相關申請
本申請要求2007年1月19日提交的冰島專利申請?zhí)?593/2007的利益和優(yōu)先權，出于所有目的將其全部內(nèi)容通過參考引入本文。
發(fā)明領域
本發(fā)明一般涉及遞送治療劑的組合物和相關方法，更具體地，涉及包含用于遞送治療劑的一種或多種烷氧基-聚乙二醇的組合物和相關方法。
背景技術：
當目的在于例如在3-10分鐘內(nèi)實現(xiàn)快速和有力的全身效應時，當該治療劑不為胃腸道所吸收時，或者當該治療劑會在胃腸道或通過首過肝代謝滅活時，通過注射(例如，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射)施用治療劑一般被認為是施用的最便利途徑。但是，通過注射施用存在一些缺點。例如，必須使用無菌注射器并且不能由未經(jīng)訓練的工作人員施用注射劑。此外，施用方式會導致疼痛和/或刺激，特別是在相同部位重復注射的情況下。
粘膜施用，例如，鼻內(nèi)、口腔、舌下、直腸和肺內(nèi)施用是人們特別感興趣的，因為它避免了注射治療劑的很多缺點，同時仍然可以提供有力和迅速的全身效應。為了成為注射的吸引人的替代途徑，粘膜施用，例如鼻內(nèi)施用應當既不會導致顯著的疼痛、不適或刺激，也不會導致任何對粘膜表面的不可逆性損傷。但是在威脅健康的急性適應癥的情況下，對粘膜相對高水平的局部刺激也是可以接受的。
在粘膜施用中，例如在鼻內(nèi)、口腔或直腸施用期間，治療劑應當在允許其滲透或通過粘膜吸收的載體中應用于粘膜。為了滲透過粘膜，載體應當與粘膜是生物上相容的，因此具有一定程度的親水性。但是，載體優(yōu)選應當也具有親脂性，以溶解臨床相關量的感興趣的治療劑。
粘膜表面下，特別是鼻粘膜中的毛細血管的廣泛網(wǎng)絡非常適合提供快速和有效的藥物、疫苗和生物制劑全身吸收。此外，實際上鼻上皮膜包含單層的上皮細胞(假復層上皮)，因此，與具有鱗狀上皮層的其他粘膜表面例如口腔和陰道相比，更加適合藥物的施用。
人們假定，如果治療劑在水中的溶解性有限，則會限制鼻內(nèi)施用的有效性(Proctor，D.F.(1985)Nasal Physiology in Intranasal Drug Administrations，in Chien，Y.W.(Ed.)TRANSNASAL SYSTEMIC MEDICATIONS，F(xiàn)UNDAMENTALS，DEVELOPMENTAL CONCEPTS AND BIOMEDICAL ASSESSMENTS，ELSEVIER Science Publishers，Amsterdam，pp.101-105)。結果，如果正確的話，這種假說限制了略溶于水的某些治療劑的遞送。
為了促進向鼻腔內(nèi)的遞送，應當將有效量的治療劑溶于小體積，例如，小于約1000μL，優(yōu)選小于300μL，更優(yōu)選小于150μL中。體積更大的話就會通過鼻孔從前面或向通過吞咽過量液體的咽部后面流出。結果，如果施用大體積的話，一部分的治療劑會由吸收部位喪失，可重現(xiàn)性地施用適當劑量的治療劑是困難的。
已經(jīng)開發(fā)出了很多的遞送系統(tǒng)用于治療劑的鼻內(nèi)施用。Lau和Slattery研究了治療癲癇持續(xù)時鼻內(nèi)施用后地西泮和勞拉西泮的吸收性質(zhì)(Lau，S.W.J.&Slattery，J.T.(1989)，Absorption of Diazepam和Lorazepam Following IntranaSal Administration，INT.J.PHARM.，54，171-174)。為了使治療劑溶解，選擇非離子型表面活性劑-聚氧乙烯化蓖麻油作為所研究的數(shù)種溶劑包括聚乙二醇400(PEG 400)的最小刺激溶劑。在60小時的時間里，在所測定的兩個成人中，地西泮的吸收分別為84％和72％。但是，直至鼻內(nèi)施用1.4小時后才觀測到峰濃度，并且與靜脈內(nèi)施用相比，峰濃度僅為其約27％，提示在受試物質(zhì)向下通過咽部并吞咽后大部分的吸收已經(jīng)發(fā)生了。勞拉西泮也觀察到了類似的結果，但是達峰時間甚至更長(2.3小時)。作者推斷，鼻內(nèi)施用途徑限制了快速治療癲癇性發(fā)作的可能性。
Wilton等人試圖給45名兒童施用咪達唑侖以實現(xiàn)前驅麻醉鎮(zhèn)靜(Wilton等人.(1988)Preanaes thetic Sedation of Preschool Children Using Intranasal midazolam，ANESTHESIOLOGY，69，972-975)。但是，所使用的體積是不實用的，超過了有效施用所需的最大體積。這導致咳嗽和打噴嚏，噴出了至少一部分劑量。
Morimoto等人研究了大鼠的硝苯地平的鼻內(nèi)施用的凝膠制劑，該制劑包含在PEG 400中的膠凝劑聚羧(聚丙烯酸)乙烯，以實現(xiàn)治療劑的較長作用時間和較高生物利用度(Morimoto等人.(1987)Nasal Absorption of Nifedipine from Gel Preparations in Rats，CHEMICAL和PHARMACEUTICAL BULLETINS，35，No.7，3041-3044)。優(yōu)選等量的聚羧乙烯和PEG 400的混合物。它顯示，與口服相比，鼻內(nèi)施用硝苯地平提供了更高的生物利用度，但是直至施用后30分鐘才觀測到峰血漿濃度。
丹麥專利申請2586/87披露了一種藥物組合物，包含抗炎甾體、水、2到10％(v/v)的丙二醇、10到25％(v/v)的PEG 400和1到4％(v/v)的Tween 20。
U.S.專利No.4,153,689披露了一種用于鼻內(nèi)施用的胰島素的穩(wěn)定水溶液。該溶液的pH不超過4.7，包含0.1到20％重量的穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑包含(a)一種或多種親水-親油平衡值在9到22范圍內(nèi)的非離子型表面活性劑，和/或(b)分子量在200到7500的范圍內(nèi)的聚乙二醇。示例性的非離子型表面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯高級醇醚、聚氧乙烯烷基苯基醚或聚氧乙烯烷基苯基醚或聚氧乙烯氫化蓖麻油。
國際專利公開No.DK-2075/90披露了以組合物鼻內(nèi)施用治療劑，例如，苯二氮類，該組合物包含n-糖原質(zhì)(聚乙二醇的衍生物)，用于粘膜施用。該申請披露了在制劑中鼻內(nèi)施用治療劑，例如苯二氮類，該制劑包含至少30％的范圍為1-8乙二醇的n-乙二醇，例如，聚乙二醇200(PEG 200)。
U.S.專利No.5,693,608披露了一種通過哺乳動物的鼻粘膜施用治療劑的方法，其中將該治療劑溶于或懸浮于包含載體的n-乙二醇中，其中n-乙二醇由式H(OCH2CH2)pOH表示，其中p是1到8的數(shù)字。
盡管如此，仍然需要通過粘膜可遞送的組合物，該組合物與通過靜脈施用同樣迅速或類似地產(chǎn)生了治療劑的治療血漿濃度，但是不會對粘膜產(chǎn)生刺激和/或不可接受的損害。
