本發(fā)明屬于中成藥的制備，特別是指乳疾靈顆粒的制備方法。
背景技術(shù)：
：乳疾靈顆粒由柴胡、醋香附、青皮、赤芍、丹參、炒王不留行、雞血藤、牡蠣、海藻、昆布、淫羊藿、菟絲子十二味中藥制成，具有舒肝活血，祛痰軟堅(jiān)。用于肝郁氣滯、痰瘀互結(jié)所致的乳癖，癥見(jiàn)乳房腫塊或結(jié)節(jié)、數(shù)目不等、大小不一、質(zhì)軟或中等硬、或經(jīng)前疼痛；乳腺增生病見(jiàn)上述證候者。乳疾靈顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已收載于《中國(guó)藥典》2015年版一部，藥典規(guī)定制法為：以上十二味，炒王不留行加水煎煮二次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10(70℃-80℃)，待冷至室溫，加入等量的乙醇使沉淀，濾過(guò)，濾液回收乙醇；其余牡蠣等十一味加水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與上述煎液合并，濃縮，加入蔗糖和糊精，制成顆粒，干燥，即得。乳疾靈顆粒的國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)只有申請(qǐng)人，所采用的原工藝路線合理可行，但在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力逐漸激烈的情況下，上述現(xiàn)有生產(chǎn)工藝逐漸顯露出生產(chǎn)周期長(zhǎng)、能耗高、效率低、環(huán)保性差等弊端，一是原工藝過(guò)程中濃縮采用一般濃縮法，濃縮過(guò)程中有效成分損失大，水分不易揮發(fā)；二是過(guò)濾采用一般過(guò)濾法，即浸提液或浸膏直接過(guò)紗網(wǎng)，導(dǎo)致不溶性物質(zhì)易堵塞紗網(wǎng)孔，不利于過(guò)濾，耗時(shí)長(zhǎng)，過(guò)濾不徹底且浪費(fèi)大，存在藥物有效成分損失大，工人勞動(dòng)強(qiáng)度高等缺陷；三是制備濕膏過(guò)程中生產(chǎn)周期長(zhǎng)、效率低、能耗高、生產(chǎn)成本高；四是現(xiàn)有工藝中大多使用濕膏制粒，存在著制粒過(guò)程復(fù)雜、中間產(chǎn)品不易儲(chǔ)存、易于染菌等問(wèn)題；四是由于有效成分含量相對(duì)偏低(含量?jī)H為國(guó)家法定標(biāo)準(zhǔn)限度的下限)，患者服藥劑量偏大且服藥周期長(zhǎng)。開(kāi)展中藥生產(chǎn)技術(shù)的現(xiàn)代化、工藝智能化和產(chǎn)業(yè)化研究，以達(dá)到多目標(biāo)優(yōu)化的指標(biāo)，穩(wěn)定產(chǎn)品質(zhì)量，降低成本，滿足生態(tài)化園區(qū)需求，是中藥現(xiàn)代化生產(chǎn)的主要趨勢(shì)。中藥現(xiàn)代化生產(chǎn)是一個(gè)復(fù)雜而艱巨的系統(tǒng)工程，涉及許多行業(yè)和研究。申請(qǐng)人經(jīng)對(duì)專利數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)專利文獻(xiàn)中大多局限于實(shí)驗(yàn)室中工藝條件的摸索，未對(duì)批量化的生產(chǎn)工藝進(jìn)行說(shuō)明，從而增加了乳疾靈顆粒批量化生產(chǎn)的工藝研究難度。實(shí)驗(yàn)室中工藝條件不能全面反映工業(yè)生產(chǎn)的實(shí)際情況，主要從物料處理量的大小懸殊、設(shè)備性能(如密封性、散熱、操控等)、生產(chǎn)成本等因素考慮，由此可知實(shí)驗(yàn)室成果并非顯而易見(jiàn)的，不能直接應(yīng)用于機(jī)械化大生產(chǎn)。