本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種中藥腸溶性膠囊及其制備工藝。

背景技術(shù)：

目前，在藥物的給藥方式選擇上，由于口服藥物的遞送管理簡(jiǎn)單，患者依從性高和用藥方便，所以口服給藥仍然是最好的遞送方式。對(duì)于口服給藥來(lái)說(shuō)，不同的藥物釋放方式所產(chǎn)生的給藥效果也存在差異。大體來(lái)說(shuō)，持續(xù)可控的釋放藥物的方式能產(chǎn)生理想的治療效果，pH敏感的藥物遞送體系(PSDDS)變得越來(lái)越重要。pH敏感的水凝膠是一種新的藥物載體，它可以隨著體內(nèi)pH環(huán)境的變化而縮脹，通過(guò)縮脹過(guò)程定點(diǎn)釋放藥物，具有很好的發(fā)展前景。

中藥是祖國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，在國(guó)內(nèi)外越來(lái)越受到重視。在中醫(yī)中，蘇合香：辛，溫，歸心、脾經(jīng)，開(kāi)竅、辟穢、止痛，用于中風(fēng)痰厥、猝然昏倒、胸痹心痛、胸腹冷痛、驚癇。肉桂：辛、甘，大熱，歸腎、脾、心、肝經(jīng)，補(bǔ)火助陽(yáng)、引火歸元、散寒止痛、溫通經(jīng)脈，用于陽(yáng)瘺宮冷、腰膝冷痛、腎虛作喘、虛陽(yáng)上浮、眩暈?zāi)砍?、心腹冷痛、虛寒吐瀉、寒痛腹痛、痛經(jīng)經(jīng)閉。而將傳統(tǒng)的中藥與現(xiàn)代的給藥方式相向結(jié)合會(huì)是未來(lái)的一個(gè)研究方向。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種pH可控釋放的中藥腸溶性膠囊及其制備工藝。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種中藥腸溶性膠囊，該膠囊制備時(shí)采用的活性原料為蘇合香油和肉桂油。

中藥腸溶性膠囊的制備工藝，制備時(shí)包括以下步驟：

1)將蘇合香油、丙烯酸蔗糖酯、甲基丙烯酸、交聯(lián)劑和無(wú)水乙醇混合在一起作為油相，取過(guò)硫酸銨和亞硫酸氫鈉溶解于水中作為水相，將水相倒入油相中混合均勻，然后在超聲作用下、-3-3℃溫度下反應(yīng)2-5h，形成凝膠后冷凍干燥、粉碎得到蘇合香油水凝膠；

2)將肉桂油、丙烯酸蔗糖酯、甲基丙烯酸、交聯(lián)劑和無(wú)水乙醇混合在一起作為油相，取過(guò)硫酸銨和亞硫酸氫鈉溶解于水中作為水相，將水相倒入油相中混合均勻，然后在超聲作用下、-3-3℃溫度下反應(yīng)2-5h，形成凝膠后冷凍干燥、粉碎得到肉桂油水凝膠；

3)將蘇合香油水凝膠與肉桂油水凝膠按蘇合香油與肉桂油質(zhì)量比8-12∶0.5-2混勻后裝入膠囊。

蘇合香油與肉桂油最佳質(zhì)量比為10∶1。

最佳反應(yīng)溫度為0℃，最佳反應(yīng)時(shí)間為3h。

步驟1)中交聯(lián)劑為二甲基丙烯酸二乙二醇酯、二甲基丙烯酸三乙二醇酯或者二甲基丙烯酸乙二醇酯，優(yōu)選二甲基丙烯酸二乙二醇酯。

步驟2)中蘇合香油、丙烯酸蔗糖酯、甲基丙烯酸、交聯(lián)劑、無(wú)水乙醇、硫酸銨、亞硫酸氫鈉、水的重量比為3-5∶4-6∶8-12∶0.5-1.5∶8-12∶4-6∶4-6∶8-12，最佳重量比為4∶5∶10∶1∶10∶5∶5∶10。

