本發(fā)明涉及一種舒張氣管平滑肌的藥物組合物，屬醫(yī)藥
技術領域：
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背景技術：
：哮喘是威脅人們健康的常見疾病，雖經(jīng)過多年的研究和實踐。其發(fā)病率和死亡率仍較高。哮喘是一種由若干炎癥細胞如嗜酸粒細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞等和多種炎性介質(zhì)如趨化因子、細胞因子、半胱氨酰白三烯等參與的氣管炎癥性疾病，炎性細胞釋放炎性介質(zhì)，促成和放大炎癥反應。除炎癥反應外，由于氣管管壁上皮下纖維化、氣管平滑肌肌容增大及數(shù)量增多、氣管管壁血管增生、黏液分泌增加，共同形成哮喘病人氣管特有的結(jié)構(gòu)性改變，稱為氣管重塑，這種改變和疾病的嚴重程度有關，可導致相對不可逆的氣管狹窄。由于炎癥反應及氣管重塑，形成氣管高反應性，它是哮喘特征性的功能異常，導致氣管平滑肌過度收縮，步入哮喘癥狀和生理學改變的最后共同通路即氣管狹窄。吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)是目前最有效的治療哮喘抗炎藥物，糖皮質(zhì)激素的主要作用機制是激活糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoidreceptor，GR)。進入細胞漿的糖皮質(zhì)激素即與GR結(jié)臺后形成糖皮質(zhì)激素/GR復合物。后者進入細胞核，通過兩條途徑調(diào)節(jié)炎癥相關因子的釋放：①直接與糖皮質(zhì)激素效應元件(glucocorticoidresponseelements，GRE)結(jié)合。GRE位于結(jié)構(gòu)基因的啟動子中或其上游，啟動后可增加這些基因的轉(zhuǎn)錄。許多抗炎因子的啟動子中含有這種GRE序列。②抑制轉(zhuǎn)錄因子。如通過抑制κ基因結(jié)合核因子和激活蛋白-1(AP-1)等轉(zhuǎn)錄因子，降低它們對多種炎癥因子轉(zhuǎn)錄的上調(diào)作用，進而減少促炎癥因子的合成。糖皮質(zhì)激素通過調(diào)控炎癥因子及其它炎癥參與成分，改變氣管內(nèi)的炎癥細胞浸潤，減少血管滲出、上皮損傷和血管新生，最終達到抑制氣管炎癥反應、減輕氣管重構(gòu)和防止癥狀惡化的目的。然而長期大量應用糖皮質(zhì)激素可引起以下諸多不良反應：類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合癥、誘發(fā)或加重感染、消化系統(tǒng)并發(fā)癥、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥、骨質(zhì)疏松和骨壞死等?？死顾啬苡行У匾种葡膬煞N病理特征：氣管高反應性和炎癥。其治療哮喘的療效歸功于它的抗炎癥和免疫調(diào)節(jié)活性?？死顾厥?4元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，近年來，MA的非特異性抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性引起了廣泛關注。其具有以下作用：(1)抑制促炎癥細胞因子、促進抗炎癥細胞因子釋放，其作用靶點和調(diào)節(jié)通路尚不明確；(2)減少中性粒細胞趨化和黏附；(3)減少氧化作用；(4)促進炎癥細胞凋亡；(5)抑制黏液分泌。然而，克拉霉素作為一種抗生素，長期大劑量服用會產(chǎn)生一定耐藥性。茉莉花是木犀科索馨屬植物，茉莉的根、葉、花均有藥用價值。根有麻醉、止痛之功效，可以用于治療失眠、頭痛、齲齒、跌打損傷；葉用于治療外感發(fā)熱、腹脹腹瀉；花可用于治療腹脹腹瀉、結(jié)膜炎、皮炎、瘡毒等；茉莉花的香味，則具有理氣開郁的功效。