發(fā)明簡述
本發(fā)明部分基于下列發(fā)現(xiàn)：當所得到的組合物要應用于例如粘膜表面時，制劑中包含的一種或多種烷氧基-聚乙二醇會產(chǎn)生某些優(yōu)點。例如，我們發(fā)現(xiàn)，當在這些制劑中使用烷氧基-聚乙二醇時，仍然可以溶解治療劑(這對于難溶性的治療劑是特別有用的)，但是所得到的制劑粘性較小，并且對粘膜的刺激較小，因為可以減少或完全消除其他可能的粘性或刺激性的賦形劑例如聚乙二醇或丙二醇的量。結果，當例如在鼻內(nèi)遞送時通過鼻腔噴霧器轉變成滴劑時，粘性較小的制劑可以產(chǎn)生對于將治療劑遞送到粘膜有利的噴霧式樣。此外，在應用于粘膜表面，例如在鼻內(nèi)施用后應用于鼻膜時，包含烷氧基-聚乙二醇的制劑產(chǎn)生的刺激(炙熱感)較小。此外，當鼻內(nèi)施用時，本發(fā)明的組合物使得與某些其他賦形劑有關的令人討厭的余味(例如，石油樣余味)最小。
在一個方面，本發(fā)明提供一種液體藥物組合物，包含治療劑和式I表示的烷氧基-聚乙二醇：
R-O-(CH2CH2O)n-H (I)
其中，
R是甲基、乙基、正丙基、異丙基或環(huán)丙基；和
n是氧乙烯重復單元的平均數(shù)字，是在約1至約25的范圍內(nèi)的數(shù)字。
在另一個方面，本發(fā)明提供一種溶解難溶性的治療劑，例如難溶性的有機治療劑的液體制劑。該組合物包含難溶性的治療劑和式I表示的烷氧基-聚乙二醇：
R-O-(CH2CH2O)n-H (I)
其中，
R是(C1-C6)烷基；和
n是氧乙烯重復單元的平均數(shù)字，是在約1至約25的范圍內(nèi)的數(shù)字。
在另一個方面，本發(fā)明提供使用本文所述的包含烷氧基-聚乙二醇的組合物將感興趣的治療劑遞送給哺乳動物例如人的方法。當該組合物用于粘膜，例如在鼻內(nèi)藥物遞送時用于鼻膜時，該組合物是特別有用的。
考慮下面的詳述和權利要求，本發(fā)明的這些和其他的方面及優(yōu)點將會變得顯而易見。
發(fā)明詳述
本發(fā)明部分基于下列發(fā)現(xiàn)：當制劑要應用于例如粘膜表面時，制劑中包含的一種或多種烷氧基-聚乙二醇會產(chǎn)生某些超過其他賦形劑的優(yōu)點。例如，我們發(fā)現(xiàn)，當在這些制劑中使用烷氧基-聚乙二醇時，與使用其他賦形劑例如，聚乙二醇(更具體地，PEG 400)相比，可以更容易地和更大量地溶解治療劑(例如，難溶性的治療劑)。但是所得到的制劑粘性較小，并且對粘膜的刺激較小，因為可以減少或完全消除其他粘性或刺激性的賦形劑的量。結果，當例如在鼻內(nèi)遞送時通過鼻腔噴霧器轉變成滴劑時，粘性較小的制劑可以產(chǎn)生對于將治療劑遞送到粘膜有利的噴霧式樣。此外，在應用于粘膜表面，例如在鼻內(nèi)施用后應用于鼻膜時，包含烷氧基-聚乙二醇的制劑產(chǎn)生的刺激(炙熱感)較小。此外，與使用其他賦形劑例如，丙二醇相比，當鼻內(nèi)施用時，本發(fā)明的組合物具有較小的令人討厭的余味(例如，石油樣余味)。
在某些情況下，烷氧基也增強了組合物與粘膜表面上施用部位的生物粘附，因此延長了該組合物在施用部位上的持續(xù)時間。這也增加了最終吸收的治療劑的量。
I-制劑
在一個方面，本發(fā)明提供一種液體藥物組合物，包含治療劑和式I表示的烷氧基-聚乙二醇：
R-O-(CH2CH2O)n-H (I)
其中，
R是甲基、乙基、正丙基、異丙基或環(huán)丙基；和
n是氧乙烯重復單元的平均數(shù)字并且是在約1至約25的范圍內(nèi)的數(shù)字。
在另一個方面，本發(fā)明提供一種溶解難溶性的治療劑的液體制劑。該液體藥物組合物包含難溶性的治療劑，例如，難溶性的有機治療劑和式I表示的烷氧基-聚乙二醇：
R-O-(CH2CH2O)n-H (I)
其中，
R是(C1-C6)烷基；和
n是氧乙烯重復單元的平均數(shù)字并且是在約1至約25的范圍內(nèi)的數(shù)字。該制劑典型地在20℃，25℃，30℃，35℃或40℃下是液體形式。某些制劑優(yōu)選在37℃下是液體制劑。
術語“難溶性的治療劑”是指具有生物活性，并且在pH 7和20℃下在水中的溶解度小于約1mg/mL的化合物。在某些實施方案中，難溶性的治療劑是分子量小于1500g/mol，優(yōu)選小于500g/mol的有機化合物。在某些實施方案中，難溶性的治療劑是在pH 7和20℃下水溶性小于約0.5mg/mL，小于約0.3mg/mL或小于約0.1mg/mL的化合物，例如有機化合物。
此外，術語“烷基”本領域公認的，包括飽和脂肪族基團，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)烷基(脂環(huán)族)、烷基取代的環(huán)烷基和環(huán)烷基取代的烷基。術語“(C1-C6)烷基”是指具有1到6個碳原子的烷基。代表性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙亞甲基、環(huán)戊基、環(huán)丁亞甲基、環(huán)丁亞乙基、環(huán)己基、環(huán)丙亞丙基、環(huán)丁亞乙基和環(huán)戊亞甲基。例如，術語環(huán)丙亞甲基是本領域公認的，是指具有下式的基團：
在某些實施方案中，烷氧基-聚乙二醇可以占該組合物的約0.1％(v/v)至約80％(v/v)，或約0.5％(v/v)至約70％(v/v)。在某些其他的實施方案中，烷氧基-聚乙二醇可以占該組合物的約5％(v/v)至約80％(v/v)，或約30％(v/v)至約75％(v/v)或約40％(v/v)至約70％(v/v)。對于某些親水性藥物，烷氧基-聚乙二醇可以占該組合物的約0.1％(v/v)至約80％(v/v)，或約0.5％(v/v)至約70％(v/v)，或約1％(v/v)至約60％。對于某些親脂性藥物，烷氧基-聚乙二醇可以占該組合物的約1％(v/v)至約80％(v/v)，或約2％(v/v)至約65％(v/v)，或約5％(v/v)至約50％。此外，治療劑可以占該組合物的約0.001％(w/v)至約20％(w/v)，或約0.1％(w/v)至約10％(w/v)。
該藥物組合物的pH在約4.5至約8.5，或約4.5至約7.5，或約4.5至約6.5，或約5.5至約8.5，或約6.5至約8.5，或約5.5至約7.5的范圍內(nèi)。
如所討論，使用烷氧基-聚乙二醇的優(yōu)點之一在于，它可以替代使用，或者可以用于減少其他賦形劑，例如某些聚乙二醇和丙二醇的量，以降低所得制劑的粘性。通過降低所得制劑的粘性，可以在鼻內(nèi)施用治療劑時產(chǎn)生具有更均勻噴霧性質(zhì)(例如，更均勻的微滴大小和/或羽毛狀圖形)的噴霧。在20℃的溫度下，所得到的藥物組合物的粘度在約1.5cP至約60cP，或約2cP至約50cP，或約3cP至約40cP，或約4cP至約30cP，或約5cP至約25cP的范圍內(nèi)。
下面的部分中將會描述用于組成本發(fā)明的組合物的示例性的烷氧基-聚乙二醇、治療劑、和其他賦形劑。
A.烷氧基-聚乙二醇
