本發(fā)明涉及一種活性成分制備藥物中的應(yīng)用，更具體的說，是涉及桂皮醛在制備用于靶向治療耐藥曲霉菌感染藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：侵襲性耐藥真菌感染是指真菌侵入人體組織、血液，并在其中生長繁殖，引致組織損害、器官功能障礙、炎癥反應(yīng)的病理改變及病理生理過程。近年來，隨著器官移植及各種導(dǎo)管技術(shù)的不斷推廣和開展、抗菌藥物的不合理使用，以及使用呼吸機(jī)輔助通氣、靜脈營養(yǎng)支持治療的危重癥患者數(shù)目不斷增加，加之人類疾病譜的改變和人口結(jié)構(gòu)的老齡化，醫(yī)院內(nèi)侵襲性耐藥真菌感染的發(fā)病率明顯上升。侵襲性耐藥真菌感染是嚴(yán)重危及ICU重癥患者的并發(fā)癥，目前治療藥物較少，多系化學(xué)合成，如氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈、米卡芬凈、伏立康唑等。上述藥物雖然有一定的抗菌作用，但由于近年來，耐藥菌株不斷增多，尤其是對唑類藥物耐藥，如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、酮康唑、氟胞嘧啶等，臨床治療仍然比較棘手、預(yù)后較差。許多血液病、腫瘤、肺部感染、免疫力低下及艾滋病患者最后死于嚴(yán)重的侵襲性耐藥真菌感染。一旦感染侵襲性耐藥曲霉菌(煙曲霉菌、黃曲霉菌)病情將會更加嚴(yán)重，病死率極高。目前，侵襲性耐藥真菌感染已越來越成為醫(yī)院住院患者尤其是免疫缺陷患者繼發(fā)感染后死亡的重要因素之一，已成為國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界廣泛的重視和急需解決的問題。因此，臨床迫切需要獲得一種新型、高效、低毒、安全、價廉的靶向治療侵襲性耐藥真菌感染的藥物。技術(shù)實現(xiàn)要素：有鑒于此，為克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，本發(fā)明開始著手研究、開發(fā)能夠有效治療侵襲性耐藥真菌感染的藥物。桂皮醛是樟科植物肉桂揮發(fā)油(占80-90％)的主要成分，是藥典(2015)法定藥材。國家藥食同源藥材目錄(2015版)，桂皮為藥食同源藥材，是國家食品安全標(biāo)準(zhǔn)、食品添加劑使用標(biāo)準(zhǔn)(GB2076－2011)規(guī)定允許使用的食品天然香料，廣泛應(yīng)用于食品中。桂皮醛具有解熱、解表、發(fā)散、鎮(zhèn)痛以及抗真菌、抗腫瘤、抗病毒等多種藥理作用。專利ZL03106981.9公開了一種用于深部真菌感染的中藥組合物，其中包括桂皮醛、藿香油和/或丁香油，用于抗深部真菌，該專利指出經(jīng)過反復(fù)實驗，篩選出具有良好協(xié)同作用的桂皮醛與藿香油和/或丁香油組合物，使用其不但具有良好的抗深部真菌的作用，同時還具有廣譜抗菌作用。專利ZL201410319040.2公開了一種用于制備抗曲霉菌藥物的中藥組合物，該組合物包括桂皮醛、廣藿香酮，用于抗曲霉菌，該專利同時指出，在藿香油的眾多組分中篩選出了廣藿香酮，其抑菌活性較高，并與桂皮醛有良好的協(xié)同增效作用，二者適于配伍后使用，并且較桂皮醛與藿香油配伍后的抑菌活性有顯著的提高，且安全性良好。上述兩篇專利所公開的藥物組合物治療的曲霉菌均是臨床株。在合理用藥情況下，臨床株曲霉菌對唑類藥(如氟康唑、伊曲康唑)、丙烯胺類(如特比萘芬、奈替芬)比較敏感，但侵襲性耐藥曲霉菌對上述藥物卻表現(xiàn)出不敏感。正是由于存在此種情況，才導(dǎo)致感染侵襲性耐藥曲霉菌后，乏藥可治，進(jìn)而成為醫(yī)藥界焦點。