專利名稱：泮托拉唑鈉腸溶片組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于口服藥用組合物領(lǐng)域，特別涉及質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑鈉腸溶片組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
世界衛(wèi)生組織調(diào)查表明，我國(guó)有80%的人患有不同程度胃腸道疾病，居世界首位。在我國(guó)社會(huì)人口中，有近10%的人患有胃潰瘍，將近有30%的人患有各種胃炎，目前全國(guó)胃病患者的總?cè)藬?shù)，經(jīng)粗略估計(jì)有近3億人，而且其中有40%的人病情嚴(yán)重。胃腸道疾病是影響胃腸道即胃和腸的常見(jiàn)疾病。比較常見(jiàn)的胃腸道疾病包括:胃食管反流疾病、嘔吐、胃腸道運(yùn)動(dòng)性機(jī)能障礙、胃腸道潰瘍、病理學(xué)分泌過(guò)多癥和胃酸過(guò)多癥。用于治療胃腸道疾病的試劑或化合物包括質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑。質(zhì)子泵抑制劑通過(guò)抑制H+ K+ ATP酶從而調(diào)節(jié)胃液酸度來(lái)治療胃腸道疾病。H2受體拮抗劑抑制組胺與H2受體的結(jié)合從而調(diào)節(jié)胃酸分泌。質(zhì)子泵抑制劑包括苯并咪唑化合物，例如:奧美拉唑(OMEPRAZOLE)、蘭索拉唑(PREVACID)、泮托拉唑(PANT0PRAZ0LE)、艾美拉唑(ES0MEPRAZ0LE)、雷貝拉唑和替那拉唑。這些質(zhì)子泵抑制劑含有亞硫酸?；?，該基團(tuán)處于取代的苯并咪唑和哌啶環(huán)之間。在中性PH環(huán)境下，奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑是化學(xué)穩(wěn)定的，脂溶性弱堿，沒(méi)有抑制活性。這些不帶電荷的弱堿從血液轉(zhuǎn)運(yùn)到壁細(xì)胞，再分散于分泌小管，藥物在此處被質(zhì)子化從而被捕獲。泮托拉唑是目前市場(chǎng)上常見(jiàn)的幾種質(zhì)子泵抑制劑(PPI)之一，主要治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、卓艾氏綜合 癥以及反流性食管炎；據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，泮托拉唑的生物利用度比奧美拉唑高7倍，對(duì)壁細(xì)胞的選擇性更專一。泮托拉唑是繼奧美拉唑之后上市的胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵抑制劑，抑酸能力強(qiáng)大，它不僅能非競(jìng)爭(zhēng)性抑制促胃液素、組胺、膽堿引起的胃酸分泌，而且能抑制不受膽堿或氏受體阻斷劑影響的部分基礎(chǔ)胃酸分泌。泮托拉唑是二烷氧基吡啶基苯并咪唑化合物，具有良好的靶位專一性和酸中的穩(wěn)定性，每日口服標(biāo)準(zhǔn)劑量(40mg)的泮托拉唑能夠抑制98%的胃酸分泌，完全符合理想的潰瘍愈合條件。胃食管反流病(GERD)是指胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起的以燒心、反酸、反胃為主要特征的臨床綜合征，是消化專科常見(jiàn)病、多發(fā)病，在西方國(guó)家發(fā)病率非常高，人群患病率達(dá)51%，在我國(guó)北京、上海兩地的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，癥狀發(fā)病率為8.97%，GERD發(fā)病率為5.77%，反流性食管炎為1.92%。GERD是由于下食管括約肌功能障礙引起胃內(nèi)容物反流導(dǎo)致的一系列慢性癥狀和食管粘膜損傷。在治療上有的學(xué)者主張用抑酸劑治療，有的主張用促動(dòng)力藥治療?，F(xiàn)代臨床多應(yīng)用抑酸劑治療，但治療后癥狀易復(fù)發(fā)，一般要求維持治療，副作用大，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，嚴(yán)重影響人們的工作及生活質(zhì)量。質(zhì)子泵抑制劑(PPI)能阻止各種原因引起的胃酸分泌。PPI進(jìn)入體內(nèi)后，作用時(shí)間可達(dá)24小時(shí)以上，PPI的抑酸強(qiáng)度大，時(shí)間長(zhǎng)，臨床可有效緩解胃食管反流病的反酸、燒心等癥狀。