本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療外科手術(shù)感染的藥物頭孢他啶干混懸劑。

背景技術(shù)：

頭孢他啶五水合物是葛蘭素史克公司創(chuàng)制的第三代頭孢菌素中抗綠膿桿菌作用最強的抗生素，用于敏感革蘭陰性桿菌所致的敗血癥、下呼吸道感染、腹腔和膽道感染、復(fù)雜性尿路感染和嚴重皮膚軟組織感染等。對于由多種耐藥革蘭陰性桿菌引起的免疫缺陷者感染、醫(yī)院內(nèi)感染以及革蘭陰性桿菌或銅綠假單胞菌所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染尤為適用。其結(jié)構(gòu)式為：

為了確保人體用藥安全，國家藥典規(guī)定，對于頭孢他啶抗生素，要求頭孢他啶五水合物的含量不低于95％，雜質(zhì)吡啶含量不高于0.12%，聚合物的含量不高于0.3％，其他總雜含量不高于2.0%，其色澤不高于6號色。β-內(nèi)酰胺抗生素，如青霉素類藥物和頭孢菌素類藥物，由于母核的穩(wěn)定性較差，容易發(fā)生重排、分解和聚合反應(yīng)，所形成的聚合物產(chǎn)物與過敏性休克有密切的關(guān)系。青霉素中聚合物雜質(zhì)平均在21.44μg/g時，過敏反應(yīng)發(fā)生率為0.2％ ；聚合物雜質(zhì)平均在51.24μg/g 時，過敏反應(yīng)發(fā)生率為0.43％ ；聚合物雜質(zhì)平均為76.7μg/g 時，過敏率為0.74％。頭孢菌素過敏反應(yīng)雖不及青霉素如此嚴重，但聚合物高時，同樣會引起人體過敏反應(yīng)。

頭孢他啶遇光、熱、水、氧化等不穩(wěn)定，易產(chǎn)生降解產(chǎn)物，特別是遭受高溫(＞50℃)的情況下，往往發(fā)生降解和聚合反應(yīng)，生成頭孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物，從而導(dǎo)致藥物活性成分含量降低，色澤加強，聚合物雜質(zhì)含量升高。另外，過期的頭孢他啶抗生素， 由于存放時間過長，也常常使藥物活性成分含量降低，顏色變深，聚合物含量升高。 還有，在某些情況下，由于生產(chǎn)工藝控制不當，所得到的頭孢他啶五水合物，頭孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物含量特別高。而聚合物含量高時，易使人體產(chǎn)生過敏反應(yīng)。所以對于這類聚合物雜質(zhì)含量高的頭孢他啶五水合物或頭孢他啶藥物制劑，有必要進一步進行純化，得到高品質(zhì)的、純度高的頭孢他啶五水合物晶體。

CN102924483B公開了一種頭孢他啶晶體化合物、其制備方法及其無菌混合粉形式的藥物組合物，頭孢他啶晶體化合物的制備方法包括如下步驟：1)制備粗品溶液：將頭孢他啶粗品加入由二甲亞砜與四氫呋喃配制而成的混合溶劑中，攪拌使溶解，加入活性炭脫色，過濾，得到粗品溶液，備用； 2)制備結(jié)晶溶劑：將丙酮與乙酸乙酯按體積比1-2.5∶11.5的比例配制結(jié)晶 溶劑，所述結(jié)晶溶劑體積為頭孢他啶粗品重量的6-14倍； 3)結(jié)晶：攪拌下，向步驟1)所得的粗品溶液中流加步驟2)所得結(jié)晶溶劑， 有固體析出；滴加完畢后，繼續(xù)在攪拌下滴加乙醇，至有晶體析出；靜置3-6h，過 濾，用二甲亞砜洗滌，干燥，得到所述的頭孢他啶化合物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：(1)本發(fā)明所提供的頭孢他啶晶體化合物純度高，并具有較好的熱穩(wěn)定性，并且基本不吸濕；

(2)本發(fā)明所提供的頭孢他啶的制備方法工藝簡單，收率高，重復(fù)性強，適合 于工業(yè)化生產(chǎn)；(3)本發(fā)明所提供的含有該頭孢他啶晶體化合物的藥物組合物穩(wěn)定性很好，從而提高了用藥安全性和有效性，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。該頭孢他啶晶體化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖3所示。

