本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種泮托拉唑鈉腸溶膠囊組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
泮托拉唑鈉（Pantoprazole Sodium）為水溶性弱堿性藥物的質(zhì)子泵抑制劑，易濃集于酸性環(huán)境中，因此口服后可特異地分布于胃黏膜壁細(xì)胞的分泌小管中，并在此高酸環(huán)境下轉(zhuǎn)化為亞磺酰胺的活性形式，然后通過二硫鍵與壁細(xì)胞分泌膜中的H+,K+ - ATP酶（又稱質(zhì)子泵）的巰基呈不可逆性的結(jié)合，生成亞磺酰胺與質(zhì)子泵的復(fù)合物，從而抑制該酶活性，阻斷胃酸分泌的最后步驟，因此對各種原因引起的胃酸分泌具有強(qiáng)而持久的抑制作用。泮托拉唑鈉是繼奧美拉唑、蘭索拉唑之后在全球第3個上市的質(zhì)子泵抑制劑。
泮托拉唑鈉對溫度較敏感，在酸性環(huán)境中極不穩(wěn)定，易發(fā)生降解，故其一般制成腸溶制劑。CN104523648A、CN1321642C、CN101596165B、CN104644616A、CN105310999A等現(xiàn)有技術(shù)對包括腸溶膠囊、腸溶片等在內(nèi)的泮托拉唑鈉腸溶制劑已進(jìn)行了大量研究。但是，基于處方組成、制備工藝等原因，現(xiàn)有技術(shù)中的泮托拉唑鈉腸溶膠囊仍然存在有關(guān)物質(zhì)含量較高、長期儲存穩(wěn)定性差、制備工藝復(fù)雜（如CN104523648A采用了雙隔離層設(shè)計）等問題。
因此，出于對患者用藥安全性及工業(yè)化大生產(chǎn)的考慮，制備一種有關(guān)物質(zhì)含量低、儲存穩(wěn)定性高、用藥安全性高、制備工藝簡單、適合工業(yè)化生產(chǎn)的泮托拉唑鈉腸溶膠囊仍然是需要本領(lǐng)域技術(shù)人員解決的重要課題。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對本品種存在的上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的是提供一種有關(guān)物質(zhì)含量低、儲存穩(wěn)定性高、用藥安全性高、制備工藝簡單、適合工業(yè)化生產(chǎn)的泮托拉唑鈉腸溶膠囊及其制備方法。
具體地，本發(fā)明提供了一種泮托拉唑鈉腸溶膠囊組合物，其由空白丸芯層、載藥層、隔離層和腸溶包衣層組成，具體的組成成分及含量如下：
空白丸芯層：
蔗糖 48重量份，
淀粉 20重量份，
40%蔗糖糖漿 80重量份，
載藥層：
泮托拉唑鈉（以泮托拉唑計） 40重量份，
聚維酮K30 3-8重量份，
磷酸三鈉 5-15重量份，
滑石粉 5-15重量份，
純化水 150重量份，
隔離層：
羥丙基甲基纖維素E5 15-20重量份，
聚乙二醇6000 1.5-2重量份，
純化水 340重量份，
腸溶包衣層：
尤特奇L30D-55 160重量份，
聚乙二醇6000 4-5重量份，
二氧化鈦 4-5重量份，
滑石粉 2-3重量份，
氫氧化鈉 0.85重量份，
純化水 160重量份，
其中，所述的純化水在制備過程中去除。所述的尤特奇L30D-55為甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯（1:1）共聚物水分散體，其中的溶劑在制備過程中去除。
作為優(yōu)選技術(shù)方案，其中所述載藥層中聚維酮K30、磷酸三鈉與滑石粉的重量比為3:5:5。
作為優(yōu)選技術(shù)方案，其中所述隔離層中羥丙基甲基纖維素E5與聚乙二醇6000的重量比為10:1。
作為優(yōu)選技術(shù)方案，其中所述腸溶包衣層中聚乙二醇6000、二氧化鈦與滑石粉的重量比為1:1:0.5。
更具體地，本發(fā)明提供了一種泮托拉唑鈉腸溶膠囊組合物，其組成如下：
空白丸芯層：
蔗糖 48重量份，
淀粉 20重量份，
40%蔗糖糖漿 80重量份，
載藥層：
泮托拉唑鈉（以泮托拉唑計） 40重量份，
聚維酮K30 3重量份，
磷酸三鈉 5重量份，
滑石粉 5重量份，
純化水 150重量份，
隔離層：
羥丙基甲基纖維素E5 15重量份，
聚乙二醇6000 1.5重量份，
純化水 340重量份，
腸溶包衣層：