但對(duì)某些胃腸動(dòng)力差和重度反流性食道炎的病人，單用PPI不能達(dá)到鏡下食管炎治愈的療效，且長(zhǎng)期使用PPI會(huì)導(dǎo)致胃內(nèi)pH值增高，加上胃內(nèi)食物潴留時(shí)間延長(zhǎng)，易并發(fā)細(xì)菌性胃腸炎。功能性消化不良(FD)是指上腹部不適、疼痛、飽脹伴餐后加重、早飽、食欲不振等消化不良癥狀，在最近12個(gè)月中，連續(xù)或間斷發(fā)作12周，經(jīng)內(nèi)鏡等常規(guī)檢查排除與癥狀有關(guān)的器質(zhì)病變及與排便習(xí)慣和糞便性狀改變有關(guān)的腸易激綜合征(IBS)，這樣一組持續(xù)性或反復(fù)性的以上腹部為主的疼痛或不適等消化不良癥狀稱為FD。臨床上將FD分為類潰瘍、動(dòng)力障礙型及非特異型，國(guó)外以類潰瘍型為主，而我國(guó)則是以動(dòng)力障礙型多見(jiàn)。功能性消化不良(FD)的患者消化不良癥狀明顯，且長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作，甚至比慢性胃炎、消化性潰瘍的患者感覺(jué)更嚴(yán)重，治療難度大，嚴(yán)重影響患者的工作及生活質(zhì)量。目前認(rèn)為其發(fā)病主要與胃腸動(dòng)力障礙有關(guān)，部分患者也存在胃酸分泌增多、Hp感染、精神因素等問(wèn)題，故治療上一般首選促胃腸動(dòng)力藥，而對(duì)抑制酸劑的應(yīng)用不積極。臨床上應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑與胃腸動(dòng)力藥聯(lián)合使用治療胃食管反流疾病和功能性消化不良，常見(jiàn)的組合有:奧美拉唑與多潘立酮；泮托拉唑與多潘立酮；蘭索拉唑與多潘立酮；雷貝拉唑與多潘立酮；泮托拉唑與莫沙必利。多潘立酮是一種多巴胺受體拮抗劑，特異性作用于上消化道，能有效地解除上消化道的動(dòng)力障礙癥狀，特別對(duì)反酸、反食、腹脹、暖氣等癥狀治療效果較明顯。使用質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合多潘立酮治療GERD，盡管療程短，但有效率達(dá)93.3%，明顯高于質(zhì)子泵抑制劑單一治療組。說(shuō)明兩者聯(lián)合使用治療GERD，療程短，不良反應(yīng)小，耐藥發(fā)生率低，依從性好，是易于為病人所接受的治療方案。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，質(zhì)子泵抑制劑與胃腸動(dòng)力藥聯(lián)合用藥后能夠起到協(xié)同作用，提高療效，使患者的臨床癥狀緩解率及胃食管粘膜炎癥的好轉(zhuǎn)率明顯優(yōu)于單獨(dú)使用質(zhì)子泵抑制劑組，療效確切。為了進(jìn)一步提高泮托拉唑鈉對(duì)胃腸疾病的治療效果，使泮托拉唑鈉充分發(fā)揮其治療作用，將泮托拉唑鈉與胃腸動(dòng)力藥-鹽酸依托必利組方制成泮托拉唑鈉腸溶片組合物。利用質(zhì)子泵抑制劑與胃動(dòng)力藥聯(lián)合治療胃腸疾病時(shí)，質(zhì)子泵抑制劑可阻止各種原因引起的胃酸分泌，進(jìn)入體內(nèi)后，抑酸`強(qiáng)度大，時(shí)間長(zhǎng)。因而可迅速緩解胃痛、反酸等癥狀；胃動(dòng)力藥作用于上消化道，增加胃排空，能增加食管蠕動(dòng)和下食管擴(kuò)約肌張力，有效解除上消化道動(dòng)力障礙性疾病。鹽酸依托必利(IT0PRIDE)是新型促動(dòng)力藥:該藥普通片劑剛剛在臨床開(kāi)始推廣。該藥的特點(diǎn)是:全胃腸道促動(dòng)力作用:起效時(shí)間較西沙必利快；促進(jìn)腸動(dòng)力作用優(yōu)于西沙必利。副作用輕微:與現(xiàn)有胃動(dòng)力藥相比，無(wú)椎體外系副作用。各項(xiàng)最小效應(yīng)劑量均高于促胃腸動(dòng)力作用的效應(yīng)劑量。鹽酸依托必利具有高極性，與甲氧氯普胺和多潘立酮比，較少進(jìn)入腦內(nèi)。在臨床試驗(yàn)中，錐體外系癥狀等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)和血催乳素水平增高極少見(jiàn)。同時(shí)本品在30倍于西沙必利的劑量下，不導(dǎo)致Q T間期延長(zhǎng)和室性心率失常。