公告號(hào)為CN102924968B的專利文獻(xiàn)中公開(kāi)了一種高純度及高色度的紅棗色素的提取工藝，其主要技術(shù)解決方案包括：其中棗皮粉末使用了減壓提取，整個(gè)工藝過(guò)程簡(jiǎn)單，后續(xù)過(guò)程中成本顯著降低。公告號(hào)為CN102697944B的專利文獻(xiàn)中公開(kāi)了一種治療腎虛的中藥組合物及其制備方法，其主要技術(shù)解決方案包括：其中藥材提取后的浸膏采用真空帶式干燥的方法進(jìn)行干燥，明顯提高生產(chǎn)效率，達(dá)到節(jié)能降耗的目的。上述專利文獻(xiàn)針對(duì)減壓提取、真空帶式干燥分別進(jìn)行了論述，其中存在的問(wèn)題主要是未對(duì)減壓提取、真空帶式干燥等使用潛力巨大的現(xiàn)代化制備方法進(jìn)行綜合研究，無(wú)法展現(xiàn)現(xiàn)代化制備方法在具體產(chǎn)品中發(fā)揮的巨大優(yōu)勢(shì)。為了提高產(chǎn)品質(zhì)量和效率，減少成本，響應(yīng)中藥現(xiàn)代化大生產(chǎn)，申請(qǐng)人對(duì)乳疾靈顆粒生產(chǎn)工藝中結(jié)合離心過(guò)濾、減壓濃縮、帶式干燥等先進(jìn)技術(shù)的綜合運(yùn)用進(jìn)行了摸索研究。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種乳疾靈顆粒的制備方法。本發(fā)明的整體技術(shù)構(gòu)思是：乳疾靈顆粒的制備方法，包括如下工藝步驟：a、備料將柴胡、醋香附、青皮、赤芍、丹參、炒王不留行、雞血藤、牡蠣、海藻、昆布、淫羊藿、菟絲子分別進(jìn)行揀選、清洗、切制、烘干；b、炒王不留行清膏的制備將步驟a中處理后的炒王不留行加水煎煮，將煎液離心過(guò)濾，將水提濾液低溫減壓濃縮制成在溫度為70-80℃時(shí)相對(duì)密度為1.1的炒王不留行濃縮液，向炒王不留行濃縮液中加入等質(zhì)量的乙醇使其沉淀，過(guò)濾后將含有乙醇的濾液低溫減壓回收乙醇并得到炒王不留行清膏；c、藥物濃縮液的制備將步驟a中處理后除去炒王不留行的其余原料藥加水煎煮，將煎液離心過(guò)濾，將濾液與步驟b中制備的炒王不留行清膏合并，低溫減壓濃縮制成在溫度為50-60℃時(shí)相對(duì)密度為1.38-1.42的藥物濃縮液；d、真空干燥將步驟c中制成的藥物濃縮液經(jīng)真空干燥制成藥物干膏粉；e、制粒將步驟d中制成的藥物干膏粉與輔料混合均勻，加乙醇制成軟材，經(jīng)過(guò)篩網(wǎng)制粒、干燥后制成藥物顆粒。本發(fā)明的方法制備的乳疾靈顆粒因?yàn)樘幏脚浔炔⑽锤淖儯暾?qǐng)人對(duì)各原料藥的用量以及輔料的選擇及用量不再贅述。本發(fā)明的具體技術(shù)構(gòu)思還有：為便于統(tǒng)一步驟d中制成的藥物顆粒的規(guī)格，優(yōu)選且較為常見(jiàn)的技術(shù)實(shí)現(xiàn)方式是，還包括一步驟f，即將步驟e中的藥物顆粒過(guò)篩整粒后制成乳疾靈顆粒。為保證水提使藥物的有效成分充分溶出，達(dá)到更好的提取效果，同時(shí)快速去除水煎液中的雜質(zhì)，保證離心后的過(guò)濾效果，盡量減少藥物有效成分的損失，優(yōu)選的技術(shù)實(shí)現(xiàn)方式是，所述的步驟b中炒王不留行加水煎煮的工藝條件是將炒王不留行加水煎煮二次，第一次時(shí)間為1.5小時(shí)，第二次1小時(shí),離心的轉(zhuǎn)速為11000-14000轉(zhuǎn)/分鐘，時(shí)間為10-20分鐘。