本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及藥物組合物及含有該藥物組合物的凝膠劑

和制備方法。

背景技術(shù)：

丹參素是從丹參中分離出來(lái)的親水性物質(zhì)，具有保護(hù)心肌、抑制血栓形成、護(hù)肝、抗炎、提高免疫力及改善微循環(huán)等藥理作用。臨床上主要用于治療心血管疾病(如心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化及高血壓等)、皮膚病(如紅斑性狼瘡、硬皮病及銀屑病等)及感染性疾病等。目前丹參素主要以丹參注射液、復(fù)方丹參制劑等劑型應(yīng)用于臨床。丹參素因半衰期短、生物利用度低等缺點(diǎn)，口服治療效果不佳，為了提高丹參素的治療效果及增加患者的順應(yīng)性，丹參素新型經(jīng)皮給藥劑型的研究與開(kāi)發(fā)已備受學(xué)者的關(guān)注。丹參素的分子量較小，容易經(jīng)皮吸收，因此適合開(kāi)發(fā)成經(jīng)皮給藥劑型，國(guó)內(nèi)外均有關(guān)于丹參素經(jīng)皮給藥制劑的研究，如丹參素納米柔性脂質(zhì)體、丹參凝膠劑等新劑型已被研究出來(lái)。

經(jīng)皮給藥制劑吸收的前提是藥物穿過(guò)皮膚到達(dá)作用部位，但由于皮膚屏障的功能作用使得大部分藥物難以透過(guò)皮膚達(dá)不到有效治療濃度。因此如何增加經(jīng)皮給藥制劑的吸收是大家比較關(guān)注的一個(gè)問(wèn)題。

中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)201410083899.8公開(kāi)了一種復(fù)方丹參凝膠劑的制備方法，步驟如下：(1)將卡波姆加入油相中，再加入純水混合形成凝膠基質(zhì)；(2)將無(wú)水乙醇、丙二醇、丙三醇和聚乙二醇酸甘油脂混合均勻即得到載藥溶劑；(3)將丹參提取物加入載藥溶劑中，5000-8000轉(zhuǎn)高速乳化；(4)將藥物乳化劑加入卡波姆凝膠中，繼續(xù)以小于2000轉(zhuǎn)的速度分散乳化，調(diào)節(jié)pH在7.5-8.5，制得含藥凝膠劑；(5)將含藥凝膠劑進(jìn)行分裝后、蒸汽滅菌，制得制劑成品。該凝膠成品對(duì)藥物具有緩釋的作用，且其易于涂布和清除。但該凝膠劑中丹參素的透皮吸收效果不好，丹參素難以達(dá)到有效的治療濃度；且凝膠劑雖然易于涂抹但其緊貼感不足，其在使用過(guò)程中透氣性較差，整體使用感較低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種藥物組合物及含有該藥物組合物的凝膠劑和制備方法。

本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有丹參素和薄荷醇，所述丹參素和薄荷醇的重量比為(0.1～2.0)：(0.05～1.5)。

優(yōu)選地，所述丹參素和薄荷醇的重量比為1.0：0.5。

本發(fā)明還提供了一種含有上述藥物組合物的丹參素凝膠劑，包括以下質(zhì)量百分?jǐn)?shù)的組分：凝膠基質(zhì)3～10％、甘油12～20％、藥物組合物0.1～4％、殼寡糖1～3％、有機(jī)硅0.1～3％、防腐劑0.5～1％以及去離子水60～80％。

優(yōu)選地，所述的丹參素凝膠劑包括以下質(zhì)量百分?jǐn)?shù)的組分：凝膠基質(zhì)6％、甘油15％、藥物組合物1.5％、殼寡糖2％、有機(jī)硅2％、防腐劑0.5％以及去離子水65％。

優(yōu)選地，所述的丹參素凝膠劑包括以下質(zhì)量百分?jǐn)?shù)的組分：凝膠基質(zhì)3％、甘油12％、藥物組合物0.15％、殼寡糖1％、有機(jī)硅1％、防腐劑0.5％以及去離子水65％。

優(yōu)選地，所述的丹參素凝膠劑包括以下質(zhì)量百分?jǐn)?shù)的組分：凝膠基質(zhì)10％、甘油20％、藥物組合物3.5％、殼寡糖3％、有機(jī)硅3％、防腐劑0.5％以及去離子水55％。