鹽酸依托必利是由日本北陸制藥研制開(kāi)發(fā)，1995年在日本上市，一般用于功能性消化不良(非潰瘍性消化不良)的治療，其主要通過(guò)拮抗多巴胺受體和抗乙酰膽堿脂酶的雙重作用促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)。動(dòng)物試驗(yàn)研究表明，鹽酸依托必利通過(guò)拮抗多巴胺受體和抗乙酰膽堿脂酶的雙重作用促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)，與西沙必利和多潘立酮相比，更易于被胃腸道吸收，藥物起效較西沙必利快，而且生物利用度高，無(wú)胃復(fù)安的椎體外系副作用；更重要的是動(dòng)物體內(nèi)體外試驗(yàn)證明鹽酸依托必利能明顯促進(jìn)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，效果優(yōu)于西沙必利。臨床試用觀察證明鹽酸依托必利療效良好、使用安全；其特點(diǎn)是全胃腸道促動(dòng)力作用，既無(wú)胃復(fù)安的椎體外系副作用，又克服了多潘立酮藥理作用局限的不足，可望成為市場(chǎng)空間的一個(gè)療效理想、副作用較小的胃腸動(dòng)力藥。2005年廣東先強(qiáng)藥業(yè)有限公司申請(qǐng)的申請(qǐng)?zhí)枮?00510035954.7的“奧美拉唑與
多潘立酮的組合制劑”專利，涉及一種奧美拉唑與多潘立酮的組合制劑，其活性組分奧美拉唑與多潘立酮重量比為2:1 2:3，用于治療胃食管反流病、功能性消化不良等。此專利的缺點(diǎn):為一種比較簡(jiǎn)單的組合制劑，給藥次數(shù)頻繁，服藥后易產(chǎn)生血藥濃度“峰谷”現(xiàn)象，安全性差，不適合長(zhǎng)期給藥的病人。1999年美國(guó)塞普拉科有限公司申請(qǐng)的申請(qǐng)?zhí)枮?9811374.3的“治療胃一食管返流性疾病的方法和組合藥物”專利，涉及一種治療胃一食管反流性疾病的組合藥物，其特征在于它是由促動(dòng)力劑旋光純(十)去甲西沙必利、抗真菌、抗病毒、抗細(xì)菌、抗腫瘤和/或抗組胺藥物，用于治療胃腸道運(yùn)動(dòng)性機(jī)能障礙、胃一食管反流性疾病、消化不良、胃輕癱、腸道假性梗阻，并具有促動(dòng)力作用。此專利的缺點(diǎn):此組合藥物雖對(duì)腹瀉、腹部絞痛及腹鳴、疲倦、頭痛、心臟抑制、收縮壓升高、心率增加、神經(jīng)和CNS作用有所改善，但還會(huì)導(dǎo)致明顯心率失常O1996年由阿斯特拉公司申請(qǐng)的專利號(hào)為96190090.3的專利“新的藥物制劑及其制備方法”，這種新的口服藥物劑型，該劑型包括含質(zhì)子泵抑制劑，一種或多種堿性反應(yīng)化合物和任意地含有可藥用賦形劑的芯物質(zhì)，該劑型具有水溶性的隔離層和腸溶衣層。芯物質(zhì)是堿性的，在堿性反應(yīng)芯物質(zhì)與腸溶衣層之間的隔離層是在堿性反應(yīng)化合物與腸溶衣聚合物之間以水溶性鹽的形式就地形成的。同時(shí)還描述了一步法制備這種含有兩種不同功能層劑型的新的高效方法，以及該劑型的醫(yī)藥應(yīng)用。2002年公開(kāi)由塞普拉科有限公司申請(qǐng)的專利號(hào)為00806999.9的專利“聯(lián)合應(yīng)用降西沙必利和質(zhì)子泵抑制劑或H2—受體拮抗劑的方法和組合物”，涉及預(yù)防、治療或控制胃腸道疾病或其癥狀的方法和組合物，其應(yīng)用兩種或多種試劑或化合物以提供對(duì)5 HT3受體、5 HT4受體、和至少一 種H2受體和質(zhì)子泵的三重作用，該專利的缺點(diǎn)在于:西沙必利的心律失常等副反應(yīng)大大限制了其應(yīng)用。目前已經(jīng)上市的治療胃腸疾病的復(fù)方制劑主要如下:桑塔魯斯公司的復(fù)方速釋質(zhì)子泵抑制藥奧美拉唑/碳酸氫鈉(商品名Zegerid)與奧美拉唑/碳酸氫鈉/氫氧化鎂咀嚼片(商品名Zegerid ChewableTablets)，在服用氫氧化鎂后會(huì)引起腹瀉、腹部痙攣、粉筆味覺(jué)、多尿、脫水、惡心和嘔吐等不良反應(yīng)。阿克斯凱制藥(Axcan Pharma)公司的三聯(lián)復(fù)方膠囊(商品名:Helicide),Helicide擁有的專利產(chǎn)品每粒膠囊含檸檬酸二鉀鉍，甲硝唑，鹽酸四環(huán)素，可與質(zhì)子泵抑制藥聯(lián)用，主要用于治療胃酸過(guò)多和十二指腸潰瘍的幽門螺旋桿菌，。帕納西生物技術(shù)(Panacea Biotec)公司復(fù)方泮托拉唑/多潘立酮(商品名Odip印)，本品抑制胃酸分泌，解除惡心和嘔吐、恢復(fù)胃動(dòng)力。