步驟3)中肉桂油、丙烯酸蔗糖酯、甲基丙烯酸、交聯(lián)劑、無(wú)水乙醇、硫酸銨、亞硫酸氫鈉、水的重量比為0.5-1.5∶4-6∶8-12∶0.5-1.5∶8-12∶4-6∶4-6∶8-12，最佳重量比為1∶5∶10∶1∶10∶5∶5∶10。

本發(fā)明的制劑在傳統(tǒng)中醫(yī)理論和中藥處方用藥原則指導(dǎo)下，精選藥物組方，蘇合香油與肉桂油的復(fù)配組方，具有芳香開(kāi)竅，活血通經(jīng)，行氣止痛的功效，對(duì)熱昏迷、中風(fēng)偏癱、中暑、肢體不利等相關(guān)癥狀具有良好的作用。

本發(fā)明在復(fù)配組方的基礎(chǔ)上，按照現(xiàn)代藥物制劑工藝對(duì)藥物載體進(jìn)行優(yōu)化，制成基于丙烯酸蔗糖酯的pH敏感水凝膠。一般情況下，基于丙烯酸蔗糖酯的pH敏感水凝膠在胃內(nèi)的酸性環(huán)境(pH＜3)下凝膠網(wǎng)狀系統(tǒng)溶脹率很低，凝膠上藥物的釋放受限于最初的溶脹。由于腸道內(nèi)的中性環(huán)境pH增大，凝膠網(wǎng)狀系統(tǒng)開(kāi)始電離，溶脹率不斷增大，而且溶脹度的增加使得凝膠上藥物釋放的增加。這種顯著的差異使本制劑表現(xiàn)出在低pH值藥物釋放慢、高pH值藥物釋放快的pH敏感性。

本發(fā)明所制成的中藥腸溶性膠囊具有pH可控釋放、腸溶性、用藥方便、患者依從性高等特點(diǎn)，對(duì)熱性昏迷、中風(fēng)偏癱、中暑、肢體不利等相關(guān)癥狀具有良好的作用。

附圖說(shuō)明

圖1為水凝膠在不同pH下溶脹率隨時(shí)間變化的曲線圖；

圖2為水凝膠溶脹/退溶脹研究曲線；

圖3為蘇合香油水凝膠釋放曲線；

圖4為肉桂油水凝膠釋放曲線。

具體實(shí)施方式

空白水凝膠的制備：以5份丙烯酸蔗糖酯，10份甲基丙烯酸(MAA)，1份二甲基丙烯酸二乙二醇酯(TRGDMA)和10份無(wú)水乙醇混合在一起作為油相。取5份過(guò)硫酸銨和5份的亞硫酸氫鈉溶解于10份水中作為水相。油相和水相各自完全混合均勻后，把水相倒入油相的稱量瓶?jī)?nèi)，并使其充分混合均勻。標(biāo)記密封后在超聲作用下、0℃溫度下反應(yīng)3h，形成凝膠狀后，取出，冷凍干燥，粉碎得空白水凝膠。

實(shí)施例1

中藥腸溶性膠囊的制備：

取4份蘇合香油、5份丙烯酸蔗糖酯、10份甲基丙烯酸(MAA)、1份二甲基丙烯酸二乙二醇酯(TRGDMA)和10份無(wú)水乙醇混合在一起作為油相。取5份過(guò)硫酸銨和5份亞硫酸氫鈉溶解于10份水中作為水相。油相和水相各自完全混合均勻后，把水相倒入油相的稱量瓶?jī)?nèi)，并使其充分混合均勻。標(biāo)記密封后在超聲作用下、0℃溫度下反應(yīng)3h，形成凝膠狀后，取出，冷凍干燥，粉碎至0.8mm得蘇合香油水凝膠。

取1份肉桂油，5份丙烯酸蔗糖酯，10份甲基丙烯酸(MAA)，1份二甲基丙烯酸二乙二醇酯(TRGDMA)溶于10份無(wú)水乙醇混合在一起作為油相。取5份過(guò)硫酸銨和5份亞硫酸氫鈉溶于10份去離子水中作為水相。油相和水相各自完全混合均勻后，把水相倒入油相的稱量瓶?jī)?nèi)，并使其充分混合均勻。標(biāo)記密封后在超聲作用下、0℃溫度下反應(yīng)3h，形成凝膠狀后，取出，冷凍干燥，粉碎至0.8mm得肉桂油水凝膠。