所述的步驟c中將步驟a中處理后的除去炒王不留行的原料藥加水煎煮的工藝條件是：將除去炒王不留行的原料藥加水煎煮二次，第一次時(shí)間為2小時(shí)，第二次1小時(shí)，離心的轉(zhuǎn)速為12000-16000轉(zhuǎn)/分鐘，時(shí)間為10-20分鐘。為避免高溫濃縮下藥物有效成分的損失，同時(shí)實(shí)現(xiàn)水分的快速揮發(fā)，優(yōu)選且較為常見(jiàn)的技術(shù)實(shí)現(xiàn)方式是，所述的步驟b中水提濾液低溫減壓濃縮的工藝條件是：溫度60-80℃，壓力0.03-0.05兆帕，時(shí)間為24-48小時(shí)；將含有乙醇的濾液低溫減壓濃縮回收乙醇的工藝條件是：溫度55-60℃，壓力0.05-0.10兆帕，時(shí)間為6-12小時(shí)。所述的步驟c中低溫減壓濃縮的工藝條件是：溫度70-80℃，壓力0.05-0.08兆帕，時(shí)間為12-18小時(shí)。優(yōu)選的真空干燥方式為，所述的步驟d中的真空干燥采用真空帶式干燥機(jī)，真空干燥的工藝條件是：壓力為0.001-0.003兆帕，溫度45-50℃，時(shí)間30-60分鐘，進(jìn)料速度50-60千克/小時(shí)，履帶速度3-8厘米/分鐘。本發(fā)明的方法制備的乳疾靈顆粒因?yàn)樘幏脚浔炔⑽锤淖?，申?qǐng)人對(duì)原料藥的用量及輔料的選擇及用量不再贅述。本發(fā)明所取得的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的技術(shù)進(jìn)步在于：1、本發(fā)明將低溫減壓濃縮、離心過(guò)濾及真空干燥應(yīng)用于乳疾靈顆粒生產(chǎn)工藝中，克服了現(xiàn)有工藝中有效成分損失，浸膏不易儲(chǔ)存、干燥等問(wèn)題；改善了產(chǎn)品的溶化性，去除雜質(zhì)更徹底，且有藥效成分降解損失更少，間接使得產(chǎn)品藥效提高，節(jié)約了藥物資源，所制備的產(chǎn)品中有效成分明顯高于常規(guī)工藝制備的乳疾靈顆粒。2、本發(fā)明將離心過(guò)濾、真空干燥等現(xiàn)代化技術(shù)應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)中，從而使中藥能夠更好地適應(yīng)現(xiàn)代化大生產(chǎn)，所制備的乳疾靈顆粒符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。3、采用離心技術(shù)能有效地防止中藥有效成分的損失,最大限度地保存藥物的活性成分，縮短工藝流程。4、真空干燥過(guò)程中，無(wú)須添加任何輔料，這樣可以減少最終產(chǎn)品的服用量。干燥后所得的顆粒有一定程度的結(jié)晶效應(yīng)，同時(shí)從微觀結(jié)構(gòu)上看內(nèi)部有微孔。直接粉碎到所需要的粒徑后，顆粒的流動(dòng)性很好，由于顆粒具有微觀的疏松結(jié)構(gòu)，速溶性極好。5、本發(fā)明首次采用干膏粉制顆粒，打破以往濕膏制顆粒的傳統(tǒng)工藝，從而較好地提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，不但保持了中藥“原汁原味”的性能，而且不破壞有效成分，在生藥量和服用劑量不變的情況下，藥物有效成分含量均有很大的提高。有效避免了浸膏儲(chǔ)存過(guò)程中染菌變質(zhì)、浪費(fèi)能源的缺陷，干膏儲(chǔ)存期限更長(zhǎng)且質(zhì)量穩(wěn)定，生產(chǎn)環(huán)境潔凈，能夠大幅度提升產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性和療效。