可以用于實施本發(fā)明的烷氧基-聚乙二醇賦形劑如式(I)所示：
R-O-(CH2CH2O)n-H (I)
其中n作為氧乙烯重復單元的平均數(shù)，是在約1至約25的范圍內(nèi)的數(shù)字。因此，n可以是數(shù)字約1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24或25。在某些實施方案中，n是在約2至約15，或約2至約14，或約2至約13，或約2至約12，或約2至約11，或約2至約10，或約3至約15，或約3至約14，或約3至約13，或約3至約12，或約3至約11，或約3至約10的范圍內(nèi)的數(shù)字。
在某些實施方案中，R是(C1-C6)烷基。例如，如上討論，R可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙亞甲基、環(huán)戊基、環(huán)丁亞甲基、環(huán)丁亞乙基、環(huán)己基、環(huán)丙亞丙基、環(huán)丁亞乙基和環(huán)戊亞甲基。在某些實施方案中，R選自甲基、乙基、正丙基、異丙基和環(huán)丙基。
在一個優(yōu)選的實施方案中，烷氧基-聚乙二醇是甲氧基-聚乙二醇，其中R是甲基并且n是約1至約25，或約2至約12，或約3至約10的數(shù)字。
有用的甲氧基-聚乙二醇包括，例如，甲氧基-二乙二醇(m2EG)、甲氧基-三乙二醇(m3EG)、甲氧基-四乙二醇(m4EG)、甲氧基-五乙二醇(m5EG)、甲氧基-六乙二醇(m6EG)、甲氧基-七乙二醇(m7EG)、甲氧基-八乙二醇(m8EG)、甲氧基-九乙二醇(m9EG)、甲氧基-十乙二醇(m10EG)、甲氧基-十一乙二醇(m11EG)、甲氧基-十二乙二醇(m12EG)、甲氧基-十三乙二醇(m13EG)和甲氧基-十四乙二醇(m14EG)。乙二醇可以以單一化合物或作為兩種或多種甲氧基-正-乙二醇的混合物的形式使用。
在某些實施方案中，烷氧基-聚乙二醇是甲氧基-聚乙二醇350(mPEG 350)或者是是甲氧基-聚乙二醇550(mPEG 550)或者是甲氧基-聚乙二醇750(mPEG 750)。術語“mPEG 350”應當理解為平均分子量為約350的甲氧基聚乙二醇，在某些實施方案中式I中所示的“n”是7.2。術語“mPEG 550”應當理解為平均分子量為約550的甲氧基聚乙二醇，在某些實施方案中式I中所示的“n”是11.8。術語“mPEG750”應當理解為平均分子量為約750的甲氧基聚乙二醇，在某些實施方案中式I中所示的“n”是16.3。
當然，優(yōu)選的烷氧基-聚乙二醇包括CarbowaxTM mPEG 350、CarbowaxTM mPEG 550或CarbowaxTMmPEG 750，它們是從Dow Chemical Company商購的。mPEG350和mPEG550是無色液體，可以與水、醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、甘油和各種油以任意比例混溶，沸點約155℃。應當理解的是，烷氧基-聚乙二醇還通過別名為人所知，其中，例如，甲氧基-聚乙二醇也稱作單-甲基聚乙二醇和聚(乙二醇)甲基乙醚。
通過使用本文所述的一種或多種烷氧基-聚乙二醇，可以優(yōu)化所得到的藥物組合物，例如，關于生物粘附、粘性和噴霧性。例如，以與PEG 200等濃度使用時，mPEG 350仍可以溶解治療劑，但是所得的組合物具有較小的粘性。結果，與低分子量的PEG 200相比，這種替代對于噴霧性具有意想不到的積極效果，這對于噴霧的制劑是重要的。
B.治療劑
本發(fā)明的藥物組合物可以包含一種或多種選自疏水性治療劑、親水性治療劑及其組合的治療劑(也稱作生物活性物質(zhì))。
出人意料地，烷氧基-聚乙二醇賦形劑能溶解和遞送種類廣泛的親水性和疏水性治療劑。疏水性藥物的水溶性很小或不具有水溶性。應當理解的是，此處所述的賦形劑可以用于溶解在pH 7和20℃下在水中的溶解度小于約1.0mg/mL，小于約0.5mg/mL，小于約0.3mg/mL，或小于約0.1mg/mL，或小于約0.01mg/mL的治療劑。這些治療劑可以是當施用于哺乳動物例如人時具有治療或其他價值的任何藥劑，可以包括有機分子(例如，分子量小于1,500g/mol.或小于500g/mol的小分子藥物)、蛋白質(zhì)、肽類、免疫基因(immungens)(例如，疫苗、細胞因子等)、營養(yǎng)素和化妝品(藥用化妝品)。
在某些實施方案中，治療劑是止痛藥、抗炎藥、抗心律不齊藥、抗哮喘藥、抗菌藥、抗病毒藥、抗凝血藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗真菌藥、抗高血壓藥、抗瘧藥、抗偏頭痛藥、抗毒蕈堿藥、抗腫瘤藥、免疫抑制劑、抗原蟲藥、抗甲狀腺藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥、安定劑、β阻滯劑、強心劑、皮質(zhì)類固醇、利尿藥、抗帕金森綜合征藥、胃腸藥、抗組胺藥、組胺受體拮抗劑、調(diào)血脂藥、肌肉松弛藥、硝酸鹽和其他抗心絞痛藥、營養(yǎng)藥、阿片類止痛藥、性激素、興奮劑、細胞因子、擬肽類、肽類、蛋白質(zhì)、類毒素、血清、抗體、疫苗、核苷、核苷酸、核酸和肽酰-核酸。
可以在本發(fā)明的藥物組合物中使用的疏水性治療劑的具體的非限制性例子包括下列代表性化合物，及它們藥學可接受的鹽、異構體、酯、醚和其他衍生物，包括，例如：(1)鎮(zhèn)痛和抗炎藥，例如阿洛普令、金諾芬、阿扎丙宗、貝諾酯、辣椒辣素、塞來考昔、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非諾洛芬鈣、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、來氟米特、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、奧沙普秦、羥布宗、保泰松、吡羅昔康、refocoxib、舒林酸、四氫大麻酚、曲馬朵和氨丁三醇；(2)抗心律不齊藥，例如胺碘酮HCl、丙吡胺、乙酸氟卡尼和硫酸奎尼??