按蘇合香油與肉桂油質(zhì)量比10∶1的比例將蘇合香油水凝膠與肉桂油水凝膠混勻后裝入膠囊得到中藥腸溶性膠囊。

實(shí)施例2

中藥腸溶性膠囊的制備：

取3份蘇合香油、6份丙烯酸蔗糖酯、8份甲基丙烯酸(MAA)、1.5份二甲基丙烯酸三乙二醇酯(TRGDAMA)和8份無(wú)水乙醇混合在一起作為油相。取4份過(guò)硫酸銨和6份亞硫酸氫鈉溶解于8份水中作為水相。油相和水相各自完全混合均勻后，把水相倒入油相的稱量瓶?jī)?nèi)，并使其充分混合均勻。標(biāo)記密封后在超聲作用下、-3℃溫度下反應(yīng)5h，形成凝膠狀后，取出，冷凍干燥，粉碎至1.0mm得蘇合香油水凝膠。

取0.5份肉桂油，6份丙烯酸蔗糖酯，8份甲基丙烯酸(MAA)，1.5份二甲基丙烯酸三乙二醇酯(TRGDAMA)溶于8份無(wú)水乙醇混合在一起作為油相。取4份過(guò)硫酸銨和6份亞硫酸氫鈉溶于8份去離子水中作為水相。油相和水相各自完全混合均勻后，把水相倒入油相的稱量瓶?jī)?nèi)，并使其充分混合均勻。標(biāo)記密封后在超聲作用下、-3℃溫度下反應(yīng)5h，形成凝膠狀后，取出，冷凍干燥，粉碎至1.0mm得肉桂油水凝膠。

按蘇合香油與肉桂油質(zhì)量比8∶2的比例將蘇合香油水凝膠與肉桂油水凝膠混勻后裝入膠囊得到中藥腸溶性膠囊。

實(shí)施例3

中藥腸溶性膠囊的制備：

取5份蘇合香油、4份丙烯酸蔗糖酯、12份甲基丙烯酸(MAA)、0.5份二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)和12份無(wú)水乙醇混合在一起作為油相。取6份過(guò)硫酸銨和4份亞硫酸氫鈉溶解于12份水中作為水相。油相和水相各自完全混合均勻后，把水相倒入油相的稱量瓶?jī)?nèi)，并使其充分混合均勻。標(biāo)記密封后在超聲作用下、3℃溫度下反應(yīng)3h，形成凝膠狀后，取出，冷凍干燥，粉碎至1.2mm得蘇合香油水凝膠。

取2份肉桂油，4份丙烯酸蔗糖酯，12份甲基丙烯酸(MAA)，0.5份二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)溶于12份無(wú)水乙醇混合在一起作為油相。取6份過(guò)硫酸銨和4份亞硫酸氫鈉溶于12份去離子水中作為水相。油相和水相各自完全混合均勻后，把水相倒入油相的稱量瓶?jī)?nèi)，并使其充分混合均勻。標(biāo)記密封后在在超聲作用下、3℃溫度下反應(yīng)3h，形成凝膠狀后，取出，冷凍干燥，粉碎至1.2mm得肉桂油水凝膠。

按蘇合香油與肉桂油質(zhì)量比12∶0.5的比例將蘇合香油水凝膠與肉桂油水凝膠混勻后裝入膠囊得到中藥腸溶性膠囊。

效果實(shí)驗(yàn)一，空白水凝膠的pH敏感性測(cè)定

取6塊空白水凝膠每塊分別平均分成四等份做平行實(shí)驗(yàn)，分別在浸泡在pH＝1.2、2.0、4.0、6.8、7.4及9.0的6種磷酸緩沖溶液(PBS)中，然后分別在0h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、6.0h、8.0h、10.0h、12.0h測(cè)定每一pH值下空白水凝膠的溶脹率并計(jì)算每個(gè)平行試驗(yàn)的平均值，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖1。由圖1可知，同一pH值時(shí)，隨時(shí)間的增加，空白水凝膠溶脹率不斷增大，但pH≤4.0時(shí)溶脹率變化不大；溶脹時(shí)間相同時(shí)，隨外界pH的增加，溶脹率不斷增大；可見(jiàn)本實(shí)驗(yàn)制備的空白水凝膠具有明顯的pH敏感性。