優(yōu)選地，所述凝膠基質(zhì)由卡波姆、羧甲基纖維素鈉以及羧甲基淀粉鈉按1:(0.5～2):(0.5～1)的重量比組成。

優(yōu)選地，所述凝膠基質(zhì)由卡波姆、羧甲基纖維素鈉以及羧甲基淀粉鈉按1:0.6:0.8的重量比組成。

優(yōu)選地，所述有機(jī)硅由黏度為0.1～0.5pa·s的二甲基硅油Ⅰ以及黏度為10～20pa·s的二甲基硅油Ⅱ按1:(0.6～0.8)的重量比組成。

優(yōu)選地，所述有機(jī)硅由黏度為0.2pa·s的二甲基硅油Ⅰ以及黏度為13pa·s的二甲基硅油Ⅱ按1:0.6的重量比組成。

優(yōu)選地，所述防腐劑為尼泊金丙酯。

相應(yīng)地，本發(fā)明還提供了上述的丹參素凝膠劑的制備方法，包括以下步驟：

A)凝膠基質(zhì)的制備：往卡波姆中加入1/2的去離子水配制成0.5～2wt％的卡波姆溶液，攪拌15～30min，加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH為2.0～3.0，繼續(xù)攪拌1～2h后加入三乙醇胺調(diào)節(jié)pH為5.0～9.0，得卡波姆溶膠；取羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉溶于剩下的去離子水中，繼續(xù)加入到上述卡波姆溶膠中，充分?jǐn)嚢杈鶆颍苊?2～24h，即得凝膠基質(zhì)；

B)往上述凝膠基質(zhì)中加入藥物組合物、殼寡糖、甘油、有機(jī)硅和防腐劑，真空攪拌10～30min，即得。

本發(fā)明提供一種丹參素凝膠制劑，其以卡波姆、羧甲基纖維素鈉以及羧甲基淀粉鈉三者復(fù)合形成的凝膠基質(zhì)作為藥物組合物載體，能夠在增加丹參素的經(jīng)皮吸收量的同時(shí)延長(zhǎng)丹參素在皮膚中的滯留時(shí)間，對(duì)丹參素具有緩釋的作用。

卡波姆凝膠雖易于涂展，但其緊貼感不足，按一定的比例加入羧甲基纖維素鈉能增加卡波姆凝膠的粘度，通過(guò)調(diào)整卡波姆與羧甲基纖維素鈉的用量比，使復(fù)合凝膠具有良好的緊貼感和涂展性；但該凝膠復(fù)合使用感欠缺，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在上述基礎(chǔ)上加入一定量的羧甲基淀粉鈉所制得的凝膠，其透明度有了顯著的提高，同時(shí)使用后皮膚的清爽感也得到了大大的提升。

加入由不同黏度的二甲基硅油按一定的比例組成的有機(jī)硅，能促使凝膠中其它組份易于在皮膚上擴(kuò)散成薄膜，并且可以保持皮膚的正常透氣性，無(wú)粘稠感。

由于卡波姆在凝膠過(guò)程中容易產(chǎn)生泡沫，影響凝膠的整體質(zhì)量。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在卡波姆溶膠制備過(guò)程中，先用酸稀釋卡波姆的濃度，再經(jīng)堿中和調(diào)節(jié)到適當(dāng)?shù)膒H，經(jīng)上述方法制得的凝膠成品其泡沫大大減少，有利于產(chǎn)品質(zhì)量的提升。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)勢(shì)：

本發(fā)明中所述丹參素凝膠制劑具有優(yōu)異的滲透性，能顯著增加丹參素的經(jīng)皮吸收量，延長(zhǎng)丹參素在皮膚中的滯留時(shí)間，具有緩釋的作用；其易于涂展，并具有良好的外觀、透氣性和優(yōu)異的使用感，適于大力推廣應(yīng)用。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明丹參素凝膠制劑的外觀示意圖；

圖2為丹參素標(biāo)準(zhǔn)曲線圖；

圖3為試驗(yàn)一中兩種受試樣品的Q-t回歸曲線圖。

具體實(shí)施方式：

以下通過(guò)具體實(shí)施方式的描述對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但這并非是對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