由于專利ZL201410319040.2公開的抗曲霉菌組合物(桂皮醛與廣藿香酮)具有協(xié)同增效作用，治療效果均優(yōu)于單用桂皮醛或單用廣藿香酮，因此，發(fā)明人在上述專利的教導(dǎo)與啟示下，使用專利ZL201410319040.2公開的抗曲霉菌組合物(桂皮醛與廣藿香酮)展開了對侵襲性耐藥曲霉菌感染的研究。然而，出乎意料的是，桂皮醛與廣藿香酮聯(lián)合使用并未能達(dá)到良好的、預(yù)期的治療結(jié)果。經(jīng)對中藥進(jìn)行大量的篩選、有效成分的提取、體外抗菌活性實驗、毒理、藥理、抗真菌機(jī)制的研究、動物模型的建立、藥物配方的研制和制備等，意外的發(fā)現(xiàn)了單獨使用桂皮醛卻取得了意想不到的治療結(jié)果，遂作出本發(fā)明。本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)與啟示的基礎(chǔ)上，反其道而行之，首次提出不使用桂皮醛與廣藿香酮聯(lián)合用藥，而是單獨使用桂皮醛用于治療侵襲性耐藥曲霉菌感染。因此，本發(fā)明解決現(xiàn)有技術(shù)問題的技術(shù)方案如下所述。桂皮醛在制備用于靶向治療耐藥曲霉菌感染藥物中的應(yīng)用，所述耐藥曲霉菌為侵襲性耐藥曲霉菌。進(jìn)一步的，上述應(yīng)用，所述侵襲性耐藥曲霉菌為煙曲霉菌或黃曲霉菌。為實現(xiàn)上述應(yīng)用，本發(fā)明的第一種方式是，所述用于治療耐藥曲霉菌感染藥物，其由以下重量份的組分制備而成：桂皮醛40～80、吐溫-800.1～2、生理鹽水溶液900～1000。本發(fā)明的第二種方式是，所述用于治療耐藥曲霉菌感染藥物，其由以下重量份的組分制備而成：桂皮醛40～80、吐溫-800.1～2、β-環(huán)糊精8～15。本發(fā)明的第三種方式是，所述用于治療耐藥曲霉菌感染藥物，其由桂皮醛單體包合物和/或藥學(xué)上可接受的載體制備而成。針對該第三種方式，進(jìn)一步的，所述桂皮醛單體包合物由以下重量份的組分制備而成：桂皮醛10～60、羥丙基-β-環(huán)糊精20～80。所述羥丙基-β-環(huán)糊精為2-羥丙基-β-環(huán)糊精。針對該第三種方式，所述桂皮醛單體包合物由以下步驟制備：1)將2-羥丙基-β-環(huán)糊精加入到80℃去離子蒸餾水中，攪拌溶解，然后降溫至20℃，制備得到水溶液，備用；其中，2-羥丙基-β-環(huán)糊精與去離子蒸餾水的重量mg/體積mL比為1：10；2)攪拌下，向步驟1)所得水溶液中緩慢滴加用乙酸乙酯溶解的桂皮醛，滴加完畢后，升溫至70℃，并繼續(xù)攪拌1小時，然后置冰箱冷藏24小時，得冷藏液，備用；其中，桂皮醛與乙酸乙酯的體積mL比為1：6；3)將步驟2)所得的冷藏液過濾，固體物用少量蒸餾水洗滌后，低溫5℃真空干燥24小時，研碎，過篩80目，再用乙酸乙酯洗滌三次后晾干，即得白色疏松狀桂皮醛單體包合物。本發(fā)明結(jié)合對抗真菌作用歷經(jīng)十幾年的實驗研究，經(jīng)對中藥進(jìn)行大量的篩選、有效成分的提取、體外抗菌活性實驗、毒理、藥理、抗真菌機(jī)制的研究、動物模型的建立、藥物配方的研制和制備等，意外的發(fā)現(xiàn)了單獨使用桂皮醛可以有效治療侵襲性耐藥曲霉菌。這種發(fā)現(xiàn)突破了現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)與啟示，是本領(lǐng)域技術(shù)人員不經(jīng)過創(chuàng)造性勞動就得不出來的，具有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進(jìn)步。為了進(jìn)一步研究桂皮醛治療侵襲性耐藥曲霉菌的體內(nèi)療效、安全性及藥物在體內(nèi)作用的靶位機(jī)制。