定

稱取空白滴丸20丸(在不加主藥的滴丸，在同等條件滴制出來的滴丸稱為空白滴丸)，置200mL容量瓶，加稀H₂SO₄ 60mL和適量的無CO₂純水，用手慢慢的平搖使硫酸亞鐵溶解，用無CO₂蒸餾水稀釋至刻度，搖勻并迅速濾過，量取續(xù)濾液30.00mL，加鄰二氮菲指示液數(shù)滴，馬上用硫酸鈰滴定液(0.l mol/L)滴定。每lmL硫酸鈰滴定液

(0.l mol/L)相當(dāng)于27.80mg的FeSO₄·7H₂O,平行測定3次，將測得數(shù)據(jù)帶入計算公式，求出空白滴丸中硫酸亞鐵的含量。

3、硫酸亞鐵腸溶滴丸含量測定

取硫酸亞鐵腸溶滴丸20丸，除去包衣并精密稱定，置200mL容量瓶，加稀H₂SO₄ 60mL和適量的無CO₂純水，用手緩緩振搖使硫酸亞鐵溶解，用無CO₂純水稀釋至刻度，濾過，量取續(xù)濾液30.00mL，加鄰二氮菲指示液數(shù)滴，同時用標(biāo)定好的硫酸鈰滴定液(0.lmol/L)進行滴定。每lmL硫酸鈰滴定液(0.l mol/L)相當(dāng)于27.80mg的FeSO₄·7H₂O，平行測定3次將測定得數(shù)據(jù)帶入計算公式，求出硫酸亞鐵腸溶滴丸的含量。

七、硫酸亞鐵腸溶滴丸制備結(jié)果與分析

1、藥物與PEG4000配比選擇

改變藥物與PEG 4000不同比例，所制備得的硫酸亞鐵腸溶滴丸綜合結(jié)果見表8和圖1。

表8不同比例的藥物與PEG4000的評分結(jié)果

由表8和圖1可知，以PEG 4000為基質(zhì)，當(dāng)藥物與基質(zhì)比例為1:3時，滴丸的圓整度、重量差異所得分值均高于其它比例，藥物與基質(zhì)易融合，滴制條件易控制，制得的滴丸重量差異小，圓整度好，溶散時限長，外觀質(zhì)量好，綜合得分高，因此在藥物與PEG4000比例為1:3范圍較好。

2、藥物與PEG6000配比選擇

改變藥物與PEG 6000不同比例，所制備得的硫酸亞鐵腸溶滴丸綜合結(jié)果見表9和圖2。

表9不同比例的藥物與PEG6000的評分結(jié)果

由表9和圖2可知，以PEG6000為基質(zhì)時，當(dāng)藥物與基質(zhì)比為1:4出現(xiàn)最大值出現(xiàn)，在實驗過程中發(fā)現(xiàn)藥物與基質(zhì)易融合，滴制過程易于控制，制得的滴丸重量差異小，圓整度好，溶散時限長，外觀質(zhì)量好，綜合得分高，因此在藥物與PEG6000比例為1:4范圍較好。

3、復(fù)合基質(zhì)配比選擇

改變藥物與復(fù)合基質(zhì)不同配比，所制備得的硫酸亞鐵腸溶滴丸綜合結(jié)果見表10和圖3。

表10不同比例的復(fù)合基質(zhì)的評分結(jié)果

由表10和圖3可知，復(fù)合基質(zhì)比為1:3或3:1時均有最大值出現(xiàn)，而復(fù)合基質(zhì)比1:3或3:1時，PEG4000與PEG6000均能克服單獨使用時出現(xiàn)的缺陷，從而使復(fù)合基質(zhì)與藥物易融合，料液粘稠度適中，流動性也得到緩解，制得的滴丸重量差異小，圓整度好，溶散時限長，外觀質(zhì)量好，綜合得分高，因此在PEG4000:PEG6000＝1:3或3:1范圍較好。

4、滴速選擇

在不同的滴速下，制備的硫酸亞鐵腸溶滴丸綜合評分結(jié)果見表11和圖4。

表11不同滴速的評分結(jié)果

在選擇的5個不同滴速下，滴速的快慢都會造成滴丸整體質(zhì)量的好壞，當(dāng)?shù)嗡贋?0滴/min時，滴出的滴丸各項指標(biāo)分值出現(xiàn)最大，滴丸的重量差異小，圓整度好，溶散時限長，外觀質(zhì)量好，綜合得分高，因此結(jié)合實驗結(jié)果和實際情況，在滴速為30～40滴/min范圍較好。