CN103864819A公開了一種頭孢他啶化合物及其藥物組合物，頭孢他啶化合物的制備方法包括如下步驟：1）制備粗品溶液：將頭孢他啶粗品加入由二甲亞砜與甲醇配制而成的混合溶劑中，控制溫度20-30℃，加入活性炭脫色，過濾，得到頭孢他啶粗品溶液，備用；2）晶核生成過程：控制頭孢他啶粗品溶液的溫度在20-30℃范圍內(nèi)，在攪拌下向該溶液中流加去離子水，有渾濁出現(xiàn)，得到渾濁溶液；3）晶體生長過程：將步驟2）所得的渾濁溶液置于超聲場下，控制溶液溫度20-30℃，向其中滴加三氯甲烷，析出晶體；關(guān)閉超聲場，冷卻至0-5℃，過濾，濾餅用去離子水洗滌，真空干燥得到所述的頭孢他啶化合物。本發(fā)明具有如下優(yōu)點：（1）本發(fā)明所提供的頭孢他啶化合物具有較好的熱穩(wěn)定性，聚合物含量變化??；（2）本發(fā)明所提供的頭孢他啶具有較好的流動性，有利于提高分裝的準確性，并且與其它成分混合時易于混合均勻；（3）本發(fā)明所提供的頭孢他啶具有較好的生物利用度。該頭孢他啶化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖4所示。

上述純化方法雖然在一定程度上解決了其純度問題，但經(jīng)進一步的研究發(fā)現(xiàn)， 由于頭孢他啶在存放過程中，特別是在高溫(＞50℃)的條件下，往往發(fā)生降解和聚合反應(yīng)，隨著存放時間的延長，其高聚物含量增加，使人體產(chǎn)生過敏性反應(yīng)的風險增大。

頭孢他啶在臨床上通常是以注射用頭孢他啶無菌粉末的形式進行使用。注射用頭孢他啶通常為頭孢他啶和藥用輔料混合無菌分裝而成，存在顆粒粒徑較大，混合不均勻，裝量差異大，導(dǎo)致使用過程中有效活性成分頭孢他啶不容易準確定量。 同時由于頭孢他啶的純度不同，使得注射用頭孢他啶存在著色澤、降解、聚合和穩(wěn)定性等各種問題，不良反應(yīng)風險增大。

本發(fā)明人以現(xiàn)有頭孢他啶粗品為原料，經(jīng)過大量試驗，制得了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型的頭孢他啶化合物，并通過試驗，驚喜地發(fā)現(xiàn)該晶體化合物純度高，吡啶及聚合物含量低，穩(wěn)定性好，且不易吸濕、流動性好，大大提高了其溶解性。利用該晶型化合物制成的干混懸劑流動性好、雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種治療外科手術(shù)感染的藥物頭孢他啶干混懸劑，所述的干混懸劑流動性好、雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。

為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種治療外科手術(shù)感染的藥物頭孢他啶干混懸劑，以重量份計，由100重量份的頭孢他啶、1300-1340重量份的蔗糖粉、130-150羥丙甲纖維素、130-150重量份的黃原膠組成；

所述的頭孢他啶為晶體化合物，其結(jié)構(gòu)式如式(Ⅰ)所示，該晶體化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜如圖1所示，

式（）。

優(yōu)選的，所述的頭孢他啶干混懸劑，以重量份計，由100重量份的頭孢他啶、1320重量份的蔗糖粉、140羥丙甲纖維素、140重量份的黃原膠組成。

所述的頭孢他啶干混懸劑，由以下制備方法制備而成：

1）過篩：將蔗糖、頭孢他啶過60目篩，羥丙甲纖維素及黃原膠過80目篩，備用；

2）預(yù)混：稱取處方量的頭孢他啶及蔗糖粉混合20分鐘；

3）總混：加入處方量羥丙甲纖維素及黃原膠充分混合均勻；

4）中間品檢驗；

5）包裝，全檢合格后入庫。

上述頭孢他啶晶體化合物由以下制備方法制得：

配制35℃的頭孢他啶粗品飽和水溶液，然后加入乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑，攪拌均勻后，邊降溫邊攪拌，同時加入丙酮，降溫至0℃后停止攪拌，靜置養(yǎng)晶1-2小時，過濾，真空干燥4-6小時后得到頭孢他啶晶體。

所述的頭孢他啶粗品可以是采用現(xiàn)有技術(shù)的方法如CN102391289A所公開的頭孢他啶的合成方法制備得到的頭孢他啶五水合物，也可以是市售的頭孢他啶五水合物原料藥。

上述制備方法中，其中，所述乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑體積為頭孢他啶粗品飽和水溶液體積的40-60%。所述乙酸乙酯、四氯化碳的體積比為2:1。所述降溫速度為7-9℃/小時，攪拌速度為80-100轉(zhuǎn)/分鐘。所述丙酮體積為乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑體積的4-6倍。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：