附圖說(shuō)明圖1是芍藥苷薄層鑒別對(duì)比示意圖。圖1中的條帶自左至右依次分別為：申請(qǐng)人采用原工藝所生產(chǎn)的乳疾靈顆粒芍藥苷薄層；申請(qǐng)人采用原工藝所生產(chǎn)的乳疾靈顆粒芍藥苷薄層；芍藥苷對(duì)照品；采用本發(fā)明的方法所生產(chǎn)的乳疾靈顆粒芍藥苷薄層。圖2是丹參素鈉薄層鑒別對(duì)比示意圖。圖2中的條帶自左至右依次分別為：申請(qǐng)人采用本發(fā)明所制備的樣品、申請(qǐng)人采用本發(fā)明的方法所制備的樣品、申請(qǐng)人采用原工藝所制備的樣品、申請(qǐng)人采用原工藝所制備的樣品、丹參素鈉對(duì)照品、申請(qǐng)人采用原工藝所制備的樣品、申請(qǐng)人采用本發(fā)明的方法所制備的樣品。圖3是淫羊藿苷對(duì)照品圖譜。圖4是采用原工藝所生產(chǎn)的乳疾靈顆粒樣品中淫羊藿苷高效液相圖譜。圖5是采用本發(fā)明的方法生產(chǎn)的產(chǎn)品中淫羊藿苷高效液相圖譜。從圖1-2中可以看出，申請(qǐng)人采用本發(fā)明的方法制備的產(chǎn)品斑點(diǎn)顏色深；圖5中各成分分離的清楚且含量高。具體實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步描述，但不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限定，本發(fā)明的保護(hù)范圍以權(quán)利要求記載的內(nèi)容為準(zhǔn)，任何依據(jù)說(shuō)明書(shū)所做出的等效技術(shù)手段替換，均不脫離本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1乳疾靈顆粒的制備方法，包括如下工藝步驟：a、備料將柴胡、醋香附、青皮、赤芍、丹參、炒王不留行、雞血藤、牡蠣、海藻、昆布、淫羊藿、菟絲子分別進(jìn)行揀選、清洗、切制、烘干；b、炒王不留行清膏的制備將步驟a中處理后的炒王不留行加水煎煮，將煎液離心過(guò)濾，將濾液低溫減壓濃縮制成在溫度為70-80℃時(shí)相對(duì)密度為1.1的炒王不留行濃縮液，向炒王不留行濃縮液中加入等質(zhì)量的乙醇使其沉淀，過(guò)濾后將濾液低溫減壓回收乙醇并得到炒王不留行清膏；c、藥物濃縮液的制備將步驟a中處理后除去炒王不留行的其余原料藥加水煎煮，將煎液離心過(guò)濾，將濾液與步驟b中制備的炒王不留行清膏合并，低溫減壓濃縮制成在溫度為50-60℃時(shí)相對(duì)密度為1.38-1.42的藥物濃縮液；d、真空干燥將步驟c中制成的藥物濃縮液經(jīng)真空干燥制成藥物干膏粉；e、制粒將步驟d中制成的藥物干膏粉與輔料混合均勻，加乙醇制成軟材，經(jīng)過(guò)篩網(wǎng)制粒、干燥后制成藥物顆粒。本實(shí)施例的方法制備的乳疾靈顆粒因?yàn)樘幏脚浔炔⑽锤淖儯暾?qǐng)人對(duì)各原料藥的用量以及輔料的選擇及用量不再贅述。還包括一步驟f，即將步驟e中的藥物顆粒過(guò)篩整粒后制成乳疾靈顆粒。步驟b中炒王不留行加水煎煮的工藝條件是將炒王不留行加水煎煮二次，第一次時(shí)間為1.5小時(shí)，第二次1小時(shí),離心的轉(zhuǎn)速為11000轉(zhuǎn)/分鐘，時(shí)間為20分鐘。步驟c中將步驟a中處理后的除去炒王不留行的原料藥加水煎煮的工藝條件是：將除去炒王不留行的原料藥加水煎煮二次，第一次時(shí)間為2小時(shí)，第二次1小時(shí)，離心的轉(zhuǎn)速為12000轉(zhuǎn)/分鐘，時(shí)間為20分鐘。