5、藥液溫度選擇

改變藥液保溫溫度，所制備得的硫酸亞鐵腸溶滴丸綜合結(jié)果見表12及圖5。

表12不同藥液溫度的評分結(jié)果

從實驗結(jié)果可知，當(dāng)將滴制溫度為85℃時出現(xiàn)最大峰值，滴制過程中滴頭易堵塞情況得以改善，滴速也較好控制，此溫度下基質(zhì)不會出現(xiàn)燒焦，也不會出現(xiàn)藥物與基質(zhì)不充分混溶的現(xiàn)象，制得的滴丸的重量差異小，圓整度好，溶散時限長，外觀質(zhì)量好，綜合得分高，結(jié)合實驗結(jié)果和實際情況，在藥業(yè)溫度為80～90℃范圍較好。

6、冷凝液下半部溫度選擇

改變冷凝液下半部溫度，所制備得的硫酸亞鐵腸溶滴丸綜合結(jié)果見表13及圖6。

表13不同冷凝液溫度評分結(jié)果

滴丸在冷卻過程中，冷凝的溫度過低或過高都會影響其質(zhì)量，從表5-7和圖6可知，當(dāng)冷凝液溫度為5～15℃時，既能使滴丸迅速散熱凝固，又能減緩下降速度，滴丸重量差異小，圓整度好，溶散時限長，外觀質(zhì)量好，綜合得分高，結(jié)合實驗結(jié)果和實際情況，冷凝液控制在5～15℃范圍時較好。

7、滴距選擇

在滴丸的制備工藝中，滴距的選擇很重要，滴丸圓整度不高或產(chǎn)生細(xì)顆粒是因為滴距過大而造成的；如果距離過小,液滴不能快速的收縮就進入冷凝液，滴丸就會出現(xiàn)裂開等現(xiàn)象。經(jīng)過多次預(yù)實驗，當(dāng)?shù)尉嗫刂圃?～6cm范圍內(nèi)，滴丸重量差異小，圓整度好，溶散時限長，外觀質(zhì)量好，綜合得分高，故選擇滴距為4cm時較好。

八、正交實驗設(shè)計結(jié)果與分析

1、正交實驗一

采用L₉(3)⁴正交表進行試驗，當(dāng)A因素PEG4000:PEG6000＝1:2，1:3，1:4時，所制得硫酸亞鐵腸溶滴丸綜合結(jié)果見表14，方差分析見表15。

表14正交實驗一綜合評分結(jié)果

表15方差分析結(jié)果

以綜合評價結(jié)果為指標(biāo)進行直觀分析,分別計算出不同指標(biāo)下各因素的R值，由表14和表15可知，各因素對滴丸制備影響大小為：藥液溫度(C)>PEG4000:PEG6000(A)>藥物：基質(zhì)(B)>冷凝溫度(D),方差分析表明，C因素有一定顯著影響。所有滴丸的最優(yōu)制備工藝為C₂A₃B₂D₂，該條件易于控制，且所需的條件要求不高，制得的滴丸重量差異小，圓整度好，溶散時限長，外觀質(zhì)量好，綜合得分高，故硫酸亞鐵腸溶滴丸的制備的最優(yōu)工藝為：PEG4000：PEG6000為1:4，藥物：基質(zhì)為1:4，藥液溫度為85℃，冷凝液下半部溫度為10℃，滴速為35滴/min，滴距為4cm時較好。

2、正交實驗一驗證試驗

根據(jù)最優(yōu)制備條件,制得的五批滴丸重量差異小，圓整度好，溶散時限長，外觀質(zhì)量好，綜合得分高，結(jié)果如表16所示。

表16正交實驗一驗證結(jié)果

3、正交實驗二

采用L₉(3)⁴正交表進行試驗，當(dāng)A因素PEG4000:PEG6000＝2:1，3:1，4:1時，所制得硫酸亞鐵腸溶滴丸綜合結(jié)果見表17，方差分析見表18。

表17正交實驗二綜合評分結(jié)果

表18方差分析結(jié)果

以綜合評價結(jié)果為指標(biāo)進行直觀分析,計算出不同指標(biāo)下幾個因素的R值，數(shù)據(jù)表明，各因素對滴丸制備影響大小為：PEG4000:PEG6000(A)>藥液溫度(C)>藥物：基質(zhì)(B)>冷凝溫度(D)，方差分析表明，A因素具有一定顯著意義。滴丸的最優(yōu)制備條件為A₂C₃B₂D₂，根據(jù)最優(yōu)制備工藝表明，該工藝易于控制，且所需的條件要求不高，滴丸重量差異小，圓整度好，溶散時限長，外觀質(zhì)量好，綜合得分高。因此硫酸亞鐵腸溶滴丸的制備的最優(yōu)條件為：PEG4000：PEG6000為3:1，藥物：基質(zhì)的比為1:4，藥液溫度為85℃，冷凝液下半部溫度為10℃，滴速為35滴/min，滴距為4cm時較好