但是由于多潘立酮為外周多巴胺受體拮抗劑，其局限性在于藥理作用與治療范圍較窄，且有引起催乳激素水平增加的副作用。由上述文獻(xiàn)可知將質(zhì)子泵抑制劑與胃腸動(dòng)力劑聯(lián)合使用，治療胃腸疾病是臨床上常用的組合制劑之一。但其中仍存在一些問(wèn)題:①在選擇胃動(dòng)力劑時(shí)多選擇多潘立酮、西沙必利與莫沙必利，上述胃動(dòng)力劑與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用后效果明顯增強(qiáng)，要好于單獨(dú)使用質(zhì)子泵抑制劑或者單獨(dú)使用上述胃動(dòng)力劑；但聯(lián)合用藥后存在一些副作用。而鹽酸依托必利作為一種新型胃動(dòng)力劑，與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用后不僅效果增強(qiáng)而且副作用明顯下降。單獨(dú)使用質(zhì)子泵抑制劑時(shí)易出現(xiàn)的口干、頭痛頭昏、皮疹、乏力、惡心、腹瀉等不良反應(yīng)，發(fā)生率為5% ;與多潘立酮、西沙必利與莫沙必利聯(lián)合使用時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率為3.1%，說(shuō)明聯(lián)合給藥后不良反應(yīng)發(fā)生率有較大降低；而泮托拉唑鈉與鹽酸依托必利聯(lián)合使用后，臨床上不良反應(yīng)發(fā)生率為0.2%。由此可見(jiàn)，質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合鹽酸依托必利給藥與單獨(dú)使用或聯(lián)合多潘立酮、西沙必利與莫沙必利使用時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率均有顯著差異，說(shuō)明質(zhì)子泵抑制劑與鹽酸依托必利的聯(lián)合給藥方式最大程度的降低了各種不良反應(yīng)的發(fā)生率，在聯(lián)合用藥方面具有突破性進(jìn)展。鹽酸依托必利是一種新型胃動(dòng)力劑，無(wú)錐體外系副作用，各項(xiàng)最小效應(yīng)劑量均高于促胃腸動(dòng)力作用的效應(yīng)劑量。同時(shí)鹽酸依托必利具有高極性，與多潘立酮相比，較少進(jìn)入腦內(nèi)，故而在臨床試驗(yàn)中，錐體外系癥狀等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)和血催乳素水平增高極為少見(jiàn)。另?yè)?jù)報(bào)道本品在30倍于西沙必利的劑量下，不會(huì)導(dǎo)致Q T間期延長(zhǎng)和室性心率失常。所以鹽酸依托必利和泮托拉唑鈉聯(lián)用是一種很有研究?jī)r(jià)值和市場(chǎng)前景的聯(lián)合用藥方法。②臨床聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑與胃動(dòng)力藥多潘立酮、西沙必利與莫沙必利時(shí)，均存在復(fù)發(fā)率較高的問(wèn)題，例如奧美拉唑與多潘立酮聯(lián)合使用時(shí)復(fù)發(fā)率為30% ;雷貝拉唑與多潘立酮聯(lián)合使用時(shí)的復(fù)發(fā)率為26% ;泮托拉唑與多潘立酮聯(lián)合使用時(shí)的復(fù)發(fā)率為33% ;泮托拉唑與莫沙必利、西沙必利聯(lián)合使用的復(fù)發(fā)率分別為32%、29%。將質(zhì)子泵抑制劑與鹽酸依托必利聯(lián)合使用有效的避免了復(fù)發(fā)率較高的問(wèn)題，泮托拉唑鈉與鹽酸依托必利聯(lián)合使用后的復(fù)發(fā)率為2%。在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明泮托拉唑鈉與鹽酸依托必利的組合物比單獨(dú)使用質(zhì)子泵、單獨(dú)使用鹽酸依托必利療效更確切，治愈率明顯增加，同時(shí)也能克服將質(zhì)子泵抑制劑與多潘立酮、西沙必利與莫沙必利聯(lián)合應(yīng)用時(shí)產(chǎn)生較高復(fù)發(fā)率的缺點(diǎn)。③泮托拉唑鈉與胃動(dòng)力藥鹽酸依托必利聯(lián)合，用于治療胃腸疾病，癥狀改善率高，臨床使用過(guò)程中均未出現(xiàn)催乳素分泌增加、溢乳、男性乳房發(fā)育等不良反應(yīng)。