步驟b中水提濾液低溫減壓濃縮的工藝條件是：溫度60℃，壓力0.03兆帕，時(shí)間為48小時(shí)；將含有乙醇的濾液低溫減壓濃縮回收乙醇的工藝條件是：溫度55℃，壓力0.05兆帕，時(shí)間為12小時(shí)。步驟c中低溫減壓濃縮的工藝條件是：溫度70℃，壓力0.05兆帕，時(shí)間為18小時(shí)。步驟d中的真空干燥采用真空帶式干燥機(jī)，真空干燥的工藝條件是：壓力為0.001兆帕，溫度45℃，時(shí)間60分鐘，進(jìn)料速度50千克/小時(shí)，履帶速度8厘米/分鐘。實(shí)施例2本實(shí)施例與實(shí)施例1的區(qū)別在于：步驟b中離心的轉(zhuǎn)速為14000轉(zhuǎn)/分鐘，時(shí)間為10分鐘。所述的步驟c中離心的轉(zhuǎn)速為16000轉(zhuǎn)/分鐘，時(shí)間為10分鐘。步驟b中水提濾液低溫減壓濃縮的工藝條件是：溫度80℃，壓力0.05兆帕，時(shí)間為24小時(shí)；將含有乙醇的濾液低溫減壓濃縮回收乙醇的工藝條件是：溫度60℃，壓力0.10兆帕，時(shí)間為6小時(shí)。步驟c中低溫減壓濃縮的工藝條件是：溫度80℃，壓力0.08兆帕，時(shí)間為12小時(shí)。步驟d中的真空干燥采用真空帶式干燥機(jī)，真空干燥的工藝條件是：壓力為0.003兆帕，溫度50℃，時(shí)間30分鐘，進(jìn)料速度60千克/小時(shí)，履帶速度3厘米/分鐘。其余內(nèi)容與實(shí)施例1相同。實(shí)施例3本實(shí)施例與實(shí)施例1的區(qū)別在于：步驟b中離心的轉(zhuǎn)速為12500轉(zhuǎn)/分鐘，時(shí)間為15分鐘。所述的步驟c中離心的轉(zhuǎn)速為14000轉(zhuǎn)/分鐘，時(shí)間為15分鐘。步驟b中水提濾液低溫減壓濃縮的工藝條件是：溫度70℃，壓力0.04兆帕，時(shí)間為36小時(shí)；將含有乙醇的濾液低溫減壓濃縮回收乙醇的工藝條件是：溫度58℃，壓力0.08兆帕，時(shí)間為9小時(shí)。步驟c中低溫減壓濃縮的工藝條件是：溫度75℃，壓力0.065兆帕，時(shí)間為15小時(shí)。步驟d中的真空干燥采用真空帶式干燥機(jī)，真空干燥的工藝條件是：壓力為0.002兆帕，溫度47℃，時(shí)間45分鐘，進(jìn)料速度55千克/小時(shí)，履帶速度6厘米/分鐘。其余內(nèi)容與實(shí)施例1相同。實(shí)施例4本實(shí)施例與實(shí)施例1的區(qū)別在于：步驟b中離心的轉(zhuǎn)速為12000轉(zhuǎn)/分鐘，時(shí)間為18分鐘。所述的步驟c中離心的轉(zhuǎn)速為13000轉(zhuǎn)/分鐘，時(shí)間為18分鐘。步驟b中水提濾液低溫減壓濃縮的工藝條件是：溫度65℃，壓力0.035兆帕，時(shí)間為42小時(shí)；將含有乙醇的濾液低溫減壓濃縮回收乙醇的工藝條件是：溫度56℃，壓力0.06兆帕，時(shí)間為7小時(shí)。步驟c中低溫減壓濃縮的工藝條件是：溫度72℃，壓力0.06兆帕，時(shí)間為16小時(shí)。步驟d中的真空干燥采用真空帶式干燥機(jī)，真空干燥的工藝條件是：壓力為0.0015兆帕，溫度46℃，時(shí)間55分鐘，進(jìn)料速度53千克/小時(shí)，履帶速度7厘米/分鐘。其余內(nèi)容與實(shí)施例1相同。實(shí)施例5本實(shí)施例與實(shí)施例1的區(qū)別在于：步驟b中離心的轉(zhuǎn)速為13500轉(zhuǎn)/分鐘，時(shí)間為13分鐘。所述的步驟c中離心的轉(zhuǎn)速為15000轉(zhuǎn)/分鐘，時(shí)間為13分鐘。