；(3)抗哮喘藥，例如齊留通、扎魯司特、孟魯司特和沙丁胺醇；(4)抗菌藥，例如巴氯芬、芐星青霉素、西諾沙星、克拉霉素、氯法齊明、氯唑西林、地美環(huán)素、地紅霉素、多西環(huán)素、紅霉素、乙硫異煙胺、呋喃唑酮、格帕沙星、亞胺培南、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星HCl、萘啶酸、呋喃妥因、諾氟沙星、氧氟沙星、利福平、利福布汀、利福噴汀、司氟沙星、螺旋霉素、氨芐磺胺、磺胺多辛、磺胺甲嘧啶、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺甲基異噁唑、磺胺吡啶、四環(huán)素、甲氧芐啶和曲伐沙星；(5)抗病毒藥，例如阿巴卡韋、安潑那韋、地拉夫定、依法韋侖、茚地那韋、拉米夫定、那非那韋、奈韋拉平、利托那韋、沙奎那韋和司他夫定；(6)抗凝血藥，例如西洛他唑、氯吡格雷、雙香豆素、雙嘧達莫、醋硝香豆素、奧普瑞白介素、苯茚二酮、噻氯匹定和替羅非班；(7)抗抑郁藥，例如阿莫沙平、安非他酮、西酞普蘭、氯米帕明、馬普替林HCl、米安色林HCl、去甲替林HCl、帕羅西汀HCl、舍曲林HCl、曲唑酮HCl、馬來酸曲米帕明和文拉法辛HCl；(8)抗糖尿病藥，例如醋酸己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列美脲、米格列醇、吡格列酮、瑞格列奈、羅格列酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲和曲格列酮；(9)抗癲癇藥，例如貝克拉胺、卡馬西平、氯硝西泮、乙苯妥英、非爾氨酯、磷苯妥英鈉、拉莫三嗪、美芬妥英、甲琥胺、甲苯比妥、奧卡西平、甲乙雙酮、苯乙酰脲、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、撲米酮、舒噻嗪、噻加賓HCl、托吡酯、丙戊酸和氨己烯酸；(10)抗真菌藥，例如兩性霉素、布替萘芬HCl、硝酸布康唑、克霉唑、硝酸益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黃霉素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、那他霉素、制霉菌素、硝酸硫康唑、奧昔康唑、特比萘芬HCl、特康唑、噻康唑和十一烯酸；(11)抗高血壓藥，例如氨氯地平、貝尼地平、貝那普利、坎地沙坦、卡托普利、達羅地平、地爾硫卓HCl、二氮嗪、多沙唑嗪HCl、依那普利(elanapril)、依普沙坦、甲磺酸氯沙坦、非洛地平、非諾多泮、福辛普利、醋酸胍那芐、厄貝沙坦、伊拉地平、賴諾普利、米諾地爾、尼卡地平HCl、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、酚芐明HCl、哌唑嗪HCl、喹那普利、利舍平、特拉唑嗪HCl、替米沙坦和纈沙坦；(12)抗瘧藥，例如阿莫地喹、氯喹、氯丙胍HCl、鹵泛群HCl、甲氟喹HCl、氯胍HCl、乙胺嘧啶和硫酸奎寧；(13)抗偏頭痛藥，例如甲磺酸雙氫麥角胺、酒石酸麥角胺、夫羅曲普坦、馬來酸美西麥角、那拉曲坦HCl、蘋果酸苯噻啶、苯甲酸利扎曲坦、琥珀酸舒馬普坦和佐米曲坦；(14)抗毒蕈堿藥，例如阿托品、苯海索HCl、比哌立登、普羅吩胺HCl、莨菪堿、羥芐利明HCl和托吡卡胺；(15)抗腫瘤藥和免疫抑制劑，例如氨魯米特、安吖啶、硫唑嘌呤、比卡魯胺、比生群、白消安、喜樹堿、苯丁酸氮芥、環(huán)孢霉素、達卡巴嗪、玫瑰樹堿、雌莫司汀、依托泊苷、伊立替康、洛莫司汀、美法侖、巰嘌呤、絲裂霉素、米托坦、米托蒽醌、嗎乙麥考酚酯、尼魯米特、紫杉醇、丙卡巴肼HCl、西羅莫司、他克莫司、檸檬酸他莫昔芬、替尼泊苷、睪內(nèi)酯、托泊替康HCl和檸檬酸托瑞米芬；(16)抗原蟲藥，例如阿托伐醌、芐硝唑、氯碘羥喹、地考喹酯、雙碘喹啉、糠酸二氯尼特、二硝托胺、呋喃唑酮、甲硝唑、尼莫唑、呋喃西林、奧硝唑和替硝唑；(17)抗甲狀腺藥，例如卡比馬唑、旁卡西醇和丙硫氧嘧啶；止咳藥，例如苯佐那酯；(18)抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥和安定劑，例如阿普唑侖、異戊巴比妥、巴比妥、苯他西泮、溴西泮、溴哌利多、溴替唑侖、丁巴比妥、卡溴脲、氯氮、氯美噻唑、氯丙嗪、氯普噻噸、氯硝西泮、氯巴占、氯噻西泮、氯氮平、地西泮、氟哌利多、炔己蟻胺、氟阿尼酮、氟硝西泮、三氟丙嗪、三氟哌噻噸癸酸酯(fluphenthixol decanoate)、癸酸氟奮乃靜、氟西泮、加巴噴丁、氟哌啶醇、勞拉西泮、氯甲西泮、美達西泮、甲丙氨酯、美索達嗪、甲喹酮、哌甲酯、咪達唑侖、嗎茚酮、硝西泮、奧氮平、奧沙西泮、戊巴比妥、奮乃靜、匹莫齊特、丙氯拉嗪、偽麻黃堿、喹硫平、利培酮、舍吲哚、舒必利、替馬西泮、硫利達嗪、三唑侖、唑吡坦和佐匹克?。?19)β阻滯劑，例如醋丁洛爾、阿普洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾和普萘洛爾；(20)強心劑，例如氨力農(nóng)、洋地黃毒苷、地高辛、依諾昔酮、毛花苷C和甲地高辛；(21)皮質(zhì)類固醇，例如倍氯米松、倍他米松、布地奈德、醋酸可的松、去氧米松、地塞米松、醋酸氟氫可的松、氟尼縮松、氟可龍、丙酸氟替卡松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松和曲安西龍；(22)利尿藥，例如乙酰唑胺、阿米洛利、芐氟噻嗪、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、依他尼酸、呋塞米、美托拉宗、螺內(nèi)酯和氨苯喋啶；(23)抗帕金森綜合征藥，例如甲磺酸溴隱亭、馬來酸麥角乙脲、普拉克索、羅匹尼羅HCl和托卡朋；(24)胃腸藥，例如比沙可啶、西咪替丁、西沙必利、地芬諾酯HCl、多潘立酮、法莫替丁、蘭索拉唑、洛哌丁胺、美沙拉秦、尼扎替丁、奧美拉唑、昂丹司瓊HCl、雷貝拉唑鈉、雷尼替丁HCl和柳氮磺吡啶；(25)抗組胺藥和組胺受體拮抗劑，例如阿伐斯汀、阿司咪唑、氯苯那敏、桂利嗪、塞替利嗪、延胡索酸氯馬斯汀、賽克力嗪、賽庚啶HCl、右氯苯那敏、茶苯海明、非索非那定、氟桂利嗪HCl、氯雷他定、美克洛嗪HCl、奧沙米特和特非那定；(26)調(diào)血脂藥，例如阿伐他汀、苯扎貝特、西立伐他汀、環(huán)丙貝特、氯貝丁酯、非諾貝特、氟伐他汀、吉非貝齊、普伐他汀、普羅布考和辛伐他??；(27)肌肉松弛藥，例如丹曲林鈉和替扎尼定HCl；(28)硝酸鹽和其他抗心絞痛藥，例如亞硝酸異戊酯、硝酸甘油、二硝酸異山梨醇、單硝酸異山梨醇和硝酸戊四醇酯；(29)營養(yǎng)劑，例如骨化三醇、胡蘿卜烯類、雙氫速甾醇、必需脂肪酸、非必需脂肪酸、二氫維生素K1、維生素A、維生素B2、維生素D、維生素E和維生素K；(30)阿片類止痛藥，例如可待因、右丙氧芬、二醋嗎啡、雙氫可待因、芬太尼、美普他酚、美沙酮、嗎啡、氫嗎啡酮、納布啡和噴他佐辛；(31)性激素，例如檸檬酸氯米芬、醋酸可的松、達那唑、脫氫表雄酮、乙炔雌二醇、非那雄胺、氟氫可的松、氟甲睪酮、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美雌醇、甲睪酮、炔諾酮、炔諾孕酮、雌二醇、結合型雌激素、黃體酮、利美索龍、司坦唑醇、己烯雌酚、睪酮和替勃龍；和(32)興奮劑，例如苯丙胺、右旋苯丙、右芬氟拉明、芬氟拉明和馬吲哚；及其他，例如貝卡普勒明、多萘哌齊HCl、L-甲狀腺素、甲氧沙林、維替泊芬、毒扁豆堿、吡啶斯的明、雷洛昔芬HCl、西布曲明HCl、檸檬酸西地那非、他克林、坦洛新HCl和托特羅定。