連續(xù)單獨(dú)使用鹽酸依托必利時(shí)易出現(xiàn)的腹痛、腹瀉、稀便現(xiàn)象也少有發(fā)生。單獨(dú)使用鹽酸依托必利時(shí)功能性消化不良的治愈率為84%，而聯(lián)合使用后治愈率達(dá)到97%，說(shuō)明兩者聯(lián)合使用后具有療效高、療程短、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，有利于長(zhǎng)期給藥，患者的耐受性高，很具有推廣和應(yīng)用價(jià)值。④鹽酸依托必利口服吸收完全迅速，單次口服50mg，到達(dá)血漿峰濃度的時(shí)間(Tmax)約為0.5h，血漿濃度(Cmax)約為0.73 μ g/mL，與劑量呈線性關(guān)系，分布以胃、小腸，消化道內(nèi)容物及肝臟的藥物濃度最高，除腦、脊髓及脂肪外，其他組織也有較高的分布，該藥與人血清蛋白結(jié)合率為95.5%，相對(duì)生物利用度為60%，半衰期為6小時(shí)，不受進(jìn)食的影響。本品在肝臟代謝不依賴于細(xì)胞色素P450，主要經(jīng)肝臟黃素單氧化物途徑在體內(nèi)形成三個(gè)代謝物，血漿及組織中，原形藥物濃度均高于三個(gè)代謝產(chǎn)物，主要經(jīng)尿排泄，24小時(shí)尿排出為63.2%。根據(jù)鹽酸依托必利自身特點(diǎn)，半衰期為6小時(shí)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療胃腸疾病的泮托拉唑鈉腸溶片組合物及其制備方法，該腸溶片組合物對(duì)治療胃潰瘍，抑制胃酸分泌，解除惡心和嘔吐、恢復(fù)胃動(dòng)力具有重要作用。并且其制備方法簡(jiǎn)便，適于患者口服，順應(yīng)性好。本發(fā)明具體提供了一種治療胃潰瘍、胃食管反流疾病與功能性消化不良的泮托拉唑鈉腸溶片組合物，其特征在于:所述組合物由泮托拉唑鈉與新型胃腸動(dòng)力藥鹽酸依托必利組成。所述的泮托拉唑鈉，包括其光學(xué)純立體異構(gòu)體(光學(xué)純(+)泮托拉唑和光學(xué)純(-)泮托拉唑)或其代謝物。適合用于本發(fā)明的泮托拉唑鈉的活性代謝物包括但不限于脫甲基泮托拉唑。其服用量約為Img 200mg。所述泮托拉唑的堿性鹽形式為Na+鹽；所述的鹽酸依托必利的酸性鹽形式為鹽酸鹽。泮托拉唑鈉與鹽酸依托必利聯(lián)合使用比單獨(dú)使用質(zhì)子泵、單獨(dú)使用鹽酸依托必利療效更確切，治愈率明顯增加，同時(shí)也克服將質(zhì)子泵抑制劑與多潘立酮、西沙必利與莫沙必利聯(lián)合應(yīng)用時(shí)產(chǎn)生較高復(fù)發(fā)率的缺點(diǎn)。泮托拉唑鈉與胃動(dòng)力藥鹽酸依托必利聯(lián)合，用于治療胃潰瘍、胃食管反流疾病與功能性消化不良疾病，癥狀改善率高，臨床使用過(guò)程中均未出現(xiàn)催乳素分泌增加、溢乳、男性乳房發(fā)育等不良反應(yīng)。同時(shí)單獨(dú)使用鹽酸依托必利時(shí)易出現(xiàn)的腹痛、腹瀉、稀便現(xiàn)象也少有發(fā)生。單獨(dú)使用鹽酸依托必利時(shí)功能性消化不良的治愈率為84%，而聯(lián)合使用后治愈率達(dá)到97%。質(zhì)子泵抑制劑與鹽酸依托必利聯(lián)合使用后，臨床上易出現(xiàn)的口干、頭痛頭昏、皮疹、乏力、惡心、腹瀉等不良反應(yīng)由由單獨(dú)使用時(shí)發(fā)生率為5%降至0.2%，有顯著性差異；說(shuō)明泮托拉唑鈉與鹽酸依托必利的聯(lián)合最大程度的降低了各種不良反應(yīng)的發(fā)生率，為臨床廣泛合理用藥提供依據(jù)，具有突破性進(jìn)展。泮托拉唑鈉與鹽酸依托必利兩者聯(lián)合使用后作用協(xié)同療效高、療程短、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，有利于長(zhǎng)期給藥，患者的耐受性高，很具有推廣和應(yīng)用價(jià)值。另外單獨(dú)使用鹽酸依托必利治療功能性消化不良時(shí)短期給藥不良反應(yīng)輕微，但長(zhǎng)期使用時(shí)出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響給藥的長(zhǎng)期使用，給重病患者的治療帶來(lái)不便。與泮托拉唑鈉聯(lián)合使用后，長(zhǎng)期給藥后不良反應(yīng)輕微，有利于長(zhǎng)期給藥的重癥患者。