本發(fā)明采用了組織真菌學(xué)、組織病理學(xué)、組織生物化學(xué)、組織電鏡學(xué)的方法，研制出桂皮醛制劑(包括口服劑、注射劑)。為臨床呼吸科、血液科、急診ICU、腫瘤科、器官移植等科室的真菌感染提供一種高效、低毒及靶向治療侵襲性耐藥曲霉菌感染的新型抗菌藥物，為研發(fā)中藥治療侵襲性耐藥曲霉菌感染提供體內(nèi)藥效學(xué)及作用機(jī)制及理論實驗依據(jù)，為科技成果轉(zhuǎn)化創(chuàng)造條件。附圖說明圖1菌絲胞壁胞膜完整內(nèi)容物飽滿圖2胞壁、胞膜、胞核完整，層次清晰圖3菌絲胞壁大部分溶解消失，但胞膜完整，胞內(nèi)內(nèi)容物消失，水腫圖4胞壁外層溶解消失，但胞膜完整，胞內(nèi)內(nèi)容物消失，水腫圖5胞壁外層溶解脫落，變薄，但胞膜完整，仍有胞核內(nèi)容物圖6胞壁部分脫落變薄，外層不完整，但胞膜完整清晰，仍有胞核具體實施方式為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更好地理解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)一步闡述。需要說明的是，以下描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員基于本發(fā)明實施例，在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的其他實施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。對比試驗例1桂皮醛與廣藿香酮聯(lián)合使用與桂皮醛單獨使用的對比對比實施例1為專利ZL201410319040.2公開的實施例1。實施例1為對比實施例1去掉廣藿香酮，其他保持不變。受試侵襲性耐藥曲霉菌臨床株來自河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院真菌室，痰標(biāo)本直接鏡檢可見大量較粗且成45度分枝分隔的菌絲體，經(jīng)沙煲氏培養(yǎng)、察氏培養(yǎng)，經(jīng)鑒定與及藥敏試驗為侵襲性耐藥煙曲霉菌、黃曲霉菌，結(jié)果見表1。表1抗真菌藥對侵襲性耐藥曲霉菌MICmgml-1值侵襲性耐藥曲霉菌株n氟康唑伊曲康唑兩性霉素B伏立康唑酮康唑氟胞嘧啶煙曲霉菌3016-648-161-81-46464黃曲霉菌308-324-168-324-166464依據(jù)專利ZL201410319040.2公開的實驗例1所述方法測定對比實施例1與實施例1分別治療侵襲性耐藥曲霉菌的效果，結(jié)果見表2。表2桂皮醛與廣藿香酮聯(lián)合使用與桂皮醛單獨使用的MIC值由表2數(shù)據(jù)可知，桂皮醛單獨使用對侵襲性耐藥煙曲霉菌的MIC均值為0.0097mgml-1，對侵襲性耐藥黃曲霉菌的MIC均值為0.0195mgml-1。桂皮醛單獨使用比桂皮醛與廣藿香酮聯(lián)合使用抗侵襲性耐藥曲霉菌作用顯著增強(qiáng)，此結(jié)果確實超出預(yù)期。為進(jìn)一步發(fā)揮桂皮醛單獨使用的臨床效果，本發(fā)明提出將桂皮醛使用羥丙基-β-環(huán)糊精包含，得桂皮醛單體包合物。該桂皮醛單體包合物可通過藥學(xué)
技術(shù)領(lǐng)域：