步驟b中水提濾液低溫減壓濃縮的工藝條件是：溫度75℃，壓力0.045兆帕，時(shí)間為30小時(shí)；將含有乙醇的濾液低溫減壓濃縮回收乙醇的工藝條件是：溫度58℃，壓力0.08兆帕，時(shí)間為10小時(shí)。步驟c中低溫減壓濃縮的工藝條件是：溫度77℃，壓力0.07兆帕，時(shí)間為17小時(shí)。步驟d中的真空干燥采用真空帶式干燥機(jī)，真空干燥的工藝條件是：壓力為0.0025兆帕，溫度48℃，時(shí)間50分鐘，進(jìn)料速度58千克/小時(shí)，履帶速度4厘米/分鐘。其余內(nèi)容與實(shí)施例1相同。為驗(yàn)證本發(fā)明的技術(shù)效果，申請(qǐng)人對(duì)上述實(shí)施例1-5制備的產(chǎn)品以及原工藝產(chǎn)品的各項(xiàng)性能指標(biāo)進(jìn)行了檢測(cè)，并對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行了對(duì)比，原工藝產(chǎn)品為申請(qǐng)人生產(chǎn)的產(chǎn)品(批號(hào)：3511171，規(guī)格：每袋裝14g)。一、對(duì)其性狀、溶化性、水分、裝量差異等進(jìn)行對(duì)比檢測(cè)外觀性狀、溶化性、水分、裝量差異等因素直接影響復(fù)方中藥顆粒劑的療效與質(zhì)量。(一)實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)：河北國(guó)金藥業(yè)有限責(zé)任公司實(shí)驗(yàn)室。(二)實(shí)驗(yàn)方法：參照《中國(guó)藥典》2015年版四部。(三)實(shí)驗(yàn)時(shí)間：2016年2月1日。(四)參加人員：孟祥云、許建濤。(五)結(jié)果如表1。表1相關(guān)檢驗(yàn)項(xiàng)對(duì)比表從表1不難看出：采用實(shí)施例1-5的方法制備的產(chǎn)品與原工藝方法制備的產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)采用實(shí)施例1-5的方法制備的產(chǎn)品的性狀、溶化性，是否有異物焦屑、水分(不得過(guò)8.0％)、粒度(不得過(guò)15％)、裝量差異(±5％)等相關(guān)檢驗(yàn)項(xiàng)的結(jié)果均符合規(guī)定。二、針對(duì)吸濕性百分率進(jìn)行對(duì)比檢測(cè)現(xiàn)代中藥制劑大多是從中藥材中提取有效成分制成，其中包括天然植物藥物制劑。中藥成分的吸濕性比西藥強(qiáng)，吸濕后的物料會(huì)表現(xiàn)出流動(dòng)性差、黏性強(qiáng)等不良特點(diǎn)，這不僅給中藥制劑制備過(guò)程帶來(lái)較大困難，也影響中藥制劑穩(wěn)定性。(一)實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)：河北國(guó)金藥業(yè)有限責(zé)任公司實(shí)驗(yàn)室。(二)實(shí)驗(yàn)方法：樣品存放于25℃、相對(duì)濕度為75％條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱內(nèi)，檢測(cè)方法參照《中國(guó)藥典》2015年版四部水分測(cè)定法(通則0832)測(cè)定。(三)實(shí)驗(yàn)時(shí)間：2016年2月3日。(四)參加人員：孟祥云、許建濤。(五)結(jié)果如表2。表2吸濕對(duì)比表(％)從表2不難看出：采用本發(fā)明實(shí)施例1-5的方法制備的產(chǎn)品穩(wěn)定性良好，不易吸濕。