本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種含有噻康唑的陰道用凝膠。
背景技術(shù)：
：噻康唑，化學名為1,2-(2-氯-3-噻吩基)甲氧基-2-(雙氯苯基)乙基-1H-咪唑，是新一代的咪唑類抗真菌藥，藥效強，抗菌譜廣。輝瑞公司于1975年提出了噻康唑的化合物專利申請，專利號為US4062966；于1985年又申請了噻康唑組合物的專利，專利號為US717423，該專利涉及了100mg的口服片劑，1%和2%含量的乳膏，6.5%的軟膏和100mg的陰道片；于1986年12月30日，輝瑞公司局部用噻康唑6.5%的噻康唑陰道用軟膏（商品名為VAGISTAT）通過FDA新藥認證（NDA19~355），該軟膏的處方由白凡士林（white,softparaffin）、硅酸鎂鋁（aluminummagnesiumsilicate）和丁基羥基苯甲醚（BHA）組成。專利CN101057844A、CN1630509A和CN102462658A都公開了一種含有噻康唑的陰道用軟膏及其制備方法，乳膏的基質(zhì)是由凡士林等油性基質(zhì)組成，但油性軟膏使用時在陰道內(nèi)的滯留性差、容易污染衣物。申請?zhí)朇N102123736A公開了一種抗菌劑和益生元的藥物組合物對念珠菌性陰道炎的治療方法，并公開了一種含有噻康唑的凝膠劑，采用了乳果糖、低聚糖、低聚半乳糖、聚木糖等低聚糖類凝膠材料，同時加入益生菌，利用低聚糖促進益生菌的生長；該發(fā)明的缺點為低聚糖及其中的其他糖的雜質(zhì)會促進其他致病微生物的生長。羥乙基纖維素（HEC）是非離子型水溶性聚合物材料，是一種白色或淡黃色，無味、無毒的纖維狀或粉末狀固體，由堿性纖維素和環(huán)氧乙烷（或氯乙醇）經(jīng)醚化反應(yīng)制備，屬非離子型可溶纖維素醚類。HEC具有良好的增稠、懸浮、分散、乳化、粘合、成膜、保護水分和提供保護膠體等特性，被廣泛應(yīng)用在石油開采、涂料、建筑、醫(yī)藥食品、紡織、造紙以及高分子聚合反應(yīng)等領(lǐng)域，并被廣泛應(yīng)用于藥物制劑中，主要用作眼科制劑和局部用藥制劑的增稠劑。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了一種噻康唑陰道凝膠，該凝膠選用羥乙基纖維素加水經(jīng)過加熱后制成凝膠基質(zhì)，藥物主要成分粒徑范圍為20~35μm的噻康唑，并包含粒徑不超過100μm的兒茶素等組分。該凝膠使用時陰道內(nèi)的滯留效果好，陰道內(nèi)無異物感、釋藥完全，容易清洗，不易污染衣物，能提高患者的用藥順應(yīng)性；且所述的兒茶素和纖維素類材料不利于各類致病菌的生長。本發(fā)明提供了一種噻康唑陰道凝膠劑，其特征在于每100重量份的凝膠劑中含有6~8重量份的粒徑范圍20~35μm的噻康唑、1~50ppm的兒茶素和1~15重量份的羥乙基纖維素，所述的兒茶素粒徑不超過100μm。對本發(fā)明的進一步優(yōu)化，該凝膠還可以含增溶劑，以增加噻康唑與水凝膠的潤濕，提高噻康唑在凝膠中的溶解度。該增溶劑選自司盤80、辛酸葵酸甘油酯(Labrasol)、二乙二醇單乙基醚(p)、M1944CS中的一種或幾種。該凝膠劑還可以含有藥學上可接受的抑菌劑，所使用的抑菌劑選自苯扎氯胺、苯扎溴銨、硫柳汞、三氯叔丁醇和山梨酸中的一種或幾種。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，每100重量份的凝膠中包括：6.5重量份的噻康唑；1~50ppm的兒茶素；10重量份的羥乙基纖維素。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實例中，每100重量份的凝膠中包括：6.5重量份的噻康唑；1～50ppm的兒茶素；5重量份的羥乙基纖維素；20重量份的二乙二醇單乙基醚(p)。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實例中，每100重量份的凝膠中包括：6.5重量份的噻康唑；2重量份的羥乙基纖維素；1～50ppm的兒茶素；20重量份的二乙二醇單乙基醚(p)；10重量份的辛酸葵酸甘油酯(Labrasol)。