常規(guī)技術(shù)進(jìn)一步制成口服、注射劑型。所述桂皮醛單體包合物由以下重量份的組分制備而成：桂皮醛10～60、羥丙基-β-環(huán)糊精20～80。所述羥丙基-β-環(huán)糊精為2-羥丙基-β-環(huán)糊精。實施例2本發(fā)明所述的桂皮醛單體包合物組成：桂皮醛1.25g(50重量份)2-羥丙基-β-環(huán)糊精1.25g(50重量份)制備方法：1)將2-羥丙基-β-環(huán)糊精加入到80℃去離子蒸餾水中，攪拌溶解，然后降溫至20℃，制備得到水溶液，備用；其中，2-羥丙基-β-環(huán)糊精與去離子蒸餾水的重量mg/體積mL比為1：10；2)攪拌下，向步驟1)所得水溶液中緩慢滴加用乙酸乙酯溶解的桂皮醛，滴加完畢后，升溫至70℃，并繼續(xù)攪拌1小時，然后置冰箱冷藏24小時，得冷藏液，備用；其中，桂皮醛與乙酸乙酯的體積mL比為1：6；3)將步驟2)所得的冷藏液過濾，固體物用少量蒸餾水洗滌后，低溫5℃真空干燥24小時，研碎，過篩80目，再用乙酸乙酯洗滌三次后晾干，即得白色疏松狀桂皮醛單體包合物。實施例3本發(fā)明所述的桂皮醛單體包合物組成：桂皮醛1g(10重量份)2-羥丙基-β-環(huán)糊精2g(20重量份)制備方法：同實施例2。實施例4本發(fā)明所述的桂皮醛單體包合物組成：桂皮醛6g(60重量份)2-羥丙基-β-環(huán)糊精8g(80重量份)制備方法：同實施例2。對比實施例2桂皮醛單體包合物MIC值同理，依據(jù)專利ZL201410319040.2公開的實驗例1所述方法測定對比實施例1與實施例2分別治療侵襲性耐藥曲霉菌的效果。受試侵襲性耐藥曲霉菌臨床株來自河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院真菌室，痰標(biāo)本直接鏡檢可見大量較粗且成45度分枝分隔的菌絲體，經(jīng)沙煲氏培養(yǎng)、察氏培養(yǎng)，經(jīng)鑒定為煙曲霉菌、黃曲霉菌，結(jié)果見表3。表3桂皮醛與廣藿香酮聯(lián)合使用與桂皮醛單體包合物的MIC值————桂皮醛與廣藿香酮聯(lián)合使用桂皮醛單體包合物侵襲性耐藥曲霉菌株nMIC/mgml-1MIC/mgml-1煙曲霉菌100.01950.0048黃曲霉菌100.07810.0097由表3數(shù)據(jù)可知，桂皮醛單體包合物對侵襲性耐藥煙曲霉菌的MIC均值為0.0048mgml-1，對侵襲性耐藥黃曲霉菌的MIC均值為0.0097mgml-1。桂皮醛單體包合物比桂皮醛普通方式使用、桂皮醛與廣藿香酮聯(lián)合使用抗侵襲性耐藥曲霉菌作用都顯著增強(qiáng)，此結(jié)果又進(jìn)一步超出預(yù)期。研究例1實施例2桂皮醛單體包合物治療ICR小鼠肺侵襲性耐藥煙曲霉菌感染體內(nèi)藥效學(xué)及作用靶位機(jī)制的實驗研究一、研究步驟1、侵襲性耐藥煙曲霉菌實驗小鼠分組：460只ICR小鼠隨機(jī)分為免疫抑制組40只，模型組90只，實施例2桂皮醛單體包合物治療組90只(口服藥物治療組、預(yù)防組、注射藥物組)，對照組90只(伏立康唑口服對照組、口服生理鹽水對照組、注射生理鹽水對照組)，安全用藥組120只(口服桂皮醛組、注射桂皮醛組)，質(zhì)控組30只。2、煙曲霉菌懸液制備將煙曲霉制備成1x107(108)cfu/ml菌懸液50ul滴注到10％水合氯醛麻醉的免疫抑制ICR小鼠兩側(cè)鼻腔內(nèi)，于第48-72h取小鼠肺臟組織置于37℃孵育箱內(nèi)5天，其生長的菌株為增強(qiáng)毒力的實驗菌株，將菌株用2-HP-β-CD去離子水制備成1x107(108)cfu/ml濃度的菌懸液備用。再將菌懸液用2-HP-β-CD去離子水稀釋10倍，取100ul接種于葡萄糖蛋白胨瓊脂平板內(nèi)，37℃培養(yǎng)，計數(shù)，確定菌株的存活率。3、免疫抑制ICR小鼠模型的建立(40只)正常對照組41％去離子水腹腔注射0.25ml連續(xù)2次10只；免疫抑制組、模型組、桂皮醛單體包合物口服藥物組、桂皮醛單體包合物注射藥物組、伏立康唑口服對照組、安全用藥組、1％去離子水對照組及質(zhì)控組，于第一、二天或第三天，每只小鼠腹腔對照組，連續(xù)2天腹腔注射1％去離子水0.25ml。