通過(guò)上述表1、2中的結(jié)果不難看出，采用實(shí)施例1-5的方法制備的產(chǎn)品和原工藝方法制備的產(chǎn)品各項(xiàng)性能指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)對(duì)比，采用本發(fā)明的方法所生產(chǎn)的產(chǎn)品顆粒顏色色澤均一，水分(不得過(guò)8.0％)符合標(biāo)準(zhǔn)(《中國(guó)藥典》2015年版四部(通則0104))；粒度(不得過(guò)15％)均勻；裝量差異(±5％)無(wú)顯著性差異；與原工藝方法制備的產(chǎn)品比較穩(wěn)定性好，不易吸潮。三、鑒別對(duì)比根據(jù)《中國(guó)藥典》2015年版(通則0502)，乳疾靈顆粒鑒別項(xiàng)下方法對(duì)采用實(shí)施例1-5的方法制備的產(chǎn)品以及原工藝產(chǎn)品中主要藥材赤芍和丹參進(jìn)行鑒別。(一)對(duì)照品芍藥苷：批號(hào)110736-201640；中國(guó)藥品生物制品檢定所。丹參素鈉：批號(hào)110855-201613；中國(guó)藥品生物制品檢定所。(二)試劑乙醇、正丁醇、甲醇、氧化鋁、三氯甲烷；乙酸乙酯、甲酸、鹽酸、乙酸乙酯、丙酮。(三)儀器超聲儀：上海必能信超聲有限公司，型號(hào)SB3200。三用紫外分析儀：上海安亭電子儀器廠，型號(hào)ZF-2。(四)實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)：河北國(guó)金藥業(yè)有限責(zé)任公司實(shí)驗(yàn)室。(五)實(shí)驗(yàn)人員：孟祥云、許建濤。(六)實(shí)驗(yàn)時(shí)間：2016年2月4日。(七)結(jié)果見(jiàn)表3。表3鑒別對(duì)比表從表3及圖1-2中可以看出，采用實(shí)施例1-5的方法制備的產(chǎn)品與原工藝方法制備的產(chǎn)品均顯示斑點(diǎn)，但是斑點(diǎn)顏色深淺有所不同；采用實(shí)施例1-5的方法制備的產(chǎn)品檢測(cè)成分的斑點(diǎn)顏色明顯深于原工藝方法制備的產(chǎn)品。四、指標(biāo)性成分對(duì)比根據(jù)《中國(guó)藥典》2015年版一部，乳疾靈顆粒含量測(cè)定項(xiàng)下檢測(cè)方法對(duì)采用實(shí)施例1-5的方法制備的產(chǎn)品以及原工藝方法制備的產(chǎn)品中有效成分淫羊藿苷含量進(jìn)行檢測(cè)對(duì)比。(一)對(duì)照品淫羊藿苷：批號(hào)110737-200312；中國(guó)藥品生物制品檢定所。(二)試劑乙醇、甲醇。(三)儀器高效液相色譜儀：島津儀器(蘇州)有限公司，型號(hào)島津LC-15C。(四)實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)：河北國(guó)金藥業(yè)有限責(zé)任公司實(shí)驗(yàn)室。(五)實(shí)驗(yàn)時(shí)間：2016年2月5日。(六)實(shí)驗(yàn)人員：孟祥云、許建濤。(七)結(jié)果如表4。表4樣品淫羊藿苷mg/袋實(shí)施例13.5實(shí)施例23.5實(shí)施例33.5實(shí)施例43.5實(shí)施例53.5原工藝產(chǎn)品2.6從表4及圖5-6中可以看出，采用本發(fā)明實(shí)施例1-5的方法制備的產(chǎn)品中淫羊藿苷的含量較原工藝產(chǎn)品含量較高。