然而，通過檢索國內(nèi)外的現(xiàn)有技術發(fā)現(xiàn)，在治療支氣管哮喘方面，尚未見有以茉莉花水溶液提取物或茉莉花水溶液提取物與克拉霉素聯(lián)用作為主要活性成分的治療藥物。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明提供一種安全有效價廉的具有舒張氣管平滑肌功能的藥物組合物，能夠治療支氣管哮喘。本發(fā)明藥物含有特定比例的克拉霉素和茉莉花水溶液提取物，兩藥合用可協(xié)同舒張氣管平滑肌，改善氣管重塑和氣管炎癥，其治療效果明顯優(yōu)于相同劑量的單方。一種舒張氣管平滑肌的藥物組合物，其所述的藥物組合物由克拉霉素和茉莉花水溶液提取物組成。所述舒張氣管平滑肌藥物組合物為哮喘治療藥物。本發(fā)明所述藥物組合物，其中所述克拉霉素和茉莉花水溶液提取物的重量比為2～20∶1。優(yōu)選的，本發(fā)明所述藥物組合物，其中所述克拉霉素和茉莉花水溶液提取物的重量比為5～12∶1。進一步優(yōu)選的，本發(fā)明所述藥物組合物，其中所述克拉霉素和茉莉花水溶液提取物的重量比為8∶1。如上所述的舒張氣管平滑肌的藥物組合物，其中茉莉花水溶液提取物通過如下步驟獲得：取等重量的新鮮茉莉花花瓣和蒸餾水放入制藥容器中，浸泡30min，然后用文火煎煮4h，過濾，得一次藥液；再往過濾所得濾渣中加入與新鮮茉莉花花瓣等重量的蒸餾水，用文火煎煮4h，過濾，得二次藥液；將一次藥液和二次藥液均勻混合，用零下20℃干冰凍結(jié)，真空冷凍干燥，得到茉莉花水溶液提取物。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明涉及的藥物組合物具有如下優(yōu)點和顯著的進步：(1)本發(fā)明最重要的優(yōu)點是協(xié)同平喘，舒張支氣管哮喘大鼠的氣管平滑肌，改善氣管重塑和氣管炎癥，從而達到治愈支氣管哮喘的目的。(2)相同療效的情況下，減少了克拉霉素的使用的劑量，從而降低了克拉霉素的毒副作用，增加了用藥的安全性和患者的依從性。具體實施方式為使本領域的技術人員可以更好的理解本發(fā)明并能予以實施，下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步闡述。一、實施例分別按照表1的組分及配比，制備本發(fā)明實施例1-5的藥物組合物，以及對比例1和2的藥物。表1實施例和對比例藥物組分及配比具體實施例克拉霉素(g)茉莉花水溶液提取物(g)實施例10.2000.100實施例20.2500.050實施例30.2670.033實施例40.2770.023實施例50.2860.014對比例10.30對比例200.3本發(fā)明實施例1-5和對比例2中茉莉花水溶液提取物，通過如下步驟獲得：取等重量的新鮮茉莉花花瓣和蒸餾水放入制藥容器中，浸泡30min，然后用文火煎煮4h，過濾，得一次藥液；再往過濾所得濾渣中加入與新鮮茉莉花花瓣等重量的蒸餾水，用文火煎煮4h，過濾，得二次藥液；將一次藥液和二次藥液均勻混合，用零下20℃干冰凍結(jié)，真空冷凍干燥，制得茉莉花水溶液提取物。制得茉莉花水溶液提取物后，再與克拉霉素體均勻混合，得到本發(fā)明的實施例1-5的藥物組合物。二、實驗例1實驗試劑1.1高鈣溶液(PSS)的配制取135mmolNaCl、5mmolKCl、2mmolCaCl2、10mmol葡萄糖、10mmol4-羥乙基哌嗪乙磺酸、1mmolMgCl2·6H2O溶于800mL無菌水，用0.5mol/L的NaOH將溶液pH調(diào)節(jié)至7.40，定容到1000mL。1.2乙酰膽堿(Ach)溶液的配制取8.15mg乙酰膽堿溶于500mL的高鈣溶液，制備得到100μmol/L的乙酰膽堿溶液。1.3藥物溶液的配制分別取0.3g實施例1-5的藥物組合物，用3mL高鈣溶液溶解，調(diào)節(jié)pH至7.40，制得實施例藥物組合物的溶液。分別取0.3g對比例1和2的藥物，用3mL的高鈣溶液溶解，調(diào)節(jié)pH至7.40，制得對比例藥物的溶液。2支氣管的制備與預處理：小鼠購買后，飼養(yǎng)2天讓其適應環(huán)境。