某些示例性的疏水性治療劑包括檸檬酸西地那非、氨氯地平、曲馬朵、塞來考昔、羅非考昔、奧沙普秦、萘丁美酮、布洛芬、特比萘芬、伊曲康唑、齊留通、扎魯司特、西沙必利、非諾貝特、替扎尼定、尼扎替丁、非索非那定、氯雷他定、法莫替丁、帕立骨化醇、阿托伐醌、萘丁美酮、阿普唑侖、溴西泮、氯丙嗪、氯硝西泮、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、氟哌啶醇、勞拉西泮、氯甲西泮、咪達唑侖、硝西泮、奧沙西泮、偽麻黃堿、替馬西泮、三唑侖、唑吡坦、佐匹克隆、四氫大麻酚、睪酮、醋酸甲地孕酮、瑞格列奈、黃體酮、利美索龍、環(huán)孢霉素、他克莫司、西羅莫司、替尼泊苷、紫杉醇、偽麻黃堿、曲格列酮、羅格列酮、非那雄胺、維生素A、維生素D、維生素E及其藥學可接受的鹽、異構體及衍生物。應當認識到，疏水性治療劑的列表和它們的治療分類僅是說明性的。應當理解，如果需要也可以使用疏水性治療劑的混合物。
在藥物組合物中使用烷氧基-聚乙二醇作為賦形劑的一個優(yōu)點在于，例如，高親脂性物質(zhì)，例如勞拉西泮、咪達唑侖、氯硝西泮、阿普唑侖和其他屬于苯二氮類的化合物，以及水溶性物質(zhì)，例如肽和蛋白質(zhì)，例如胰腺激素可以以臨床相關體積(例如，25-300μL)溶解，以遞送給人類受試者。相比較而言，臨床相關劑量的咪達唑侖、勞拉西泮、阿普唑侖、地西泮和氯硝西泮必須溶于至少5mL的水。
盡管烷氧基-聚乙二醇賦形劑特別適用于遞送疏水性藥劑，但是它也可以用于遞送各種親水性治療劑。在某些情況下，烷氧基-聚乙二醇可以延長治療劑在吸收部位的持續(xù)時間，因此增加了最終遞送的藥劑的量。示例性的親水性治療劑包括親水性藥物(即，常規(guī)的非-肽類藥物)，親水性大分子例如細胞因子、肽、蛋白質(zhì)、擬肽類、類毒素、血清、抗體、疫苗、核苷、核苷酸、核酸和遺傳物質(zhì)。親水性治療劑可以單獨或與其他藥劑例如上文討論的疏水性治療劑或另一種不同的親水性治療劑聯(lián)合施用。
非限制性地，可以用本發(fā)明的組合物和方法遞送的示例性的親水性治療劑包括下列化合物及它們藥學可接受的鹽、異構體、酯、醚和其他衍生物，例如：阿卡波糖；阿昔洛韋；乙酰半胱氨酸；氯乙酰膽堿；阿拉曲沙星；阿倫膦酸鹽；阿糖腦苷酶；鹽酸金剛烷胺；安貝氯胺；氨磷??；氨基己酸；抗血友病因子(人)；抗血友病因子(豬)；抗血友病因子(重組)；抑肽酶；門冬酰胺酶；阿替洛爾；苯磺阿曲庫銨；阿奇霉素；氨曲南；BCG疫苗；桿菌肽；卡普勒明(becalermin)；顛茄(belladona)；鹽酸芐普地爾；硫酸博來霉素；人降鈣素；鮭魚降鈣素；卡鉑；卡培他濱；硫酸卷曲霉素；頭孢孟多酯鈉；頭孢唑林鈉；頭孢吡肟鹽酸；頭孢克肟；頭孢尼西鈉；頭孢哌酮；頭孢替坦二鈉；頭孢噻肟；頭孢西丁鈉；頭孢唑肟；頭孢曲松；醋氧乙頭孢呋辛；頭孢氨芐；頭孢匹林鈉；霍亂菌苗；絨毛膜促性腺激素；西多福韋；順鉑；克拉屈濱；克利溴銨；克林霉素和克林霉素衍生物；環(huán)丙沙星；氟屈膦酸二鈉(clondronate)；多粘菌素E甲磺酸鈉；硫酸多粘菌素E；促腎上腺皮質(zhì)激素；替可克肽；色甘酸鈉；阿糖胞苷；達肝素鈉；danaproid；去鐵胺；地尼白介素2；去氨加壓素；膽影葡胺和泛影酸鈉；雙環(huán)維林；去羥肌苷；鹽酸多巴胺；鏈道酶α；多庫氯銨；多柔比星；棕櫚仁油酸二鈉；依那普利鈉(elanaprilat)；腦啡肽；依諾沙星；依諾肝素鈉；麻黃堿；腎上腺素；阿法依泊??；鹽酸艾司洛爾(esmolol hydrochloride)；IX因子；泛昔洛韋；氟達拉濱；氟西??；膦甲酸鈉；更昔洛韋；粒細胞集落刺激因子；粒細胞-巨噬細胞刺激因子；生長激素(人或牛)；慶大霉素；胰高血糖素；格隆溴胺(glycopyrolate)；促性腺激素釋放激素及其合成類似物；GnRH；戈那瑞林；格帕沙星；嗜血桿菌B結合疫苗；滅活的甲型肝炎病毒疫苗；滅活的乙型肝炎病毒疫苗；肝素鈉；硫酸茚地那韋；流感病毒疫苗；白細胞介素-2；白細胞介素-3；人胰島素；豬胰島素；胰島素NPH；門冬胰島素；甘精胰島素；地特胰島素；干擾素-α；干擾素-β；異丙托溴銨；異環(huán)磷酰胺；流行性乙型腦炎病毒疫苗；亞葉酸鈣；醋酸亮丙瑞林；左氧氟沙星；林可霉素和林可霉素衍生物；洛布卡韋；洛美沙星；氯碳頭孢；甘露醇；麻疹病毒疫苗；流腦疫苗；尿促性素；溴美噴酯；mesalmine；甲胺；甲氨喋呤；甲基東莨菪堿；鹽酸二甲雙胍；美托洛爾；美洛西林鈉；米庫氯銨；腮腺炎病毒疫苗；奈多羅米鈉；溴新斯的明；甲硫酸新斯的明；加巴噴丁(neutontin)；諾氟沙星；乙酸奧曲肽；奧帕膦酸鹽；縮宮素；帕米膦酸二鈉；泮庫溴銨；帕羅西??；培氟沙星；五胺羥乙基磺酸鹽；噴司他??；己酮可可堿；噴昔洛韋；五肽胃泌素；甲磺酸酚妥拉明；苯丙氨酸；水楊酸毒扁豆堿；鼠疫菌苗；哌拉西林鈉；來源于血小板的人生長因子；多價肺炎球菌疫苗；脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗(活的或滅活的)；多粘菌素B硫酸酯；氯解磷定；普蘭林肽；普瑞巴林；心律平；溴化丙胺太林；溴吡斯的明；狂犬病疫苗；利塞膦酸鈉；利巴韋林；鹽酸金剛乙胺；輪狀病毒疫苗；昔美酸沙美特羅；辛卡利特；牛疫苗；索他洛爾；生長抑素；司氟沙星；大觀霉素；司他夫定；鏈激酶；鏈佐星；氯琥珀膽堿；鹽酸他克林；硫酸特布他林；thiopeta；替卡西林；替魯膦酸；噻嗎洛爾；組織型纖溶酶原活化劑；TNFR：Fc；TNK-tPA；群多普利；葡糖酸三甲曲沙；托司哌丁霉素；曲伐沙星；氯筒箭毒堿；腫瘤壞死因子；活傷寒菌苗；尿素；尿激酶；萬古霉素；伐昔洛韋；活水痘病毒疫苗；加壓素和加壓素衍生物；維庫溴銨(vecoronium bromide)；長春堿；長春新堿；長春瑞濱；華法林-鈉；黃熱病疫苗；扎西他濱；扎那米韋；唑侖二膦酸鹽；和齊多夫定。
可以在該制劑中施用的其他治療劑可以包括腎上腺激素、皮質(zhì)激素及衍生物，例如ACTH及其類似物、十四肽促皮質(zhì)素、阿沙克肽、可的松、氫化可的松醇、醋酸氫化可的松、氫化可的松半琥酯、潑尼松龍叔丁乙酸酯、9-α-氟強的松龍、曲安西龍奈得、磷酸地塞米松、氟尼縮松、替可的松匹伐酯；厭食劑，例如芐非他明HCl、對氯苯丁胺HCl；抗生素，例如四環(huán)素HCl、短桿菌素、先鋒霉素類、氨基糖苷類、鏈霉素、慶大霉素、吉他霉素、青霉素及衍生物；抗過敏劑；抗體，例如單克隆或多克隆抗體；抗膽堿能藥；抗抑郁劑，例如阿米替林HCl、丙米嗪HCl；止吐藥，例如精神安定劑，例如，美托哌丙嗪，對腸活動具有調(diào)節(jié)效果的止吐藥，例如多潘立酮；抗組胺劑和擬組胺劑，例如茶苯海明HCl、撲爾敏、組胺、馬來酸苯吡丙胺、馬來酸氯苯那敏、色甘酸二鈉、美克洛嗪；抗高血壓劑，例如可樂定HCl；抗炎劑(酶)，例如糜蛋白酶、菠蘿蛋白酶、沙雷菌蛋白酶(seratiopeptidase)；抗炎劑(非甾體類的)，例如對乙酰氨基酚、阿司匹林、氨基比林、保泰松、秋水仙堿、丙磺舒；抗炎劑(甾體類)，例如氟替卡松、潑尼松龍、曲安奈德；抗腫瘤藥，例如放線菌素C；防腐劑，例如氯己定HCl、己雷瑣辛、地喹氯銨、依沙吖啶；止咳祛痰藥(哮喘藥)，例如色甘酸鈉、異丙腎上腺素HCl；抗病毒和抗腫瘤藥例如干擾素(例如用于治療普通感冒的干擾素α-2)、苯基對胍基苯甲酸酯、恩韋肟等；β-腎上腺素能阻滯劑，例如普萘洛爾HCl；血液因子，例如VII因子、VIII因子；骨代謝控制劑，例如維生素D3；支氣管藥，例如克侖特羅HCl、甲磺酸比托特羅；強心劑，例如洋地黃；心血管調(diào)節(jié)激素、藥物及衍生物，例如血管舒緩激肽拮抗劑、心房肽及衍生物例如肼屈嗪，血管緊張素II拮