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實例中，每100重量份的凝膠中包括：6.5重量份的噻康唑；8重量份的羥乙基纖維素；1～50ppm的兒茶素；8重量份的二乙二醇單乙基醚(p)；8重量份的辛酸葵酸甘油酯(Labrasol)；0.5重量份的苯扎氯胺。本發(fā)明提供了一種噻康唑陰道凝膠的制備方法，它包括步驟：（1）將噻康唑原料粉碎至粒徑范圍為10~40μm，將兒茶素原料粉碎至粒徑不超過100μm；（2）向處方量30~50%的純化水中加入處方量的羥乙基纖維素，20~25℃充分潤濕溶脹后，加入1~50ppm的步驟（1）粉碎后的兒茶素攪拌均勻，加熱至60~70℃攪拌溶解，配制得到凝膠基質(zhì)溶液；（3）將剩余處方量純化水加熱至60~70℃，加入步驟（1）粉碎后的噻康唑，攪拌分散均勻，配制得到含藥料液；（4）將步驟（3）所配得的含藥料液加入至步驟（2）所配制的凝膠基質(zhì)溶液匯總，攪拌均勻，冷卻至室溫；（5）灌裝至陰道給藥裝置中，密封，得噻康唑陰道凝膠。在所述步驟（3）中還可以加入1~40重量份藥學上可以接受的增溶劑；在所述步驟（3）中還可以加入0.05~1重量份藥學上可以接受的抑菌劑。具體實施方式本發(fā)明人在研究噻康唑陰道給藥制劑時，發(fā)現(xiàn)噻康唑的羥乙基纖維素凝膠的成型性好，藥物主要成分為粒徑范圍為20~35μm的噻康唑，并包含粒徑不超過100μm的兒茶素等組分，使用時陰道內(nèi)的滯留效果好，陰道內(nèi)無異物感、釋藥完全，不容易清洗，不易污染衣物，能提高患者的用藥順應(yīng)性。本文所公開的“范圍”以下限和上限的形式?？梢苑謩e為一個或多個下限，和一個或多個上限。給定范圍是通過選定一個下限和一個上限進行限定的。選定的下限和上限限定了特別范圍的邊界。所有可以這種方式進行限定的范圍是包含和可組合的，即任何下限可以與任何上限組合形成一個范圍。例如，針對特定參數(shù)列出了60－120和80－110的范圍，理解為60－110和80－120的范圍也是預(yù)料到的。此外，如果列出的最小范圍值1和2，和如果列出了最大范圍值3，4和5，則下面的范圍可全部預(yù)料到：1－3、1－4、1－5、2－3、2－4、和2－5。在本發(fā)明中，除非有其他說明，組合物的各組分的含量范圍以及其優(yōu)選范圍之間可以相互組合形成新的技術(shù)方案。在本發(fā)明中，除非有其他說明，“其組合”表示所述各元件的多組分混合物，例如兩種、三種、四種以及直到最大可能的多組分混合物。在本發(fā)明中，除非有其他說明，所有“份”和百分數(shù)（%）都指重量百分數(shù)。在本發(fā)明中，除非有其他說明，所有組合物中各組分的百分數(shù)之和為100%。在本發(fā)明中，除非有其他說明，數(shù)值范圍“a~b”表示a到b之間的任意實數(shù)組合的縮略表示，其中a和b都是實數(shù)。例如數(shù)值范圍“0~5”表示本文中已經(jīng)全部列出了“0~5”之間的全部實數(shù)，“0~5”只是這些數(shù)值組合的縮略表示。在本發(fā)明中，除非有其他說明，整數(shù)數(shù)值范圍“a~b”表示a到b之間的任意整數(shù)組合的縮略表示，其中a和b都是整數(shù)。例如整數(shù)數(shù)值范圍“1~N”表示1、2……N，其中N是整數(shù)。如果沒有特別指出，本說明書所用的術(shù)語“一種”指“至少一種”。如果沒有特別指出，本發(fā)明所述的百分數(shù)（包括重量百分數(shù)）的基準都是所述組合物的總重量。在本文中，除非另有說明，各組分的比例或者重量都指干重。在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有實施方式以及優(yōu)選實施方式可以相互組合形成新的技術(shù)方案。在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有技術(shù)特征以及優(yōu)選特征可以相互組合形成新的技術(shù)方案。