4、免疫抑制ICR小鼠侵襲性耐藥煙曲霉菌感染模型的建立第四天用10％水合氯醛(3ml/kg)腹腔注射待麻醉后，對模型組桂皮醛口服藥物、桂皮醛注射藥物組、伏立康唑口服對照組、對照組鼻腔滴注1x107cfu/ml的菌懸液50ul，建立免疫抑制小鼠肺及侵襲性耐藥煙曲霉菌的模型。5、桂皮醛單體包合物治療免疫抑制ICR小鼠侵襲性耐藥煙曲霉菌感染免疫抑制的第五天(灌菌的第二天)對桂皮醛單體包合物口服組、桂皮醛注射組、伏立康唑口服對照組、安全用藥組、1％去離子水對照組，分別給予桂皮醛單體包合物口服、桂皮醛單體包合物注射、伏立康唑口服。連續(xù)用藥21天，進(jìn)行治療免疫抑制小鼠肺感染侵襲性耐藥煙曲霉菌的療效觀察。桂皮醛單體包合物口服預(yù)防組，注射免疫抑制劑的第二天，開始口服桂皮醛單體包合物240mg/kg。口服藥物：每只小鼠灌胃0.5ml，每日1次，連續(xù)21天。注射藥物：每只小鼠腹腔注射0.25ml，每日1次，連續(xù)21天。安全用藥組：每只小鼠灌胃0.5ml，每日1次，連續(xù)28天。二、研究結(jié)果1、桂皮醛單體包合物對免疫抑制ICR小鼠肺侵襲性耐藥煙曲霉菌感染組織真菌學(xué)、病理學(xué)、生物化學(xué)療效結(jié)果。結(jié)果如下。(1)桂皮醛單體包合物對免疫抑制ICR小鼠肺侵襲性耐藥煙曲霉菌感染組織真菌學(xué)療效結(jié)果，見表4。表4口服桂皮醛對免疫抑制ICR小鼠肺侵襲性耐藥煙曲霉菌感染的組織真菌學(xué)影響(2)桂皮醛單體包合物對免疫抑制ICR小鼠肺侵襲性耐藥煙曲霉菌感染組織病理學(xué)療效結(jié)果，見表5。表5口服桂皮醛對免疫抑制ICR小鼠肺侵襲性耐藥煙曲霉菌感染的組織病理學(xué)影響分組n炎癥反應(yīng)真菌陽性反應(yīng)治愈有效效率(％)治療藥物組3010680預(yù)防用藥組307487伏立康唑組30212130生理鹽水組30000模型組3030300口服桂皮醛單體包合物治療組：肺組織10例有炎性細(xì)胞浸潤，6例有少量斷裂菌絲及孢子，有24例病理治愈，治愈率80％。口服桂皮醛單體包合物預(yù)防用藥組：肺組織7例有炎性細(xì)胞浸潤，4例有少量斷裂菌絲及孢子，有26例病理治愈，治愈率87％。治療藥物組PAS：桂皮醛制劑(治療、預(yù)防)組，7-10天，肺組織內(nèi)真菌減少，被破壞的肺泡逐漸恢復(fù)桂皮醛單體包合物治療7-10天，肺組織內(nèi)真菌減少，被破壞的肺泡逐漸恢復(fù)。桂皮醛單體包合物治療14-21天，肺組織內(nèi)真菌消失，被破壞的肺泡逐漸恢復(fù)正常。桂皮醛單體包合物治療21-28天，肺組織內(nèi)真菌消失，被破壞的肺泡恢復(fù)正常。(3)桂皮醛單體包合物對免疫抑制ICR小鼠肺侵襲性耐藥煙曲霉菌感染組織1,3-β-D-葡聚糖影響的療效及作用靶位結(jié)果桂皮醛單體包合物對免疫抑制ICR小鼠肺組織中侵襲性耐藥煙曲霉菌1,3-β-D-葡聚糖影響模型的建立煙曲霉菌感染小鼠死亡后取肺組織做1,3-β-D-葡聚糖的測定，結(jié)果如下，見表6。表6肺組織做1,3-β-D-葡聚糖的測定結(jié)果分組nmg/mL均值mg/ml免疫抑制劑+煙曲霉I304027->5000>5000免疫抑制劑+煙曲霉II304080->5000>5000免疫抑制劑+生理鹽水3045-<108<100肺組織1,3-β-D-葡聚糖含量，免疫抑制劑+煙曲霉I及免疫抑制劑+煙曲霉II與免疫抑制劑+生理鹽水組相比，均有顯著性差異。免疫抑制劑+煙曲霉I及免疫抑制劑+煙曲霉II，兩組無明顯差異。桂皮醛單體包合物對免疫抑制ICR小鼠肺組織中侵襲性耐藥煙曲霉菌1,3-β-D-葡聚糖影響的結(jié)果，見表7。