尤特奇L30D-55 160重量份，
聚乙二醇6000 4重量份，
二氧化鈦 4重量份，
滑石粉 2重量份，
氫氧化鈉 0.85重量份，
純化水 160重量份，
其中，所述的純化水與尤特奇L30D-55中的溶劑在制備過程中去除。
更具體地，本發(fā)明提供了一種泮托拉唑鈉腸溶膠囊組合物，其組成如下：
空白丸芯層：
蔗糖 48重量份，
淀粉 20重量份，
40%蔗糖糖漿 80重量份，
載藥層：
泮托拉唑鈉（以泮托拉唑計） 40重量份，
聚維酮K30 6重量份，
磷酸三鈉 10重量份，
滑石粉 10重量份，
純化水 150重量份，
隔離層：
羥丙基甲基纖維素E5 17重量份，
聚乙二醇6000 1.7重量份，
純化水 340重量份，
腸溶包衣層：
尤特奇L30D-55 160重量份，
聚乙二醇6000 4.8重量份，
二氧化鈦 4.8重量份，
滑石粉 2.4重量份，
氫氧化鈉 0.85重量份，
純化水 160重量份，
其中，所述的純化水與尤特奇L30D-55中的溶劑在制備過程中去除。
另一方面，本發(fā)明提供了一種前述泮托拉唑鈉腸溶膠囊組合物的制備方法，包括：依次制備空白丸芯、載藥微丸、隔離微丸、腸溶微丸，分裝，包裝。
本發(fā)明取得了如下的有益效果：
（1）與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備的泮托拉唑鈉腸溶膠囊具有有關(guān)物質(zhì)含量低、儲存穩(wěn)定性高、用藥安全性高等優(yōu)點。
（2）當(dāng)載藥層中聚維酮K30、磷酸三鈉與滑石粉的重量比為3:5:5，隔離層中羥丙基甲基纖維素E5與聚乙二醇6000的重量比為10:1，腸溶包衣層中聚乙二醇6000、二氧化鈦與滑石粉的重量比為1:1:0.5時（如實施例1-2），本發(fā)明的泮托拉唑鈉腸溶膠囊組合物的有關(guān)物質(zhì)含量極低、儲存穩(wěn)定性極高，明顯優(yōu)于其他處方（實施例3-4），取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果。
（3）本發(fā)明制備的泮托拉唑鈉腸溶膠囊在釋放度和耐酸力方面也明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。
具體實施方式
本發(fā)明的具體實施方式僅為進(jìn)一步對本發(fā)明進(jìn)行舉例性說明，不應(yīng)被解釋為對本發(fā)明的任何限制。
實施例中所用的原輔材料均為市購。
實施例1 -4 本發(fā)明的泮托拉唑鈉腸溶膠囊
處方：
注：實施例1、2中，載藥層的聚維酮K30、磷酸三鈉與滑石粉的重量比為3:5:5，隔離層的羥丙基甲基纖維素E5與聚乙二醇6000的重量比為10:1，腸溶包衣層的聚乙二醇6000、二氧化鈦與滑石粉的重量比為1:1:0.5。
制備方法：
（1）制備空白丸芯
利用包衣造粒機(jī)及霧化噴霧技術(shù)，將空白丸芯層的蔗糖、淀粉與40%蔗糖糖漿（粘合劑）制成18-24目空白丸芯。
（2）制備載藥微丸
將載藥層的聚維酮k30、磷酸三鈉溶于純化水中；在避光條件下加入泮托拉唑鈉，溶解；加入滑石粉，攪勻得含藥溶液；利用多功能制粒床包衣機(jī)，將所得含藥溶液噴灑在前述空白丸芯表面，干燥，冷卻，得12-18目載藥微丸。
（3）制備隔離微丸
將隔離層的羥丙基甲基纖維素E5和聚乙二醇6000溶于純化水中，得隔離層包衣液；利用多功能制粒床包衣機(jī)，將所得隔離層包衣液噴灑在前述載藥微丸表面，干燥，冷卻，得12-18目隔離微丸。
（4）制備腸溶微丸
將腸溶包衣層的尤特奇L30D-55、聚乙二醇6000、二氧化鈦、滑石粉、氫氧化鈉溶于純化水中，得腸溶層包衣液；利用多功能制粒床包衣機(jī)，將所得腸溶層包衣液噴灑在前述隔離微丸表面，干燥，冷卻，得10-18目腸溶微丸。
（5）分裝、包裝
將前述腸溶微丸充填膠囊，鋁塑包裝。
實驗例 泮托拉唑鈉腸溶膠囊的質(zhì)量及儲存穩(wěn)定性研究
取實施例1-4制得的泮托拉唑鈉腸溶膠囊、市售泮托拉唑鈉腸溶膠囊，以及按CN104523648A實施例1制備的泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊，在40℃±2℃、相對濕度75%±5%條件下儲存12個月，有關(guān)物質(zhì)百分含量檢測結(jié)果如下：
第0個月：
第3個月：
第6個月：
第12個月：