4、正交實驗二驗證試驗

根據(jù)最優(yōu)制備條件,制得的五批滴丸重量差異小，圓整度好，溶散時限長，外觀質(zhì)量好，綜合得分高，結(jié)果如表19所示。

表19正交實驗二驗證實驗結(jié)果

5、兩正交所得最優(yōu)制備條件對比

據(jù)兩個正交實驗篩選出最優(yōu)滴丸的制備條件，以其綜合得分目標(biāo)分析對比，結(jié)果見表20和表20。

表20正交實驗一與正交實驗二的綜合得分

表21綜合得分F-檢驗雙樣本方差分析結(jié)果

通過對正交實驗一與正交實驗二綜合得分進行F-檢驗雙樣本方差分析^[24]結(jié)果可知,正交實驗一對正交實驗二有顯著性差異，因此縱觀方差分析結(jié)果和實際情況采用正交實驗一(C₂A₃B₂D₂)為硫酸亞鐵腸溶滴丸最優(yōu)制備條件。即硫酸亞鐵腸溶滴丸制備的最優(yōu)條件為：PEG4000：PEG6000為1:4，主藥：基質(zhì)為1:4，藥液溫度為85℃，冷凝液溫度為10℃，滴速為35滴/min，滴距為4cm

九、包衣條件選擇

改變包衣液濃度，包衣增重，包衣流速，以溶散時限和整體質(zhì)量為綜合評判對包衣滴丸進行評價，結(jié)果見表22。

表22包衣條件篩選結(jié)果

硫酸亞鐵腸溶滴丸包衣工藝關(guān)鍵影響因素是配方。同時包衣增重、包衣鍋轉(zhuǎn)速、噴槍的流量、操作溫度也對包衣有一定影響。若包衣液噴灑過快,影響膜的均勻性，所以根據(jù)預(yù)實驗和實驗結(jié)果確定采用包衣液濃度為12％，包衣增重為6％，采用此種包衣條件包衣效果好，包衣過程較容易控制，包衣液粘稠度適中，不易堵塞噴頭，包衣過程中不易出現(xiàn)粘連，制備的硫酸亞鐵腸溶滴丸各項指標(biāo)均符合藥典要求，溶散時限測定結(jié)果表明，制備的硫酸亞鐵腸溶滴丸在模擬人工胃液中2h內(nèi)不變形，且在模擬人工腸液中可迅速溶散。

十、硫酸亞鐵腸溶滴丸含量測定結(jié)果

1、硫酸亞鐵原料藥含量測定結(jié)果

根據(jù)四、6項下的方法，平行3測定硫酸亞鐵原料藥，測得原料藥含硫酸亞鐵平均值為0.479mg，其標(biāo)示量為96.7％，符合《中國藥典》規(guī)定本品含硫酸亞鐵(FeSO₄.7H₂0)應(yīng)為標(biāo)示量的95.0％～110.0％。

2、空白滴丸中硫酸亞鐵含量測定結(jié)果

按含量測定方法檢測空白滴丸未檢出，表明基質(zhì)和包衣輔料不干擾該方法進行滴丸中藥物含量測定。

3、硫酸亞鐵腸溶滴丸含量測定結(jié)果

將3批硫酸亞鐵腸溶滴丸照六、3項下的方法，進行平行測定3次，測定結(jié)果如表23所示。

表23硫酸亞鐵腸溶滴丸含量測定結(jié)果

十一、結(jié)論

本實驗考察冷凝劑的種類、滴速、滴距、包衣液濃度、包衣增重、包衣流量等因素，采用正交設(shè)計對PEG4000與PEG6000混合比例、藥物與基質(zhì)配比、冷凝溫度、保溫溫度進行篩選，以滴丸的重量差異、圓整度、溶散時限、外觀質(zhì)量為評價指標(biāo)。即聚乙二醇4000：聚乙二醇6000為1:4，藥物：基質(zhì)為1:4，藥液溫度為85℃，冷凝溫度為10℃滴速是35滴/min，滴距是4cm，接著采用濃度為12％的丙烯酸樹脂Ⅱ包腸溶衣，包衣增重為6％作為硫酸亞鐵腸溶滴丸最優(yōu)制備條件，滴制出來的硫酸亞鐵腸溶滴丸重量差異小、圓整度高、溶散時限長、外觀質(zhì)量好，均符合中國藥典2010版要求。實驗研究初步表明：硫酸亞鐵腸溶滴丸制備工藝穩(wěn)定、成本低，重現(xiàn)性良好。

把硫酸亞鐵制丸劑，以PEG6000和PEG4000適當(dāng)比例混合為基質(zhì)，制成滴丸有效解決目前市場硫酸亞鐵口服制劑對胃黏膜刺激和吸收不好的問題，滴丸劑具有起效快生物利用度高,服用及攜帶方便，該藥物對貧血患者有緩解和治療作用，效果明顯，且避免不良反應(yīng)。硫酸亞鐵腸溶滴丸制備工藝成熟，設(shè)備簡單，市場前景廣闊。

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