表7桂皮醛單體包合物對免疫抑制小鼠肺侵襲性耐藥煙曲霉菌感染的β-(1,3)-D葡聚糖檢測的結(jié)果(mg/ml)分組nβ-(1,3)-D葡聚糖檢測結(jié)果均值口服桂皮醛治療組30246.09-2566.291360.89口服桂皮醛預(yù)防組治療30698.22-2160.641562.54口服伏立康唑?qū)φ战M305279.08-4856.365685.94模型組304875.19-7783.455930.36去離子水對照組3052.49-98.8081.58(4)桂皮醛制劑對免疫抑制ICR小鼠肺組織中侵襲性耐藥煙曲霉菌胞壁超微結(jié)構(gòu)作用靶位影響機(jī)制的結(jié)果體內(nèi)電鏡結(jié)果：侵襲性耐藥煙曲霉菌在肺組織內(nèi)細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)模型：菌絲隔膜清晰，胞壁層次清晰完整，胞膜、胞核及內(nèi)容物完整，見圖1-2。桂皮醛單體包合物治療肺侵襲性耐藥煙曲霉菌感染機(jī)理：用藥14天，提前用藥5天，對細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)影響，菌絲胞壁變薄，外三四層脫落消失，細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞周圍水腫，但胞膜完整，胞核及內(nèi)容物完全消失，說明桂皮醛在體內(nèi)直接作用在曲霉菌外三四層胞壁，細(xì)胞死亡，見圖3-4。桂皮醛單體包合物治療肺侵襲性耐藥煙曲霉菌感染機(jī)理：用藥12天(未提前用藥)對細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)影響，菌絲水腫變形，菌絲及孢子的胞壁外層溶解、消失、變薄，但胞膜完整清晰，仍有部分胞核及內(nèi)容物，說明桂皮醛在體內(nèi)直接作用在曲霉菌外三四層胞壁，但菌絲尚未完全破壞，見圖5-6。通過研究，桂皮醛單體包合物治療免疫抑制ICR小鼠侵襲性耐藥煙曲霉菌感染的組織真菌學(xué)、病理學(xué)、生物化學(xué)的療效，如下。1、組織真菌學(xué)療效桂皮醛單體包合物口服劑，藥物治療組240mg/kg，預(yù)防治療組240mg/k，對侵襲性耐藥煙曲霉菌肺感染組織真菌學(xué)的療效，均達(dá)到80-87％。2、組織病理學(xué)療效桂皮醛單體包合物口服劑，桂皮醛單體包合物240mg/kg，對侵襲性耐藥煙曲霉菌感染組織病理學(xué)療效，均達(dá)到80-87％。3、組織生物化學(xué)療效桂皮醛單體包合物口服劑，治療組240mg/kg為78％，預(yù)防組為240mg/kg81％，伏立康唑?qū)φ战M240mg/kg僅為30％。4、組織電鏡機(jī)理及藥效(1)電鏡機(jī)理：桂皮醛單體包合物在體內(nèi)直接作用在侵襲性耐藥煙曲霉菌外三四層細(xì)胞壁(β-(1,3)-D葡聚糖層)，使孢子、菌絲胞壁嚴(yán)重缺損、片狀脫落、溶解、變薄，表面粗糙、殘缺不整。但細(xì)胞膜無損、清晰、完整，菌絲隔膜、細(xì)胞核、細(xì)胞器及內(nèi)容物較完整。說明藥物在體內(nèi)直接作用在真菌細(xì)胞壁的β-(1,3)-D葡聚糖層。而人類細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，對人類不易產(chǎn)生毒副作用的理論依據(jù)。(2)電鏡的藥效，當(dāng)藥物破壞細(xì)胞壁后穿過細(xì)胞膜進(jìn)入菌體，使胞內(nèi)外物質(zhì)交換受阻，破壞了細(xì)胞對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收及生物合成，導(dǎo)致線粒體、溶酶體等細(xì)胞器水腫、溶解、變性、壞死而起到強(qiáng)大的殺菌作用。以上實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3