抗劑、硝酸甘油、普萘洛爾、甲苯磺酸氯非銨；化療劑，例如磺胺噻唑、呋喃西林；CNS-興奮藥，例如利多卡因、可卡因；皮質(zhì)激素，例如lacicortone、氫化可的松、氟輕松、曲安奈德；酶，例如氯化溶菌酶、聚糖酶；胃腸激素及衍生物，例如胰泌素、P物質(zhì)；下丘腦激素及衍生物，例如LHRH及類似物(例如那法瑞林、布舍瑞林、諾雷德)、TRH(促甲狀腺激素釋放激素)；低血壓藥；局部麻醉藥，例如苯佐卡因；偏頭痛治療物質(zhì)，例如氫化麥角胺、麥角新堿、麥角胺、苯噻啶；胰腺激素及衍生物，例如胰島素(六聚/二聚/單體形式)；擬副交感神經(jīng)藥，例如尼古丁、乙酰甲膽堿；抗副交感神經(jīng)藥，例如東莨菪堿、阿托平(attopine)、異丙托銨；帕金森病物質(zhì)，例如阿普嗎啡；腦下垂體激素及衍生物，例如生長激素(例如，人)、加壓素及類似物(DDAVP，賴氨加壓素)；前列腺素，例如PGA及其衍生物、PGE1及其衍生物、PGE2及其衍生物、PGF1及其衍生物、地諾前列素、氨丁三醇；蛋白酶抑制劑，例如檸檬酸鹽或α1-抗胰蛋白酶；性激素，例如炔雌醇、左炔諾孕酮、FSH、LH、LTH、雌二醇-17-β，炔諾酮；擬交感神經(jīng)藥，例如去氧腎上腺素，賽洛唑啉，曲馬唑啉，多巴胺，多巴酚丁胺；催眠劑，例如格拉斯瓊和雷美替胺、鎮(zhèn)定劑例如溴替唑侖、卡馬西泮、氯卓酸(chlorazepic acid)、氯唑侖、地洛西泮、艾司唑侖、氯氟乙酯、氟地西泮、氟他唑侖、哈拉西泮、鹵沙唑侖、凱他唑侖、氯普唑侖、氯甲西泮、尼美西泮、硝西泮、去甲安定、奧沙西泮、匹那西泮、普拉西泮、替馬西泮、四氫西泮、托非索泮；疫苗，例如AIDS-疫苗、副流感病毒、脊髓灰質(zhì)炎、鼻病毒13型、呼吸道合胞病毒；血管收縮劑，例如去氧腎上腺素HCl、四氫唑林HCl、硝酸奈甲唑啉、羥甲唑啉HCl、曲馬唑啉HCl；血管擴張劑，例如罌粟堿HCl、P物質(zhì)、血管活性腸肽(VIP)。
某些包含烷氧基-聚乙二醇的示例性制劑也可以包含一種或多種選自下列的治療劑：肽類藥物例如縮宮素、血管加壓素(去氨加壓素)、胰島素、降鈣素、依降鈣素、維生素B12和高血糖素-樣蛋白-1(GLP-1)和小的有機分子，例如dinoprsoone、米索前列醇、阿撲嗎啡、芬太尼、甲氧氯普胺、布托啡諾和咪達唑侖。
C.其他賦形劑
應當理解的是，除了烷氧基-聚乙二醇和治療劑以外，本發(fā)明的組合物可以包含很多本領域技術人員已知的其他賦形劑，包括吸收促進劑、緩沖劑、吸收水的聚合物、醇、脂類、滲透壓控制劑、pH-控制劑、防腐劑、拋射劑、表面活性劑、酶抑制劑、調(diào)節(jié)親水親油平衡(HLB)的賦形劑和穩(wěn)定劑。
示例性的表面活性劑包括，例如壬苯醇醚、辛苯聚醇、吐溫類、司盤類、月桂基硫酸鈉和脫水山梨醇單棕酸酯。示例性的吸收促進劑包括，例如膽汁鹽及其衍生物、夫西地酸及其衍生物、油酸、卵磷脂、溶血卵磷脂、十二烷酰磷脂酰膽堿(DDPC)，蔗糖單十二烷酸酯、n-十二烷基-β-D-麥芽吡喃糖苷、果膠、殼聚糖、α-、β-和γ-環(huán)糊精及其衍生物、聚乙二醇化的辛酸-/癸酸甘油酯及其衍生物，例如Softigen和Labrasol。示例性的吸收水的聚合物包括，例如，平均分子量范圍為200到7500的聚乙二醇、丙二醇或它們的混合物，或者單個乙二醇例如四乙二醇和五乙二醇。示例性的醇包括，例如，乙醇、異丙醇。示例性的脂類包括，例如，植物油、大豆油、花生油、玉米油、橄欖油、向日葵油、甘油一酯、甘油二酯、甘油一/二酯甘油一/二/三酯。示例性的滲透壓控制劑包括，例如，甘油、葡萄糖、麥芽糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、各種鹽(例如，氯化鈉)。示例性的pH-控制劑包括，例如，緩沖劑、酸(例如，硝酸、磷酸或醋酸)。示例性的防腐劑包括，例如尼泊金甲酯、苯乙醇或苯甲酸。示例性的拋射劑包括，例如，丁烷或空氣替代劑例如氮氣。調(diào)節(jié)制劑的HLB的賦形劑包括，例如吐溫20，25，40，45，65，85、司盤20-80、Brij 30-98、阿拉伯膠。示例性的酶抑制劑包括，例如抑肽酶和其他肽酶抑制劑、氟磷酸二異丙酯(DFP)、聚羧乙烯。示例性的穩(wěn)定劑包括，例如，環(huán)糊精。
盡管應當理解，在某些情況下，本文所述的烷氧基-聚乙二醇，例如甲氧基-聚乙二醇可以溶解難溶性的治療劑，但是包括其他增強治療劑溶解性的化合物也是有利的。這些增溶劑的例子包括，例如，醇和多元醇，例如乙醇、異丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其異構體、甘油、季戊四醇、山梨醇、甘露醇、乙二醇單乙基醚、二甲基異山梨醇酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇化-單/二-辛酸/癸酸甘油酯、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素和其他纖維素衍生物、環(huán)糊精(例如，α-、β-或γ-環(huán)糊精)和環(huán)糊精衍生物；平均分子量為約200至約6000的聚乙二醇的醚或四氫呋喃醇PEG乙醚(聚乙二醇乙醚，可以Tetraglycol的商品名從BASF購得)；表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉、油酸、亞油酸、甘油單油酸酯、卵磷脂、溶血卵磷脂、脫氧膽酸、牛黃脫氧膽酸、甘氨鵝脫氧膽酸、聚氧乙烯X-月桂基乙醚，其中X是從9到20，?；?24，25-二氫夫西地酸鈉、聚氧乙烯乙醚、聚氧乙烯山梨坦酯、p-t-辛基苯氧基聚氧乙烯、N-月桂基-β-D-麥芽吡喃糖苷、1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-氮酮；酰胺，例如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、己內(nèi)酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羥烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己內(nèi)酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯，例如丙酸乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋汀、丙二醇單乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、己內(nèi)酯及其異構體、戊內(nèi)酯及其異構體、β-丁內(nèi)酯及其異構體；和本領域已知的其他增溶劑，例如二甲乙酰胺、二甲基異山梨醇(Arlasolve DMI(ICI))、N-甲基吡咯烷酮(Pharmasolve(ISP))、單辛精和二乙二醇單乙基乙醚(可以Transcutol的商品名從Gattefosse購得)。