效果試驗(yàn)二，空白水凝膠的溶脹-縮退曲線的測(cè)定

將制得的空白水凝膠平均分成四等份，分別置于盛有等量pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液中浸泡，分別在0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、4.0h、6.0h、8.0h、10.0h、12.0h和24.0h測(cè)量凝膠的質(zhì)量，進(jìn)而求出其平均溶脹率。24h后將溶液換成pH為1.2的緩沖溶液，分別在第26.0h、28.0h、30.0h、32.0h、34.0h、36.0h和48.0h時(shí)測(cè)定凝膠的質(zhì)量，求平均溶脹率。同樣的實(shí)驗(yàn)循環(huán)做兩次，繪制出溶脹率和時(shí)間的關(guān)系如圖2。

由圖2可知，水凝膠在浸泡后24小時(shí)溶脹率最大，在24-26h間由于換成pH為1.2的PBS，水凝膠溶脹率不斷下降，最后趨于平衡。隨后因?yàn)镻BS的變化溶脹率又開(kāi)始不斷上升。對(duì)比兩個(gè)周期的溶脹率變化，說(shuō)明該水凝膠具有良好的溶脹可逆性。

效果試驗(yàn)三，體外釋放的測(cè)定

取3批含蘇合香油水凝膠(分別由實(shí)施例1、2、3制得)，每批樣品精密稱取粉末0.5g，置于20ml離心管中，注入15ml磷酸鹽緩沖溶液(pH7.4)，放入水浴恒溫振蕩器，水浴溫度37℃，依次分別在0h、2h、4.0h、6.0h、8.0h、10.0h、12.0h和24.0h，從離心管中量取10ml溶液，并向原離心管中補(bǔ)充10ml緩沖溶液繼續(xù)振蕩。將各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的樣品溶液濾過(guò)，稀釋后采用分光光度法在波長(zhǎng)312nm處測(cè)定吸光度，繪制肉桂酸(蘇合香藥效成分)釋放曲線，如圖3，其中實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3

取3批肉桂油水凝膠(分別由實(shí)施例1、2、3制得)，按上述同法操作，并在波長(zhǎng)290nm處測(cè)定吸光度，繪制桂皮醛(肉桂油藥效成分)釋放曲線，如圖4，其中實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3

由圖3、圖4可知，三個(gè)實(shí)施例的重復(fù)性良好，在pH大于6時(shí)穩(wěn)定釋放，適應(yīng)于腸溶環(huán)境。

效果試驗(yàn)四，水凝膠的藥效試驗(yàn)

取小鼠20只，雌雄各半，體質(zhì)量20±2g，隨機(jī)分為對(duì)照組和給藥組，每組10只，對(duì)照組灌服生理鹽水，給藥組灌服本發(fā)明膠囊(實(shí)施例1制得)的水溶液。給藥7天后，在溫度34.5±1.0℃、相對(duì)濕度60±5％的恒溫恒濕條件下暴露3h，獲得實(shí)驗(yàn)性中暑小鼠模型，分別測(cè)定對(duì)照組和給藥組小鼠存活時(shí)間、肛溫上升速率和3h死亡率，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 小鼠熱暴露實(shí)驗(yàn)結(jié)果

由表1可知給藥組的存活時(shí)間明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)，且肛溫上升速率明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)；3h死亡率給藥組只有30％，與對(duì)照組相比具有顯著性差異(P＜0.05)，說(shuō)明本發(fā)明的膠囊對(duì)熱中暑和熱昏迷等相關(guān)癥狀具有良好的預(yù)防和治療作用。