本發(fā)明實(shí)施例1～3所述丹參凝膠劑的組成及其用量如下表1所示

表1 本發(fā)明實(shí)施例1～3所述丹參凝膠劑的配方組成

本發(fā)明實(shí)施例1～3所述凝膠劑的制備方法，包括以下步驟：

A)凝膠基質(zhì)的制備：往卡波姆中加入1/2的去離子水配制成1wt％的卡波姆溶液，攪拌20min，加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH為2.3，繼續(xù)攪拌1.5h后加入三乙醇胺調(diào)節(jié)pH為5.9，得卡波姆溶膠；取羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉溶于剩下的去離子水中，加入到上述卡波姆溶膠中，充分?jǐn)嚢杈鶆颍苊?2h，即得凝膠基質(zhì)；

B)往上述凝膠基質(zhì)中加入藥物組合物、殼寡糖、甘油、有機(jī)硅和防腐劑，真空攪拌25min，即得。

對(duì)比例1、一種丹參素凝膠劑

本發(fā)明對(duì)比例1所述丹參素凝膠制劑中有機(jī)硅為0.2pa.s的二甲基硅油Ⅰ，其余成分及其用量如實(shí)施例1。

制備方法參考本發(fā)明制備方法。

對(duì)比例1與實(shí)施例1的區(qū)別在于，去掉了二甲基硅油Ⅱ，增加了二甲基硅油Ⅰ的用量。

對(duì)比例2、一種丹參素凝膠劑

本發(fā)明對(duì)比例2所述丹參素凝膠制劑中有機(jī)硅為13pa.s的二甲基硅油Ⅱ，其余成分及其用量如實(shí)施例1。

制備方法參考本發(fā)明制備方法。

對(duì)比例2與實(shí)施例1的區(qū)別在于，去掉了二甲基硅油Ⅰ，增加了二甲基硅油Ⅱ的用量。

對(duì)比例3、一種丹參素凝膠劑

本發(fā)明對(duì)比例3所述丹參素凝膠制劑中所述凝膠基質(zhì)由卡波姆、羧甲基纖維素鈉以及羧甲基淀粉鈉按1:0.1:0.8的重量比組成。

制備方法參考本發(fā)明制備方法。

對(duì)比例3與實(shí)施例1的區(qū)別在于，改變了凝膠基質(zhì)中卡波姆、羧甲基纖維素鈉以及羧甲基淀粉鈉的配比。

對(duì)比例4、一種丹參素凝膠劑

按相同的步驟重復(fù)本發(fā)明所述制備方法，但是步驟A)中卡波姆溶膠的制備方法為：往卡波姆中加入1/2的去離子水配制成1wt％的卡波姆溶液，攪拌1.5h后加入三乙醇胺調(diào)節(jié)pH為5.9，得卡波姆溶膠。

對(duì)比例4與實(shí)施例1的區(qū)別在于，在制備卡波姆溶膠過(guò)程中，省去了加酸稀釋卡波姆溶液步驟。

制備方法參考本發(fā)明制備方法。

對(duì)比例5、一種丹參素凝膠制劑

用氮酮替代薄荷醇，其余組分及其用量如實(shí)施例1。

制備方法參考本發(fā)明制備方法。

試驗(yàn)例一、體外經(jīng)皮滲透試驗(yàn)

1儀器與材料

1.1受試物：本發(fā)明實(shí)施例1所述凝膠劑和對(duì)比例5所述凝膠劑。

1.2試驗(yàn)動(dòng)物：SD大鼠，體質(zhì)量(20±2)g，雌雄各半，購(gòu)自廣東藥科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。

2.試驗(yàn)方法

2.1丹參素標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備：

精密量取丹參素鈉母液適量，用生理鹽水稀釋成為500、250、175、100、50μg.mL^-1的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，進(jìn)樣10μL，記錄峰面積，以峰面積A與藥物濃度C進(jìn)行線性回歸?；貧w方程：y＝6029.4x-12048.0(R²＝0.9997)，曲線圖見(jiàn)圖2。試驗(yàn)結(jié)果表明，丹參素在50～500μg.mL^-1范圍內(nèi)有良好的線性關(guān)系。