本發(fā)明還提供了上述治療胃胃潰瘍、胃食管反流疾病與功能性消化不良的腸溶片組合制劑的制備方法，其特征在于它包括以下步驟:(I)將泮托拉唑鈉制成固體劑量單位，該固體劑量單位具有腸溶效果；(2)將胃腸動(dòng)力劑鹽酸依托必利制成固體劑量單位，該固體劑量單位具有速釋效果;胃腸動(dòng)力藥鹽酸依托必利的固體劑量單位包括兩部分:所述藥物和至少一種輔料制成顆粒壓片；或?qū)⑺幬镏瞥深w粒?？捎萌魏魏线m的常規(guī)方法使所述藥物包含在所述單位中，例如可將藥物摻入核心材料中或?qū)⑺幬镒鳛榘屡c或不與構(gòu)成所述單位的其它組分一起涂覆在種核上。所述固體劑量單位根據(jù)情況可以為本領(lǐng)域周知的丸劑、顆粒劑等。(3)活性物質(zhì)的固體劑量單位，按劑量混合后壓片。所述的固體劑量單位,粒徑范圍均在0.2 5.0mm。不同的固體劑量單位部分中包含的藥物可以不同或相同。本發(fā)明所述組合物片劑的制備方法中，在各個(gè)固體劑量單位之間最好包有隔離層。所述固體劑量單位根據(jù)情況可以為本領(lǐng)域周知的丸劑、顆粒劑、片劑等。本發(fā)明治療胃潰瘍、胃食管反流疾病與功能性消化不良的組合物片劑的制備方法中，所述的泮托拉唑鈉未包腸溶衣前的顆粒或小丸與鹽酸依托必利顆?；蛐⊥?，可以由以下三種方法制備:—、將泮托拉唑鈉藥物與藥學(xué)適用的輔料混合，加粘合劑制成軟材，經(jīng)過(guò)一步造粒或擠出滾圓制成丸芯，放在包衣鍋內(nèi)，用腸溶包衣液進(jìn)行顆粒包衣；二、采用流化床進(jìn)行粉末包衣后制粒；三、將部分藥物與藥學(xué)適用的輔料的混合細(xì)粉或母核直接投入離心機(jī)內(nèi)并鼓風(fēng)，粉料在離心力及磨擦力的作用下，在定子和轉(zhuǎn)子的曲面上形成渦旋運(yùn)動(dòng)的粒子流，使粒子得以翻滾和攪拌均勻，通過(guò)噴槍噴射入適量的霧化漿液，粉料凝聚成粒，獲得球形母核，然后繼續(xù)噴入霧化漿液并噴撒含藥粉料，使母核增大成丸。所述藥學(xué)適用的輔料根據(jù)情況可以是一些合適的崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉，羥丙纖維素等等，這些物質(zhì)使固體劑量單位膨脹崩解。稀釋劑包括:淀粉、糖粉、微晶纖維素、乳糖等等，這些稀釋劑有利于成型，起填充作用。將由上述方法得到的泮托拉唑鈉小丸或顆粒先包隔離衣層，再包腸溶衣層；而鹽酸依托必利小丸或顆粒則與泮托拉唑鈉按比例混勻壓片。本發(fā)明組合制劑的泮托拉唑鈉顆粒或小丸包腸溶衣前需包隔離層，，以防止質(zhì)子泵抑制劑與腸溶衣材料直接接觸產(chǎn)生分解破壞。所述隔離層材料可以選擇藥學(xué)適用的材料，包括羥丙基甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素與其它輔料的混合物，隔離層材料中可以加入適量的藥學(xué)適用的堿性物質(zhì)，包括碳酸氫鈉或碳酸鈉；包隔離衣層可以采用粉末成層，即先噴粘合劑液，使藥芯濕潤(rùn)，再灑入隔離層材料粉末，或采用噴以隔離層材料的混懸液，使含藥小丸或顆粒成層方法；在包衣鍋中制備，或者采用流化床制備；其厚度應(yīng)足以隔離藥丸與腸溶衣的接觸。本發(fā)明組合物片劑的制備方法中，所述泮托拉唑鈉的腸溶衣層材料選自藥學(xué)適用的常用腸溶衣材料或可加入增塑劑、賦形劑及其它藥學(xué)適用輔料，包括甲基丙烯酸共聚物腸溶衣材料，采用丙二醇、枸櫞酸三乙酯、聚山梨酯、甘油、蓖麻油、司盤、硅油、甘油三醋酸酯、乙?；视腿?、聚乙二醇或其混合物為增塑劑，將腸溶包衣材料分散或溶解在水或其藥學(xué)適用的溶劑中，在包衣鍋或流化床中包衣，腸衣層的厚度應(yīng)至少10 μ m，使小丸增重約為10 25%。胃腸動(dòng)力藥鹽酸依托必利包衣可用藥學(xué)適用的包衣材料同泮托拉唑鈉的隔離層材料或市售胃溶包衣粉。將泮托拉唑鈉腸溶小丸或顆粒與鹽酸依托必利顆?；蛐⊥璋凑談┝炕旌虾蠹尤牒线m的輔料進(jìn)行壓片。藥學(xué)適用的輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑及抗酸成分等。合適的填充劑包括乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、淀粉、改性淀粉、微晶纖維素或其混合物。優(yōu)選的填充劑包括乳糖、微晶纖維素、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、淀粉或其混合物。