優(yōu)選的其他增溶劑包括三醋汀、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、乙酰二甲胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羥乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環(huán)糊精、乙醇、聚乙二醇200-1000、PEG 300、PEG 400、乙二醇單乙基醚和二甲基異山梨醇酯、山梨醇、甘油、三醋汀、四氫呋喃聚乙二醇醚和丙二醇。典型地，如果存在，增溶劑的量為約0.1％(w/v)至約50％(w/v)，約1％(w/v)至約40％(w/v)或約2％(w/v)至約25％(w/v)。此外，該液體藥物組合物可以包含水，例如，占該液體組合物的約2％(v/v)至約99％(v/v)，約10％(v/v)至約95％(v/v)，或約20％(v/v)至約90％(v/v)。
如上述討論，該組合物可以包含防腐劑。除此以外或可替代地，該組合物可以滅菌?？梢酝ㄟ^過濾器滅菌、高壓滅菌、暴露于電離輻射例如γ輻射、UV輻射和化學滅菌來實現(xiàn)滅菌。在一個實施方案中，該滅菌組合物的無菌保證水平為至少約103。優(yōu)選所得到的液體組合物在室溫下是穩(wěn)定的，以使得在20℃下儲藏30天或更優(yōu)選6個月后，治療劑降解小于5％，4％，3％，2％或1％重量。
此外，該制劑可以包括甜味劑或調(diào)味劑。示例性的甜味劑或調(diào)味劑包括，例如，阿拉伯膠糖漿、乙酰舒泛鉀、茴香腦、茴香油、芳香酏、阿司帕坦、苯甲醛、苯甲醛酏劑、環(huán)糊精、香菜、草貢蒿油、豆蔻油、豆蔻籽、豆蔻醑劑、豆蔻酊劑、櫻桃汁、櫻桃糖漿、肉桂、肉桂油、肉桂水、枸櫞酸、枸櫞酸糖漿、丁香油、可可、可可糖漿、香菜油、葡萄糖、圣草流浸膏、圣草糖漿、芳香族類、乙酸乙酯、乙基香草醛、小茴香油、姜、姜流浸膏、姜浸膏、葡萄糖、糖、麥芽糊精、甘油、甘草、甘草酏劑、甘草浸膏、甘草純提取物、甘草流浸膏、甘草糖漿、蜂蜜、等醇酏劑、薰衣草油、檸檬油、檸檬酊、麥芽糊精、麥芽糖、甘露醇、水楊酸甲酯、薄荷腦、肉豆蔻油、橙苦味劑、酏劑、橙苦味劑、油、橙花油、橙花水、橙油、橙皮、苦味劑、橙皮甜味劑、酊劑、橙醑劑、橙糖漿、薄荷、薄荷油、薄荷醑劑、薄荷水、苯乙醇、紅覆盆子汁、紅莓糖漿、迷迭香油、玫瑰油、玫瑰水、糖精、糖精鈣、糖精鈉、撒爾沙糖漿、撒爾沙化合物、山梨醇溶液、留蘭香、留蘭香油、蔗糖、三氯蔗糖、糖漿、百里香油、妥魯香脂、妥魯香脂糖漿、冬青油、香草、香草酊、香草醛、野櫻桃糖漿、木糖醇或其組合。
此外，該制劑任選可以包含掩味劑。示例性的掩味劑包括，例如環(huán)糊精、環(huán)糊精乳劑、環(huán)糊精顆粒、環(huán)糊精復合物或它們的組合。
賦形劑和添加劑的上述列舉并不是完全的，應當理解的是，本領域普通技術人員可以從用于藥物制劑的化學品的GRAS(公認安全的)的列表中選擇其他賦形劑和添加劑，和目前在局部和胃腸外制劑中允許使用的那些。
本發(fā)明的示例性的液體組合物包含，例如，活性成分(例如，咪達唑侖)，40％(v/v)至70％(v/v)的甲氧基-聚乙二醇(例如，mPEG 350)，0％(v/v)至20％(v/v)的聚乙二醇(例如，PEG 400)，0％(v/v)至10％(v/v)的丙二醇和0％(v/v)至5％(v/v)的乙醇。本發(fā)明的其他示例性的液體組合物包含，例如，溶于50％(v/v)至70％(v/v)的mPEG 350、1％(v/v)至4％(v/v)丙二醇和1％(v/v)至4％(v/v)乙醇的活性成分。
應當理解的是，混合制成本發(fā)明的組合物的各種治療劑、烷氧基-聚乙二醇和其他賦形劑將取決于組合物的最終用途、預計的療法和施用方式。當該液體最終施用于患者時，除非另有說明的情況以外，給定賦形劑的量優(yōu)選僅限于生物可接受的量，這是本領域技術人員很容易即可確定的。此外，應當理解的是，可以用本領域技術人員已知的技術配制本發(fā)明的液體組合物。對制劑和藥學可接受的載體、穩(wěn)定劑等等的選擇的充分討論可以參見例如，Remington’sPharmaceutical Sciences(18thEd.)，Mack Publishing Company，Eaton，PA。
盡管治療劑和烷氧基-聚乙二醇混合在本發(fā)明的液體制劑中，但是它們并不互相共價結合。在某些實施方案中，本發(fā)明的液體制劑不含或基本上不含殼聚糖。在某些實施方案中，本發(fā)明的組合物可以制成粉末形式。
II施用方式和藥代動力學
本發(fā)明的組合物特別適合用于向哺乳動物例如人的粘膜或皮膚遞送一種或多種治療劑。本發(fā)明的藥物制劑要施用的粘膜可以是要使用治療劑的哺乳動物的任何粘膜，例如鼻(例如，通過鼻膜)、陰道、眼(例如，通過眼膜)、耳(例如，通過鼓膜)、口(例如，通過口腔膜)、肺(例如，通過肺膜)或直腸(例如，通過直腸膜)。該組合物特別適用于將治療劑地送到鼻、口(口腔、gingual、舌下或硬腭)或陰道的粘膜。
應當理解的是，本發(fā)明的組合物特別適用于鼻內(nèi)遞送治療劑。當將該組合物用于鼻粘膜時，典型地該藥物組合物的使用體積在1-1000μL的范圍內(nèi)，優(yōu)選不超過700μL，更優(yōu)選每個鼻孔50-150μL，最優(yōu)選約100μL/鼻孔。
應當理解的是，當鼻內(nèi)施用時，通過產(chǎn)生與鼻粘膜接觸的一串霧滴的噴霧裝置遞送該組合物。應當預期，可以用從，例如，Pfeiffer of America，Princeton，NJ；Valois of America，Inc.，Greenwich，CT；或Becton Dickinson，F(xiàn)ranklin Lakes，NJ商購的噴霧裝置遞送該組合物。此外，這些裝置是患者或給藥者易于操作的，在使用后裝置內(nèi)幾乎或完全沒有殘留的制劑。
可以用單或多劑量量的所需制劑填充該裝置。將放置藥物組合物的容器及其密封工具都是經(jīng)過滅菌的。至少該裝置與藥物組合物接觸的部分應當構造和裝配成可以滅菌的構型。在例如U.S.專利Nos.4,946,069；5,307,953；6,948,492；和6,446,839中描述了具有一個或多個單位劑量的示例性遞送裝置。可以將各個裝置包裝、滅菌和運輸；可替代地，可以一次將整個運輸和儲藏包裝滅菌，并移除各個裝置以進行配藥，而不影響剩余單元的無菌。
許多毛發(fā)樣的纖毛覆蓋了鼻腔中的粘膜上皮，這些纖毛為吸入的灰塵、變應原和微生物提供了重要的防御機制。施用于鼻腔的非吸收物質(zhì)的正常半衰期是約15分鐘，這取決于粘膜纖毛清除向咽部的外源粒子和過量粘液。由于這種原因，優(yōu)選發(fā)生快速吸收，并優(yōu)選在0.5到20分鐘內(nèi)。但是，在本發(fā)明中，由于本發(fā)明的生物粘附性質(zhì)，優(yōu)選的吸收可以發(fā)生在0.5到300分鐘內(nèi)(例如，對于疫苗和生物制品)，優(yōu)選在0.5至60分鐘(例如，對于大分子)，更優(yōu)選0.5到20分鐘，例如在施用后2，3，4，5，10，15或20分鐘內(nèi)?？梢耘渲圃摻M合物以使在施用于受試者，例如通過鼻內(nèi)施用于受試者后，治療劑在施用該治療劑30，25，20，15，10，8，5，3或2分鐘后在受試者的血液中具有峰濃度(Tmax)。