2.2丹參素透皮累積滲透量Q的測(cè)定：

SD大鼠取下背部皮膚，除去皮膚的脂肪層，置于雙室擴(kuò)散池的中間，隔成兩室，進(jìn)行離體透皮擴(kuò)散試驗(yàn)。皮膚角質(zhì)層面向樣品池，每組分別設(shè)置6個(gè)平行樣品，取其平均值。實(shí)驗(yàn)時(shí)，接受池注入6.5mL接受液(生理鹽水)，樣品池注入1g凝膠，實(shí)驗(yàn)溫度為(32.0±1.0)℃，振速為120r·min^-1次，擴(kuò)散面積為3.14cm²。在2、4、6、8、12、24h分別取樣1.0mL(每次取樣后補(bǔ)回恒溫等量的生理鹽水)，采用HPLC法檢測(cè)兩組樣品的峰面積，并代入丹參素標(biāo)準(zhǔn)曲線，得出丹參素濃度C。

2.3結(jié)果

將上述得出的丹參素濃度C代入下面公式中，計(jì)算兩組凝膠劑在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的丹參素透皮累積滲透量Q，以Q值為縱坐標(biāo)，時(shí)間t為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸得出方程，其斜率即為透皮速率常數(shù)J_ss/μg·cm^-2·h^-1，結(jié)果如表2～3所示。

$Q(\mathrm{\μ}g/{\mathrm{cm}}^2)=\frac{{\mathrm{VC}}_n+V\underset{i-1}{\overset{n-1}{\Σ}}Ci}{A}$

式中，Q為第n個(gè)時(shí)間點(diǎn)的丹參素累積透過(guò)量，C_n為第n個(gè)時(shí)間點(diǎn)的藥物濃度(μg·mL^-1)，C_i為第i個(gè)時(shí)間點(diǎn)的藥物濃度，A為擴(kuò)散面積(cm2)。

表2實(shí)施例1與對(duì)比例5所述丹參素凝膠劑的平均累積透過(guò)量

注：各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，實(shí)施例1組與對(duì)比例5組比較，^**P<0.01。

表3實(shí)施例1與對(duì)比例5所述丹參素凝膠劑的Q-t回歸方程

注：對(duì)比例5組以及實(shí)施例1組回歸曲線圖見(jiàn)圖3。

結(jié)合上表以及圖3可知，實(shí)施例1組的丹參素透皮累積滲透量Q隨著時(shí)間的增加而增加。從趨勢(shì)上來(lái)看，其在20～24h達(dá)到穩(wěn)態(tài)，這說(shuō)明實(shí)施例1凝膠劑對(duì)丹參素具有緩釋的作用；實(shí)施例1組24h的丹參素透皮累積滲透量Q為175.6338μg·cm^-2，透皮速率常數(shù)J_ss為7.410μg·cm^-2·h^-1，表明本發(fā)明實(shí)施例1凝膠制劑具有優(yōu)異的滲透性，能顯著增加丹參素的經(jīng)皮吸收量；與對(duì)比例5組相比，實(shí)施例1組在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的丹參素透皮累積透過(guò)量均有明顯增加(p<0.01)，對(duì)比例5組24h的丹參素透皮累積滲透量Q為148.2851μg·cm^-2，透皮速率常數(shù)J_ss為5.750μg·cm^-2·h^-1，與實(shí)施例1組比有顯著的差異，這說(shuō)明與氮酮相比，薄荷醇更能促進(jìn)丹參素的經(jīng)皮吸收。

試驗(yàn)二、使用效果評(píng)價(jià)

取本發(fā)明實(shí)施例1～3以及對(duì)比例1～4所述凝膠劑，對(duì)其外觀、涂展性以及使用時(shí)的緊貼感和透氣性進(jìn)行測(cè)試。測(cè)試結(jié)果如表4所示。

表4測(cè)試結(jié)果

由上表可知，本發(fā)明實(shí)施例1～3所述凝膠劑具有良好的外觀，同時(shí)其易于涂展，使用時(shí)完全緊貼，無(wú)錯(cuò)位且肌膚的透氣性好，適于推廣應(yīng)用。與實(shí)施例1相比，對(duì)比例1～4無(wú)論是在單一性能還是在綜合性能上均有所降低。在外觀方面，對(duì)比例1～4均有氣泡產(chǎn)生，其中以對(duì)比例4所得凝膠劑具有較多的氣泡，這表明先用酸稀釋卡波姆的濃度，再經(jīng)堿中和調(diào)節(jié)到適當(dāng)?shù)膒H能大大減少氣泡的產(chǎn)生。