合適的粘合劑包括但不限于明膠、阿拉伯膠、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、糊精、淀粉、聚乙二醇、殼聚糖、麥芽糊精、變性淀粉、果膠、卡拉膠、泊洛沙姆或其混合物等，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羥丙基甲基纖維素或其混合物。粘合劑的用量為I 一 15%組合物片劑(重量百分比)。合適的崩解劑包括但不限于玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羥基乙酸鈉、羥乙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、干淀粉、微晶纖維素、微晶纖維素鈉、海藻酸、海藻酸鈉鹽、聚山梨醇酯、羧甲基纖維素鈣或其混合物；優(yōu)選的崩解劑包括玉米淀粉、淀粉羥基乙酸鈉、羥乙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、干淀粉、微晶纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。崩解劑的用量為I 一 10%組合物片劑(重量百分比)。合適的潤(rùn)滑劑包括但 不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、十八烷基富馬酸鈉、膠性二氧化硅、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、滑石粉或其混合物；優(yōu)選的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉或其混合物。潤(rùn)滑劑的用量為I 一 10%組合物片劑(重量百分比)。合適的抗酸成分包括但不限于氫氧化鋁、氫氧化鋁鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣或其混合物。抗酸成分的用量為I 一 10%組合物片劑(重量百分比)。抗酸劑和藻酸鹽一直被廣泛地使用。盡管它們作用持續(xù)時(shí)間短，但被認(rèn)為是便宜和安全的，它們不提供GERD的Ieyterm癥狀消退。合適的包衣材料選自:包衣粉、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹(shù)脂、滑石粉、色素、二氧化鈦或其混合物；增塑劑選自:丙二醇、枸櫞酸三乙酯、聚山梨酯、甘油、蓖麻油、司盤、硅油、甘油三醋酸酯、乙?；视腿?、聚乙二醇或其混合物。本發(fā)明提供的治療胃潰瘍、胃食管反流疾病與功能性消化不良的泮托拉唑鈉腸溶片組合物，患者服用藥物時(shí)，片劑可直接用水送服，組合物在胃內(nèi)崩解，泮托拉唑鈉腸溶丸或顆粒在腸內(nèi)溶出，由腸粘膜吸收，胃腸動(dòng)力劑鹽酸依托必利的顆?；蛐⊥鑴t在胃中溶出，由胃腸吸收。本發(fā)明具有以下特點(diǎn):1.聯(lián)合使用泮托拉唑鈉與鹽酸依托必利，兩者作用協(xié)同，療效高，最大程度上降低不良反應(yīng)發(fā)生率；2.克服與其他胃動(dòng)力藥聯(lián)合使用時(shí)存在的復(fù)發(fā)率較高的問(wèn)題；3.聯(lián)合用藥后，使長(zhǎng)期給藥成為可能，有利于重癥患者的治療；4.制成腸溶片劑，制備工藝成熟，質(zhì)量易于控制，體外釋藥平穩(wěn)，減少給藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性；5.選用包衣小丸形式壓片，突出了兩種藥物的作用特點(diǎn)，更好的發(fā)揮療效。
具體實(shí)施例方式泮托拉唑鈉腸溶片組合制劑的制備方法包括以下步驟:(I)將泮托拉唑鈉制成固體劑量單位，該固體劑量單位具有腸溶效果；(2)將胃腸動(dòng)力劑鹽酸依托必利制成固體劑量單位，該固體劑量單位具有速釋效果;(3)兩種活性物質(zhì)的固體劑量單位，按治療所需劑量混合后壓片，達(dá)到治療效果。所述固體劑量單位根據(jù)情況可以為本領(lǐng)域周知的丸劑(小丸)、顆粒劑。泮托拉唑鈉對(duì)酸不穩(wěn)定，在本發(fā)明中，將其制成腸溶衣固體劑量單位。
胃腸動(dòng)力藥鹽酸依托必利被制成胃釋放藥物的固體劑量單位，可包胃溶衣或直接制成顆粒。泮托拉唑鈉腸溶包衣固體劑量單位，可用活性成分或藥學(xué)適用的輔料，采用通常的工藝和設(shè)備制備，在泮托拉唑鈉藥丸(藥芯)與腸衣層之間包有隔離層。本發(fā)明優(yōu)選包腸溶衣的小丸或顆粒。泮托拉唑鈉未包腸溶衣前的顆粒、小丸，可用泮托拉唑鈉與粘合劑及其它輔料按顆粒制備方法制成顆粒，采用滾圓法制成大小適合均勻的顆?；蛐⊥?。制備成的泮托拉唑鈉隔離層小藥丸或顆粒最外面包一層腸溶衣層，腸溶衣層材料選自藥學(xué)適用的常用腸溶衣材料或加入增塑劑、賦形劑及其它藥學(xué)適用輔料，包括市售包衣粉、甲基丙烯酸共聚物腸溶衣材料、枸櫞酸三乙酯增塑劑及聚乙二醇400等。將腸溶包衣材料分散或溶解在水或其它合適的溶劑中，在包衣鍋或流化床中包衣。