（1）本發(fā)明所提供的頭孢他啶晶體化合物不僅純度高，吡啶及聚合物含量低，穩(wěn)定性好，而且其不易吸濕，流動性、溶解性等明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)；

（2）本發(fā)明所提供的頭孢他啶的制備方法工藝簡單，收率高，重復(fù)性強，適合于工業(yè)化生產(chǎn)；

（3）本發(fā)明所提供的含有該頭孢他啶晶型化合物的干混懸劑流動性好、雜質(zhì)含量低、穩(wěn)定性好。

附圖說明

圖1為本發(fā)明提供的頭孢他啶晶體化合物的X射線粉末衍射圖；

圖2為圖1所示的頭孢他啶晶體化合物的熱分析圖譜；

圖3 為專利 CN102924483B實施例制備的頭孢他啶結(jié)晶的X-射線粉末衍射圖譜；

圖4 為專利 CN103864819A實施例制備的頭孢他啶結(jié)晶的X-射線粉末衍射圖譜。

具體實施方式

以下用實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案進行了詳細說明，將有助于對本發(fā)明的技術(shù)方案的優(yōu)點、效果有更進一步的了解，實施例不限定本發(fā)明的保護范圍，本發(fā)明的保護范圍由權(quán)利要求來決定。

實施例1 頭孢他啶晶體化合物的制備

配制35℃的頭孢他啶粗品飽和水溶液，然后加入頭孢他啶粗品飽和水溶液體積40%的乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑，所述的乙酸乙酯、四氯化碳的體積比為2:1，攪拌均勻后，邊降溫邊攪拌，降溫速度為7℃/小時，攪拌速度為80轉(zhuǎn)/分鐘，同時加入體積為乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑體積4倍的丙酮， 降溫至0℃后停止攪拌，靜置養(yǎng)晶1-2小時，過濾，真空干燥4-6小時后得到頭孢他啶晶體。

用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示，在2.8°、3.6°、4.5°、7.5°、9.0°、11.9°、14.5°、18.6°、27.0°處顯示有特征衍射峰。

采用卡氏水分測定法測定水分含量為14.13 wt%，與理論值基本吻合。

采用熱重分析測定，結(jié)果如圖2所示，結(jié)晶水含量為14.15wt%，與理論值基本吻合。

實施例2 頭孢他啶晶體化合物的制備

配制35℃的頭孢他啶粗品飽和水溶液，然后加入頭孢他啶粗品飽和水溶液體積50%的乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑，所述的乙酸乙酯、四氯化碳的體積比為2:1，攪拌均勻后，邊降溫邊攪拌，降溫速度為8℃/小時，攪拌速度為90轉(zhuǎn)/分鐘，同時加入體積為乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑體積5倍的丙酮， 降溫至0℃后停止攪拌，靜置養(yǎng)晶1-2小時，過濾，真空干燥4-6小時后得到頭孢他啶晶體。

用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜同實施例1。

實施例3 頭孢他啶晶體化合物的制備

配制35℃的頭孢他啶粗品飽和水溶液，然后加入頭孢他啶粗品飽和水溶液體積60%的乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑，所述的乙酸乙酯、四氯化碳的體積比為2:1，攪拌均勻后，邊降溫邊攪拌，降溫速度為9℃/小時，攪拌速度為100轉(zhuǎn)/分鐘，同時加入體積為乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑體積6倍的丙酮， 降溫至0℃后停止攪拌，靜置養(yǎng)晶1-2小時，過濾，真空干燥4-6小時后得到頭孢他啶晶體。

用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜同實施例1。

實施例4 頭孢他啶晶體化合物的制備

配制35℃的頭孢他啶粗品飽和水溶液，然后加入頭孢他啶粗品飽和水溶液體積40%的乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑，所述的乙酸乙酯、四氯化碳的體積比為2:1，攪拌均勻后，邊降溫邊攪拌，降溫速度為8℃/小時，攪拌速度為100轉(zhuǎn)/分鐘，同時加入體積為乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑體積5倍的丙酮， 降溫至0℃后停止攪拌，靜置養(yǎng)晶1-2小時，過濾，真空干燥4-6小時后得到頭孢他啶晶體。

用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜同實施例1。

實施例5 頭孢他啶晶體化合物的制備

配制35℃的頭孢他啶粗品飽和水溶液，然后加入頭孢他啶粗品飽和水溶液體積60%的乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑，所述的乙酸乙酯、四氯化碳的體積比為2:1，攪拌均勻后，邊降溫邊攪拌，降溫速度為7℃/小時，攪拌速度為80轉(zhuǎn)/分鐘，同時加入體積為乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶劑體積4倍的丙酮， 降溫至0℃后停止攪拌，靜置養(yǎng)晶1-2小時，過濾，真空干燥4-6小時后得到頭孢他啶晶體。