挑選生理狀態(tài)正常的小鼠，運用斷頸法將小鼠處死。將小鼠固定于解剖板上，噴灑75％的酒精，用消過毒的剪刀剪開小鼠胸腔凸起處皮膚，將剪刀從切口伸入，撐開剪刀，破壞肌肉與皮膚間粘膜，沿切口垂直剪開皮膚至咽喉。沿著胸腔到頸部剪開，除去肋骨，暴露出氣管后，在喉結(jié)處剪斷氣管。用鑷子輕提喉結(jié)，剪刀傾斜，剪去左右兩邊的結(jié)締組織，最后剪去心臟，得到肺與氣管，將組織迅速置于預冷的PSS溶液中。離體組織置于解剖盤上，擺正離體組織，主肺葉在一側(cè)，其他肺葉在另一側(cè)，上端喉結(jié)固定，下端左右各選用一片肺進行固定。首先，剪去多余結(jié)締組織，暴露食管和氣管；其次，小心的剪去食管和氣管兩側(cè)的結(jié)締組織；然后，剪去食管，再次剪去多余的組織；最后，取5mm左右長度的氣管(盡量靠近氣管的三角區(qū))。將小鼠氣管環(huán)通過磁力絲制成的等腰三角形支架(共兩個)最長邊，調(diào)節(jié)支架間相互位置，使肌條處于中間位置且與兩支架最長邊平行，氣管環(huán)節(jié)與支架最長邊垂直，使肌條受力均勻。小心的用掛鉤鉤起支架，銜接張力換能器。將掛鉤置于含有6mLPSS已37℃預熱的并持續(xù)通氧的恒溫水浴槽內(nèi)。給予氣管平滑肌300mg的基礎負荷，每十五分鐘更換一次PSS溶液，連續(xù)四次。平衡60分鐘后，用100μmol/LAch進行預刺激1次，15分鐘后用37℃恒溫水浴的PSS洗脫1次，再間隔5分鐘洗脫一次，共三次。洗脫結(jié)束后用100μmol/LAch進行刺激，等待曲線升至最高點且斜率為零左右，使氣管處于最佳收縮狀態(tài)，模擬哮喘患者平滑肌模型，開始加藥試驗。3檢測藥物對支氣管平滑肌的舒張作用首先用Ach對離體氣管平滑肌(ASM)進行預收縮處理，達穩(wěn)態(tài)后，分別在浴槽中加入60μL對比例1、2藥物的溶液，實施例1-5藥物組合物的溶液，檢測氣管張力變化。為了對比藥物溶液對小鼠氣管平滑肌的舒張作用，再設置兩個對照實驗：一是空白對照組，即對小鼠氣管平滑肌不作任何處理；二是乙酰膽堿(Ach)組，即僅加入Ach刺激支氣管平滑肌收縮。實驗結(jié)果參見表2。不同實驗組對小鼠氣管平滑肌舒張作用的實驗結(jié)果列于下表2中。表2不同實驗組對小鼠氣管平滑肌舒張作用的實驗結(jié)果a實驗組小鼠氣管張力(mN)舒張率(％)空白3.0-乙酰膽堿11.5-對比例16.657.6對比例29.425.2實施例16.163.5實施例25.570.6實施例34.285.9實施例44.780.0實施例54.977.6a小鼠氣管張力(mN)為單位重量的氣管平滑肌拉力；舒張率＝(加入藥物前小鼠氣管平滑肌張力—加入藥物后小鼠氣管平滑肌張力)/(加入乙酰膽堿后小鼠氣管平滑肌張力—加入乙酰膽堿前小鼠氣管平滑肌張力)×100％，其中，加入藥物后小鼠氣管平滑肌張力為加入舒張藥物10min后小鼠氣管平滑肌張力。從表2中可以得出以下結(jié)論：1、空白實驗組對氣管不做任何處理，氣管張力穩(wěn)定在3.0mN；僅加入Ach刺激支氣管平滑肌收縮，離體ASM張力從3.0mN增加到11.5mN，并且在不添加對比例或?qū)嵤├惺鎻埶幬锏臈l件下，氣管張力能夠有效保持60分鐘。2、采用對比例1和對比例2中的藥物用于舒張氣管平滑肌，舒張率分別為57.6％和25.2％。實施例1-5的藥物組合物，用于舒張氣管平滑肌的舒張率最小為63.5％，最大為85.9％。分析實驗數(shù)據(jù)可得，藥物組合物對由Ach引起的氣管平滑肌收縮的抑制作用明顯優(yōu)于相同劑量的單方，這一結(jié)果進一步說明克拉霉素和茉莉花水溶液提取物合用可協(xié)同舒張氣管平滑肌。3、實施例1-5制得的不同配比的藥物組合物，對由Ach引起的氣管平滑肌收縮的抑制作用不同，實施例3中克拉霉素和茉莉花水溶液提取物按8:1重量比制得的藥物組合物對氣管平滑肌舒張率最大，為85.9％，說明藥物組合物中克拉霉素和茉莉花水溶液提取物的最優(yōu)配比為8:1。當前第1頁1 2 3