在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有步驟可以順序進行，也可以隨機進行，但是優(yōu)選是順序進行的。例如，所述方法包括步驟（a）和（b），表示所述方法可包括順序進行的步驟（a）和（b），也可以包括順序進行的步驟（b）和（a）。例如，所述提到所述方法還可包括步驟（c），表示步驟（c）可以任意順序加入到所述方法，例如，所述方法可以包括步驟（a）、（b）和（c），也可包括步驟（a）、（c）和（b），也可以包括步驟（c）、（a）和（b）等。在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的“包括”表示開放式，也可以是封閉式。例如，所述“包括”可以表示還可以包含沒有列出的其他元件，也可以僅包括列出的元件。一方面，本發(fā)明提供了一種噻康唑陰道凝膠劑，其特征在于每100重量份的凝膠劑中含有6~8重量份的噻康唑和1~15重量份的羥乙基纖維素。對本發(fā)明的進一步優(yōu)化，該凝膠劑還可以含有藥學上可接受的增溶劑，以增加噻康唑與水凝膠的潤濕，提高噻康唑在凝膠劑中的溶解度。該增溶劑選自司盤80、辛酸葵酸甘油酯(Labrasol)、二乙二醇單乙基醚(p)、M1944CS中的一種或幾種，每100重量份的凝膠中含所述增溶劑的量為1～40重量份，優(yōu)選為5～30重量份。該凝膠劑還可以含有藥學上可接受的抑菌劑，所使用的抑菌劑選自苯扎氯胺、苯扎溴銨、硫柳汞、三氯叔丁醇和山梨酸中的一種或幾種，每100重量份的凝膠中含所述增溶劑的量為0.05~1重量份，優(yōu)選為0.1~01重量份。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)將噻康唑原料粉碎至指定粒徑范圍，并加入1~50ppm的粒徑不超過100μm的兒茶素，提高了藥物的性能，且制備的凝膠具有容易清洗，不易污染衣物的特性。另一方面本發(fā)明提供了一種制備噻康唑凝膠的方法，它包括步驟：（1）將噻康唑原料粉碎至20~35μm，將兒茶素原料粉碎至粒徑不超過100μm；（2）向處方量30~50%的純化水中加入處方量的羥乙基纖維素，20~25℃充分潤濕溶脹后，加入1~50ppm步驟（1）粉碎后的兒茶素，加熱至60~70℃攪拌溶解，配制得到凝膠基質(zhì)溶液；（3）將剩余處方量的純化水加熱至60~70℃，加入步驟（1）粉碎后的噻康唑，攪拌分散均勻，配制得到含藥料液；（4）將步驟（3）所配得的含藥料液加入至步驟（2）所配制的凝膠基質(zhì)溶液匯總，攪拌均勻，冷卻至室溫；（5）灌裝至陰道給藥裝置中，密封，得噻康唑陰道凝膠。在所述步驟（3）中還可以加入1~40重量份藥學上可以接受的增溶劑；在所述步驟（3）中還可以加入0.05~1重量份藥學上可以接受的抑菌劑。下面通過具體實施例進一步描述本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。實施例1噻康唑陰道凝膠1的處方：制劑處方組成每100克凝膠中的組份含量噻康唑6.5克羥乙基纖維素10克兒茶素5ppm純化水加至100克制備過程：（1）將噻康唑原料粉碎至粒徑范圍20~35μm，將兒茶素原料粉碎至粒徑不超過100μm；（2）向處方量30~50%的純化水中加入處方量的羥乙基纖維素，20~25℃充分潤濕溶脹后，加入5ppm步驟（1）粉碎后的兒茶素，加熱至60~70℃攪拌溶解，配制得到凝膠基質(zhì)溶液；（3）將剩余處方量的純化水加熱至60~70℃后加入步驟（1）粉碎后的噻康唑，攪拌分散均勻，配制得到含藥料液；（4）將步驟（3）所配得的含藥料液加入至步驟（2）所配制的凝膠基質(zhì)溶液匯總，攪拌均勻，冷卻至室溫；（5）灌裝至陰道給藥裝置中，密封，得噻康唑陰道凝膠。實施例2噻康唑陰道凝膠的處方制備過程：(1)將噻康唑原料粉碎至粒徑范圍20～35μm，將兒茶素原料粉碎至粒徑不超過100μm；(2)向處方量30～50％的純化水中加入處方量的羥乙基纖維素，20～25℃充分潤濕溶脹后，加入1ppm步驟(1)粉碎后的兒茶素，加熱至60～70℃攪拌溶解，配制得到凝膠基質(zhì)溶液；(3)將剩余處方量的純化水加熱至60～70℃，加入處方量的二乙二醇單乙基醚(p)攪拌溶解后加入步驟(1)粉碎后的噻康唑，攪拌分散均勻，配制得到含藥料液；(4)將步驟(3)所配得的含藥料液加入至步驟(2)所配制的凝膠基質(zhì)溶液匯總，攪拌均勻，冷卻至室溫；(5)灌裝至陰道給藥裝置中，密封，得噻康唑陰道凝膠。