用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜同實施例1。

【制劑實施例1】頭孢他啶干混懸劑

以重量份計，處方組成如下：頭孢他啶100份、蔗糖1320份、羥丙甲纖維素140份、黃原膠140份。

頭孢他啶為本發(fā)明實施例1制得的頭孢他啶晶型化合物。

制備方法：

1）過篩：將蔗糖、頭孢他啶過60目篩，羥丙甲纖維素及黃原膠過80目篩，備用；

2）預(yù)混：稱取處方量的頭孢他啶及蔗糖粉混合20分鐘；

3）總混：加入處方量羥丙甲纖維素及黃原膠充分混合均勻；

4）中間品檢驗；

5）包裝，全檢合格后入庫。

【制劑實施例2】頭孢他啶干混懸劑

以重量份計，處方組成如下：頭孢他啶100份、蔗糖1300份、羥丙甲纖維素150份、黃原膠150份。

制備方法：同制劑實施例1，所不同的是所用的頭孢他啶為實施例2所制備的頭孢他啶晶型。

【制劑實施例3】頭孢他啶干混懸劑

以重量份計，處方組成如下：頭孢他啶100份、蔗糖1340份、羥丙甲纖維素130份、黃原膠150份。

制備方法：同制劑實施例1，所不同的是所用的頭孢他啶為實施例3所制備的頭孢他啶晶型。

【制劑實施例4】頭孢他啶干混懸劑

以重量份計，處方組成如下：頭孢他啶100份、蔗糖1300份、羥丙甲纖維素130份、黃原膠130份。

制備方法：同制劑實施例1，所不同的是所用的頭孢他啶為實施例4所制備的頭孢他啶晶型。

【制劑實施例5】頭孢他啶干混懸劑

以重量份計，處方組成如下：頭孢他啶100份、蔗糖1340份、羥丙甲纖維素150份、黃原膠150份。

制備方法：同制劑實施例1，所不同的是所用的頭孢他啶為實施例5所制備的頭孢他啶晶型。

試驗品1：本發(fā)明實施例1所制備的頭孢他啶晶體化合物；

試驗品2：本發(fā)明實施例4所制備的頭孢他啶晶體化合物；

對照品1：按照CN102924483B實施例1的方法制得頭孢他啶晶體化合物；

對照品2：按照CN103864819A實施例1的方法制得頭孢他啶化合物；

對照品3：按照CN105560194A實施例1的方法制得頭孢他啶；

對照品4：按照CN105585582A實施例1的方法制得頭孢他啶。

實驗例1：熱穩(wěn)定性試驗

將各樣品分別暴露于相對濕度為75％、溫度為60℃的環(huán)境下，按照CN105560194A中有關(guān)物質(zhì)、雜質(zhì)吡啶、聚合物的檢測方法對各項進行檢測，結(jié)果見表1：

表1 熱穩(wěn)定性試驗結(jié)果

吡啶是二類有毒物質(zhì)，吡啶會刺激人體眼睛、皮膚和呼吸道，對人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝、腎、胃腸都有影響，會造成人體意識降低。如果吡啶殘留量高，會對人體產(chǎn)生較嚴重影響。通過對頭孢他啶藥品的安全性測試，吡啶在頭孢他啶藥品中安全的殘留限度不能超過0.12％。由于頭孢他啶結(jié)構(gòu)中含有吡啶基團，藥品在放置過程中，會逐漸分解雜質(zhì)吡啶出來，特別是穩(wěn)定性差的頭孢他啶，在放置過程中，吡啶殘留量會增加較快，這對人體會有較大危害。

藥品質(zhì)量的高低直接關(guān)系到千百萬勞動人民身體的健康，也關(guān)系到我國經(jīng)濟建設(shè)的成效、國防的鞏固和民族的興旺發(fā)達；它已遠不是醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)本身范圍的事，而是整個民族、世界的大事。本領(lǐng)域技術(shù)人員均清楚知曉，在制藥技術(shù)發(fā)達的當代，藥品安全標準被不斷提升，所制備的藥品的純度也越來越高，有效地降低雜質(zhì)含量，哪怕是零點幾個百分點，也可以有效地降低不良反應(yīng)的發(fā)生，因此雜質(zhì)含量對藥品質(zhì)量和人民用藥安全至關(guān)重要。藥品從生產(chǎn)到流通過程中需要貯存和運輸才能治病救人，因此，貯存和運輸過程中藥品的質(zhì)量顯得尤為重要，穩(wěn)定性是決定藥品質(zhì)量好壞的關(guān)鍵，在藥品貯存和運輸過程中，穩(wěn)定性不好，雜質(zhì)變化大直接影響人民用藥安全。