除了施用于人外，本發(fā)明的組合物可以用于將治療劑遞送給動物，例如：寵物，例如狗、貓、兔和荷蘭豬；和農(nóng)場動物，例如，馬、羊、豬、牛和雞。
在整個說明書中，盡管將組合物描述為含有、包括還是包含特定組分，但是應當注意，該組合物也基本上由，或由所述組分組成。類似地，盡管將方法描述為具有、包括或包含特定方法步驟，該方法也基本上由，或由所述方法步驟組成。除了另有說明，步驟的順序或進行某些操作的順序沒有限制，只要本發(fā)明仍可以實施即可。此外，除非另有說明，可以同時進行兩個或多個步驟或操作。
實施例
參考下列實施例更詳細地解釋本發(fā)明，這些實施例應認為是說明性的，而不是解釋為限制如附屬的權利要求所列的本發(fā)明的范圍。
實施例1-示例性的包含勞拉西泮的制劑
在本實施例中，用超聲將10mg的勞拉西泮溶于2mL的mPEG 350，得到包含5mg/mL勞拉西泮的溶液。將50μL的所得組合物施用到在施用時和施用后1分鐘保持仰臥位的雄性新西蘭白兔的每個鼻腔中。每次用藥時使用埃彭道夫吸管。在施用后，在0，2，5，10，15，30和60分鐘時從耳緣靜脈中收集血樣，通過高效液相色譜法(HPLC)確定勞拉西泮的濃度。然后比較通過鼻內(nèi)施用遞送的勞拉西泮的藥代動力學和通過靜脈施用遞送的勞拉西泮的藥代動力學。我們注意到，鼻內(nèi)施用的勞拉西泮的藥代動力學與靜脈施用的勞拉西泮的藥代動力學相當。
實施例2-示例性的包含咪達唑侖的制劑
在本實施例中，用超聲將10mg的咪達唑侖溶于2mL的mPEG 350，得到包含5mg/mL勞拉西泮的溶液。將50μL的所得組合物施用到在施用時和施用后1分鐘保持仰臥位的雄性新西蘭白兔的每個鼻腔中。在施用后，在0，2，5，10，15，30和60分鐘時從耳緣靜脈中收集血樣，通過高效液相色譜法(HPLC)確定咪達唑侖的濃度。然后比較通過鼻內(nèi)施用遞送的咪達唑侖的藥代動力學和通過靜脈施用遞送的咪達唑侖的藥代動力學。我們注意到，鼻內(nèi)施用的咪達唑侖的藥代動力學與靜脈施用的咪達唑侖的藥代動力學相當。
實施例3-示例性的咪達唑侖制劑的藥代動力學
本實施例描述了包含甲氧基-聚乙二醇的各種制劑，其顯示了與包含聚乙二醇和丙烯的對照制劑相當?shù)乃幋鷦恿W性質(zhì)。除了具有相當?shù)乃幋鷦恿W性質(zhì)，該甲氧基-聚乙二醇制劑具有比對照制劑更低的粘性。
表1列出了第一受試制劑的組成，表2列出了第二受試制劑的組成，表3列出了對照制劑的組成。
表1-包含50mg/mL咪達唑侖堿的受試制劑1
表2-包含50mg/mL咪達唑侖堿的受試制劑2
表3-包含50mg/mL咪達唑侖堿的對照品
受試和對照制劑都包含50mg/mL的咪達唑侖。制備好后，以交叉方式將每種制劑以每0.1mL含5mg的咪達唑侖經(jīng)鼻內(nèi)遞送到各只狗的右鼻孔中(每組3只狗)。在給藥前和施用后0.03，0.08，0.16，0.25，0.5，0.75，1，2和4小時時收集血液，通過HPLC測定血中咪達唑侖的濃度。藥代動力學性質(zhì)綜述于表4中。
表4-藥代動力學性質(zhì)
在表4中，Cmax是指最大血漿濃度，Tmax是指達到Cmax的時間，AUClast是指從時間0至最后可測到血漿濃度時的濃度曲線下面積，AUCINF是指從時間0至無窮大時的濃度曲線下面積。
該結果表明，當鼻內(nèi)施用于狗時，受試制劑產(chǎn)生了與對照制劑相當?shù)乃幋鷦恿W。但是，受試制劑具有比對照制劑低的粘性。粘性越低，噴霧式樣的性質(zhì)越好。
實施例4-其他示例性的包含甲氧基-聚乙二醇的制劑
本實施例描述了向某些鼻內(nèi)用制劑中摻入甲氧基-聚乙二醇的好處。表5描述了一種包含甲氧基-聚乙二醇和PEG 400的制劑，表6描述了一種包含甲氧基-聚乙二醇，但不含PEG 400的制劑，表7描述了一種包含包含甲氧基-聚乙二醇，但不含PEG 400(含較少的乙醇)的制劑，表8描述了一種包含PEG400，但不含甲氧基-聚乙二醇的對照制劑。
表5
表6
表7
表8-對照制劑(不含甲氧基-聚乙二醇)
通過將丙二醇，PEG 400，mPEG 350和乙醇混合來制備表5的制劑。然后將咪達唑侖加入到該混合物中，在咪達唑侖混合溶解后，向該制劑中加入水。如下制備表6和7的制劑。將咪達唑侖在容器中稱重，加入乙醇濕潤活性成分。在混合后，加入約65％的mPEG 350并將所得到的混合物混合2分鐘。然后，加入其它的有機相。將剩余的35％的mPEG 350與水混合，然后在混合下將稀釋后的mPEG 350逐漸加入到咪達唑侖溶液中，直至產(chǎn)生澄清溶液。測定所得到的制劑的粘性和噴霧式樣。
在25℃下，用粘度計(Brookfield DV-II PRO)測定所得制劑的粘性。發(fā)現(xiàn)不含甲氧基-聚乙二醇的對照制劑(表8)的粘度是約42cP，表5的受試制劑的粘度是約30cP，表6的受試制劑的粘度是約23cP。受試制劑相對于對照制劑的粘度降低使得其可以產(chǎn)生重現(xiàn)性更好的噴霧式樣。
用Proveris噴霧觀察設備測定表5和6的兩種受試制劑產(chǎn)生的噴霧式樣。我們發(fā)現(xiàn)，由于制劑的粘度降低，所得到的噴霧式樣的所得參數(shù)重現(xiàn)性更好。
此外，對應于表7和8所列的制劑，用商業(yè)可購得的Pfeiffer的噴霧裝置將100μL的安慰劑制劑(無咪達唑侖)鼻內(nèi)施用于3名健康的受試者。對應于表7的包含甲氧基-聚乙二醇的安慰劑制劑的味道遜于對應于表8的安慰劑制劑。
這些共同的結果表明，mPEG 350是適合例如與咪達唑侖鼻內(nèi)施用的賦形劑。
實施例5-包含甲氧基-聚乙二醇的制劑的噴霧性
本實施例證明了，相對于聚乙二醇，基于甲氧基-聚乙二醇的制劑產(chǎn)生了更好的噴霧道。將包含Sigma-Aldrich Chemie GmbH(St.Louis，MO，USA)的100％甲氧基-聚乙二醇350(MPEG 350)和Croda Chemicals Europe Ltd.(Goole，UK)的100％聚乙二醇300(PEG 300)的溶液置于Pfeiffer 20mL瓶(Pfeiffer 34473)中，并與Valois或Pfeiffer的某個泵相連(見表8)。在一張吸水紙下25cm處放置各噴霧裝置，測定噴霧性，將所得噴霧潤濕的紙的橫向直徑作為參數(shù)。結果綜述于表9。
表9
結果表明，與PEG 300相比，mPEG 350的噴霧性有明顯的不同。用PEG 300沒有實現(xiàn)所需的噴霧角，而用mPEG 350可以實現(xiàn)臨床上相關的噴霧角。
通過參考引入
出于所有目的，將本文涉及的所有專利文獻和科技文獻的全部內(nèi)容都通過參考引入。
等效方案
本發(fā)明可以以其他的特定方式實施而不脫離其精神或基本特性。因此，應當認為上述實施方案是從所有方面進行說明而不是限制本文所述的本發(fā)明。因此，本發(fā)明的范圍如附屬的權利要求所示，而不是如上述描述所示，所有在權利要求的等效方案的含義和范圍內(nèi)的變化都包括在本申請中。