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為了保護(hù)泮托拉唑鈉在胃中不被釋放，腸衣層的厚度至少為10 μ m，優(yōu)選大于20 μ m，使藥丸增重10 25%，制備的泮托拉唑鈉腸溶衣顆?；蛐⊥?，按中國(guó)藥典規(guī)定的釋放度測(cè)定方法應(yīng)合格。胃腸動(dòng)力藥鹽酸依托必利的固體劑量單位，可采用普通顆粒或小丸，還可采用包衣顆粒、小丸，包衣顆粒、小丸采用薄膜衣。胃腸動(dòng)力藥鹽酸依托必利小丸制備，則采用制劑通用方法制備，如采用濕法制得的顆粒，采用滾圓法制備成圓形顆?；蝾悎A形小丸，干燥后即得；或采用藥學(xué)適用的晶粒(如糖晶粒)或“丸芯”(如糖丸芯或纖維素丸芯)，在包衣鍋中滾動(dòng)，先噴灑粘合劑液使其濕潤(rùn)后，再灑胃腸動(dòng)力藥粉末或胃腸動(dòng)力藥與輔料粉末形成藥層，使小丸逐漸增大或直接在晶?；蛲栊旧蠂姙⑽改c動(dòng)力藥、粘合劑、藥學(xué)適用的輔料得混合液，使其粘在晶粒或丸芯上，逐漸成小丸。組合制劑的制備方法，上述包衣后得到的泮托拉唑鈉腸溶固體劑量單位與胃腸動(dòng)力藥鹽酸依托必利固體劑量單位，根據(jù)所需劑量，混合后片劑。制備成供口服的組合制劑，方便患者服用。為了增加患者的順應(yīng)性，本發(fā)明在制備復(fù)方制劑時(shí)，在任選的藥學(xué)適應(yīng)輔料中，還包括色素及矯味劑。制備的上述兩類顆粒或小丸，粒徑未做特殊規(guī)定，粒徑范圍0.2 5.0mm,優(yōu)選
0.5 2.5mmο實(shí)施例1:處方:泮托拉唑40mg、鹽酸依托必利lOOmg。制備工藝如下:( I)泮托拉唑鈉腸溶衣小丸制備:A藥丸芯制備:
權(quán)利要求
1.一種治療胃潰瘍、胃食管反流疾病與功能性消化不良的泮托拉唑鈉腸溶片組合物，其特征在于:所述組合物由泮托拉唑鈉與新型胃腸動(dòng)力藥鹽酸依托必利組成。
2.按照權(quán)利要求1所述治療胃潰瘍、胃食管反流疾病與功能性消化不良的泮托拉唑鈉腸溶片組合物，其特征在于:所述泮托拉唑包括其光學(xué)純立體異構(gòu)體或其活性代謝物。
3.按照權(quán)利要求1所述治療胃潰瘍、胃食管反流疾病與功能性消化不良的泮托拉唑鈉腸溶片組合物，其特征在于:所述泮托拉唑的堿性鹽形式為Na+鹽；所述的鹽酸依托必利的酸性鹽形式為鹽酸鹽。
4.一種如權(quán)利 要求1所述治療胃潰瘍、胃食管反流疾病與功能性消化不良的泮托拉唑鈉腸溶片組合物的組合制劑，其特征在于:該組合制劑將活性組分泮托拉唑鈉制成腸溶固體劑量單位，將活性組分鹽酸依托必利制成胃溶固體劑量單位，按照泮托拉唑鈉與鹽酸依托必利重量比為2:5 2:10，制成片劑。
5.一種如權(quán)利要求4所述組合制劑的制備方法，其特征在于:將泮托拉唑鈉與藥學(xué)上可接受的輔料混合，加入粘合劑制成軟材，滾圓制粒或一步造粒，包隔離層后再包腸溶衣層制成腸溶小丸或顆粒； 將鹽酸依托必利與藥學(xué)上可接受的輔料混合，制粒，或制粒后包胃溶衣制成小丸、顆粒; 將泮托拉唑腸溶顆?；蛐⊥?，鹽酸依托必利胃溶小丸或顆粒，兩種組分按照處方配比與藥學(xué)上可接受的輔料混合后壓制成片，制成片劑。
全文摘要
一種泮托拉唑鈉腸溶片組合物及其制備方法，其特征在于所述組合物由質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑鈉、胃腸動(dòng)力藥鹽酸依托必利構(gòu)成；用于治療胃潰瘍、胃食管反流疾病與功能性消化不良。在該組合制劑中，泮托拉唑與鹽酸依托必利重量比為2:5～2:10。本發(fā)明與單方制劑比較明顯增加治愈率，大大降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，顯著降低癥狀復(fù)發(fā)率；對(duì)治療胃潰瘍、胃食管反流疾病與功能性消化不良具有重要的作用，并且其制備方法簡(jiǎn)便，成本低廉，適于患者口服使用，順應(yīng)性好。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK103156846SQ201310083930
公開(kāi)日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2013年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月15日
發(fā)明者李春茹, 張國(guó)峰, 沈桂丹, 王瑞杰, 魏兆龍 申請(qǐng)人:遼寧諾維諾制藥股份有限公司