從上表可以看出，本發(fā)明提供的頭孢他啶晶體化合物的有關(guān)物質(zhì)、吡啶、聚合物等含量均很低，且熱穩(wěn)定性顯著優(yōu)于采用現(xiàn)有技術(shù)的方法進行純化后得到的頭孢他啶，有效地提升了藥品安全性及存儲的穩(wěn)定性，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生。

對本發(fā)明其它實施例的頭孢他啶晶體化合物也進行了上述試驗，其獲得的結(jié)果相似。

實驗例2：流動性試驗

本實驗例通過測定樣品的休止角來評價樣品的流動性，具體方法如下：取樣品顆粒，從固定的小漏斗中流入圓形的表面皿中，直到得到最高的圓椎體，量取圓錐體高度H和半徑R，按tanα=H/R計算休止角α，結(jié)果見表2，休止角越大，流動性越差。

表2流動性試驗結(jié)果

從表2可知，與現(xiàn)有技術(shù)中的頭孢他啶相比，本發(fā)明提供的頭孢他啶化合物流動性顯著提高，有利于提高分裝的準確性，并且與其它成分混合時易于混合均勻。

實驗例3：溶解性試驗

在帶有恒溫夾套的小容量瓶中加入適量的蒸餾水，在20℃下加入頭孢他啶至不再溶解為止，啟動電磁攪拌器，恒溫下持續(xù)攪拌，在實驗過程中體系始終處于兩相共存的狀態(tài)，70分鐘后體系的液相中頭孢他啶的濃度即為該溫度下的溶解度。在2小時后進行取樣分析，取相鄰兩次結(jié)果相近的平均值作為實驗測定值，取樣前，為了使固液充分分離，停止攪拌后，未溶的頭孢他啶沉淀到小容量瓶的底部，用注射器抽取少量上部清液，用0.45微米的濾頭過濾，從濾液中取樣品，通過HPLC測出頭孢他啶的含量（濃度（mg/ml））。結(jié)果見表3。

表3室溫下本發(fā)明頭孢他啶新晶型化合物與現(xiàn)有技術(shù)晶型的水溶性對比

從表3可以看出，本發(fā)明提供的頭孢他啶新晶型化合物的水溶性與現(xiàn)有技術(shù)相比，有顯著提高。

實驗例4：吸濕性試驗

將各樣品開口置潔凈培養(yǎng)皿中，攤成≤5mm厚的薄層，各兩份，分別放入恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度75％與92.5％的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，通過干燥失重實驗測量各樣品的水分含量，試驗結(jié)果與0天比較，實驗結(jié)果見表4。

表4 吸濕性試驗結(jié)果

從上表可以看出，本發(fā)明提供的頭孢他啶晶體化合物在高濕度條件下基本不吸濕，其在高濕環(huán)境下的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于采用現(xiàn)有技術(shù)的純化方法處理得到的頭孢他啶。

對本發(fā)明其它實施例的頭孢他啶晶型化合物也進行了上述實驗例1-4，其獲得的結(jié)果相似。

實驗例5：處方篩選實驗（采用本發(fā)明干混懸劑制備方法制備）

表5 處方篩選實驗結(jié)果

由上表可以看出，本發(fā)明制得的頭孢他啶干混懸劑（處方六）不僅流動性，而且聚合物、總雜含量顯著降低。

實驗例6：制劑影響因素試驗

制劑試驗品1：本發(fā)明制劑實施例1所制備的頭孢他啶干混懸劑；

制劑試驗品2：本發(fā)明制劑實施例3所制備的頭孢他啶干混懸劑。

高溫試驗 取試驗品，開口置密封潔凈容器中，60℃度溫度下放置10天，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。

高濕試驗 取試驗品，開口置恒濕潔凈容器中（相對濕度90%±5％）放置10天，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。

強光試驗 取試驗品，開口置光照箱中，于4500LX條件下放置10天，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。

表6 制劑影響因素試驗結(jié)果

由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 本發(fā)明所制備的含有該頭孢他啶晶型化合物的組合物干混懸劑流動性好、雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好。

對本發(fā)明其它制劑實施例的頭孢他啶干混懸劑也進行了上述試驗，其獲得的結(jié)果相似。