五、微生物含量對(duì)比(一)需氧菌、霉菌和酵母菌數(shù)量的測(cè)定方法：參照《中國(guó)藥典》2015年版四部(通則1105)非無(wú)菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計(jì)數(shù)法。(二)沙門菌、大腸埃希菌數(shù)量的測(cè)定方法：參照《中國(guó)藥典》2015年版四部(通則1106)非無(wú)菌產(chǎn)品微生物限度檢查：控制菌檢查法。(三)實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)：河北國(guó)金藥業(yè)有限責(zé)任公司實(shí)驗(yàn)室。(四)實(shí)驗(yàn)人員：付麗娟。(五)實(shí)驗(yàn)時(shí)間：2016年2月1日。(六)結(jié)果如表5。表5微生物檢測(cè)結(jié)果對(duì)比表結(jié)論：采用實(shí)施例1-5的方法制備的產(chǎn)品與原工藝方法制備的產(chǎn)品中微生物含量均符合《中國(guó)藥典》2015年版四部口服固體制劑微生物限度標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，但是采用實(shí)施例1-5的方法制備的產(chǎn)品中微生物含量明顯低于原工藝方法制備的產(chǎn)品。七、臨床對(duì)比試驗(yàn)(一)方法申請(qǐng)人對(duì)采用實(shí)施例1-5的方法制備的產(chǎn)品進(jìn)行了臨床對(duì)比試驗(yàn)，具體為：對(duì)肝郁氣滯、痰瘀互結(jié)所致的乳癖患者300例進(jìn)行臨床驗(yàn)證，平均分為6組，前5組按說(shuō)明服用采用實(shí)施例1-5的方法制備的產(chǎn)品，第6組按說(shuō)明服用申請(qǐng)人按原工藝方法制備的產(chǎn)品(批號(hào)：3511171，規(guī)格：每袋裝14g)。(二)療效判定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有單純服用本發(fā)明的方法制備的產(chǎn)品以及原工藝方法制備的產(chǎn)品的病人進(jìn)行隨訪觀察，以服藥前后乳房腫塊及疼痛變化情況作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。見(jiàn)效為腫塊縮小或變軟，疼痛減輕或消失。(三)試驗(yàn)地點(diǎn)：石家莊平安醫(yī)院。(四)試驗(yàn)人員：王建允、陶君。(五)試驗(yàn)時(shí)間：2016年2月1日。(六)結(jié)果如表6。表6療效對(duì)比表結(jié)論：服用采用實(shí)施例1-5的方法制備的產(chǎn)品相比原工藝方法制備的產(chǎn)品明顯見(jiàn)效時(shí)間快、治療周期短、服用量少。通過(guò)以上試驗(yàn)比較說(shuō)明采用實(shí)施例1-5的方法制備的產(chǎn)品療效顯著，本發(fā)明的方法可以應(yīng)用于乳疾靈顆粒生產(chǎn)工藝中；制備的乳疾靈顆粒色澤一致，粒度均勻，干燥，無(wú)吸潮、結(jié)塊、潮解等現(xiàn)象，各項(xiàng)指標(biāo)均符合《中國(guó)藥典》2015年版規(guī)定。關(guān)于利用本發(fā)明的方法制備的產(chǎn)品的藥理及毒理實(shí)驗(yàn)的問(wèn)題，因?yàn)椴捎帽景l(fā)明的方法制備的產(chǎn)品在處方配比、成分、臨床試驗(yàn)方面與現(xiàn)有的乳疾靈顆粒未發(fā)生改變的原因，申請(qǐng)人不再提供基礎(chǔ)動(dòng)物以及毒性試驗(yàn)的結(jié)果。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3