實施例3噻康唑陰道凝膠3的處方制備過程：(1)將噻康唑原料粉碎至粒徑范圍20～35μm，，將兒茶素原料粉碎至粒徑不超過100μm；(2)向處方量30～50％的純化水中加入處方量的羥乙基纖維素，20～25℃充分潤濕溶脹后，加入3ppm步驟(1)粉碎后的兒茶素，加熱至60～70℃攪拌溶解，配制得到凝膠基質(zhì)溶液；(3)將剩余處方量的純化水加熱至60～70℃，加入處方量的二乙二醇單乙基醚(p)、處方量的辛酸葵酸甘油酯(Labrasol)攪拌溶解，再加入步驟(1)粉碎后的噻康唑，攪拌分散均勻，配制得到含藥料液；(4)將步驟(3)所配得的含藥料液加入至步驟(2)所配制的凝膠基質(zhì)溶液匯總，攪拌均勻，冷卻至室溫；(5)灌裝至陰道給藥裝置中，密封，得噻康唑陰道凝膠。實施例4噻康唑陰道凝膠4的處方制備過程：(1)將噻康唑原料粉碎至粒徑范圍20～35μm，將兒茶素原料粉碎粒徑至不超過100μm；(2)向處方量30～50％的純化水中加入處方量的羥乙基纖維素，20～25℃充分潤濕溶脹后，加入4ppm步驟(1)粉碎后的兒茶素，加熱至60～70℃攪拌溶解，配制得到凝膠基質(zhì)溶液；(3)將剩余處方量的純化水加熱至60～70℃，加入處方量的二乙二醇單乙基醚(p)、處方量的辛酸葵酸甘油酯(Labrasol)和處方量的苯扎氯胺攪拌溶解，再加入步驟(1)粉碎后的噻康唑，攪拌分散均勻，配制得到含藥料液；(4)將步驟(3)所配得的含藥料液加入至步驟(2)所配制的凝膠基質(zhì)溶液匯總，攪拌均勻，冷卻至室溫；(5)灌裝至陰道給藥裝置中，密封，得噻康唑陰道凝膠。實施例5噻康唑陰道凝膠5的處方制備過程：(1)將噻康唑原料粉碎至粒徑不超過50μm，將兒茶素原料粉碎粒徑至不超過100μm；(2)向處方量30～50％的純化水中加入處方量的羥乙基纖維素，20～25℃充分潤濕溶脹后，加入50ppm步驟(1)粉碎后的兒茶素，加熱至60～70℃攪拌溶解，配制得到凝膠基質(zhì)溶液；(3)將剩余處方量的純化水加熱至60～70℃，加入處方量的二乙二醇單乙基醚(p)、處方量的辛酸葵酸甘油酯(Labrasol)和處方量的苯扎氯胺攪拌溶解，再加入步驟(1)粉碎后的噻康唑，攪拌分散均勻，配制得到含藥料液；(4)將步驟(3)所配得的含藥料液加入至步驟(2)所配制的凝膠基質(zhì)溶液匯總，攪拌均勻，冷卻至室溫；(5)灌裝至陰道給藥裝置中，密封，得噻康唑陰道凝膠。通過無菌實驗，取實施例1~4樣品涂抹在LB培養(yǎng)基上，培養(yǎng)24h，未發(fā)現(xiàn)可見菌落生長。將取實施例1~4樣品放置仿真人體皮膚上，3~10小時后，在不同時間點不同部位取樣參照英國藥典BP2013中TioconazoleCream含量檢測方法，經(jīng)HPLC檢測，噻康唑的皮膚表面殘留百分率隨時間的延長而逐漸減少；說明本發(fā)明所提供凝膠局部給藥后的體外殘留量，可以作為研究體內(nèi)吸收量的參考。在實驗過程中，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)本凝膠還具有容易清洗，不易污染衣物的特性，而未采用本發(fā)明工藝手段的凝膠未發(fā)現(xiàn)該特性。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并非用以限定本發(fā)明的實質(zhì)技術(shù)內(nèi)容范圍，本發(fā)明的實質(zhì)技術(shù)內(nèi)容是廣義地定義于申請的權(quán)利要求范圍中，任何他人完成的技術(shù)實體或方法，若是與申請的權(quán)利要求范圍所定義的完全相同，也或是一種等效的變更，均將被視為涵蓋于該權(quán)利要求范圍之中。在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。當前第1頁1 2 3