本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種含有化合物A的提高穩(wěn)定性的藥物組合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
血管緊張素II是引起血管收縮的激素，能導(dǎo)致高血壓和心臟勞損。該激素與靶細(xì)胞表面上的特異性受體相互作用。目前已經(jīng)鑒別出血管緊張素II的兩種受體亞型，例如AT1和AT2。近年來，人們付出了巨大的努力鑒定與AT1受體結(jié)合的物質(zhì)。血管緊張素受體阻斷劑(ARB，血管緊張素II拮抗劑)阻止血管緊張素II與其在血管壁上的受體結(jié)合，從而降低血壓。由于對AT1受體的抑制，所以此類拮抗劑能夠用作抗高血壓劑，或者用于治療充血性心衰以及其它適應(yīng)癥。
中性內(nèi)肽酶(EC 3.4.24.11；腦啡肽酶；腎胰島素殘基溶酶；NEP)為含鋅的金屬蛋白酶，它能夠裂解多種疏水殘基的氨基端上的肽底物[參見Pharmacol Rev，第45卷，87頁(1993)]。該酶的底物包括但不限于心房鈉尿肽(ANP，也稱為ANF)、腦鈉肽(BNP)、甲硫氨酸腦啡肽和亮氨酸腦啡肽、緩激肽、神經(jīng)激肽A、內(nèi)皮縮血管肽-1和P物質(zhì)。ANP為強(qiáng)有力的血管舒張劑和促尿鈉排泄劑[參見J Hypertens，第19卷，1923頁(2001)]。向正常受試者輸注ANP導(dǎo)致尿鈉排泄和利尿的可重現(xiàn)的顯著的增加，包括鈉排泄分?jǐn)?shù)、尿的流速和腎小球濾過率的增加[參見J Clin Pharmacol，第27卷，927頁(1987)]。然而，ANP具有較短的循環(huán)半衰期，并且已證明腎臟皮質(zhì)膜中的NEP是能夠降解該肽的重要的酶[參見Peptides，第9卷，173頁(1988)]。所以，NEP抑制劑(中性內(nèi)肽酶抑制劑，NEPi)將會增加ANP的血漿水平，因而預(yù)期其能誘導(dǎo)促尿鈉排泄和利尿作用。
所以，物質(zhì)，諸如血管緊張素受體阻斷劑和中性內(nèi)肽酶抑制劑，可用于控制高血壓。原發(fā)性高血壓為多基因疾病，靠單一治療無法充分地控制。2000年，在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家約33300萬成人、美國約6500萬(三分之一的成人)患有高血壓[參見Lancet，第365卷，第217頁(2005)以及Hypertension，第44卷，第398頁(2004)]。長期和不受控制的高血壓血管疾病最終將導(dǎo)致靶器官(例如心臟和腎臟)的病理性改變。持續(xù)的高血壓也能夠?qū)е轮酗L(fēng)的發(fā)病率增加。
雙重作用的復(fù)合物或組合、特別是具有不同作用機(jī)制的兩種活性劑的超分子復(fù)合體、或連接的前藥、或特別是具有不同作用機(jī)制的稱為血管緊張素受體拮抗劑和中性內(nèi)肽酶抑制劑的兩種活性劑的超分子復(fù)合體，已經(jīng)公開于2005年11月9日提交的美國專利申請60/735,093；在2005年11月10日提交的60/735,541；2006年4月4日提交的60/789,332；和2006年8月11日提交的60/822,086和國際公開WO2007056546A1中，其全部引入本文作為參考。所述超分子復(fù)合體可用于治療患有各種心血管和/或腎臟疾病的患者。所述一種特別有用的活性成分是超分子復(fù)合體為下式化合物A，
，也稱為“超分子復(fù)合體”。
另一現(xiàn)有技術(shù)WO2009061713A1公開了包含所述超分子復(fù)合體化合物A的藥物組合物的固體口服劑型、尤其是片劑能由直接壓縮方法或壓制方法如滾壓而制備。避免將活性成分暴露于水、過熱和/或高剪力下雙重作用復(fù)合物的無定形增加和/或其組分的分離。然后，經(jīng)實驗發(fā)現(xiàn)，該制備工藝仍難有效控制藥物組合物雜質(zhì)的產(chǎn)生，不利于藥物使用的安全性把控。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
鑒于現(xiàn)有技術(shù)存在的技術(shù)問題，本發(fā)明的目的是提供一種提高穩(wěn)定性的藥物組合物，所述藥物組合物優(yōu)選為口服固體制劑，通過化合物A與賦形劑混合，進(jìn)一步制成優(yōu)選為片劑或者膠囊等劑型制劑。
本發(fā)明所述藥物組合物的活性成分(原料或者稱為原料藥)為下式化合物A，也稱為“超分子復(fù)合體”，結(jié)構(gòu)式如下：
以及一種以上藥學(xué)上可接受的賦形劑，
其中，所述藥物組合物的總雜控制在≤1.3％，總雜指相對于化合物A重量的百分含量。優(yōu)選控制在≤1.0％，更優(yōu)選為≤0.5％。
所述藥物組合物的總雜控制在≤1.3％、≤1.0％或者≤0.5％可以通過進(jìn)一步控制賦形劑組成和用量，以及優(yōu)化制劑制備工藝，或者是提純活性成分原料藥并結(jié)合優(yōu)化制劑方案得到。
具體地，所述賦形劑(或稱為輔料)是指可藥用惰性成分，用于制備固體口服劑型。賦形劑包括粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、穩(wěn)定劑、填充劑和稀釋劑等中的一種或者兩種以上的混合物。
所述可藥用粘合劑的實例包括但不限于淀粉；纖維素及其衍生物，例如微晶纖維素，羥丙纖維素(特別是低取代的羥丙纖維素，例如以重量計羥丙基含量為5至16％且Mw為80 000至1 150 000)；羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；蔗糖；葡萄糖；玉米糖漿；多糖；以及明膠，最優(yōu)選纖維素如羥丙纖維素，特別是低取代的羥丙纖維素。粘合劑可以以組合物重量(在任選的包衣之前)的約1至約60％的濃度存在；例如，5％至約40％，特別是10％至約40％。
所述可藥用崩解劑的實例包括但不限于淀粉；粘土；纖維素；交聯(lián)聚合物：交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈣；大豆多糖；和瓜爾膠，更優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聚維酮。這些崩解劑可以以組合物重量(在任選的包衣之前)的約0％至約65％的濃度存在，優(yōu)選約1％至約40％(例如，約0.05％至約10％)。
所述可藥用填充劑和可藥用稀釋劑的實例包括但不限于糖粉、可壓縮糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、山梨醇和蔗糖，特別是微晶纖維素。填充劑可以以組合物重量(在任選的包衣之前)的約4％至約60％的濃度存在，優(yōu)選約20％至約40％。
所述可藥用潤滑劑和可藥用助流劑的實例包括但不限于膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、淀粉、滑石粉、正磷酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二醇、粉狀纖維素、山崳酸甘油酯、硬脂酸、氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯和硬脂酰醇富馬酸鈉。助流劑可以以組合物重量(在任選的包衣之前)0％至10％、如多至2％、例如大約0.1％的濃度存在。
本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選制備成固體口服劑型，可以是片劑的形式，此時該固體口服劑型裹有一層包衣，一般為糖、紫膠或完全是本領(lǐng)域中常用的其他薄膜包衣，如歐巴代等?？梢允褂帽绢I(lǐng)域中應(yīng)用的各種已知包衣方法，例如在流化床中噴涂，或應(yīng)用浸沒、噴涂包衣法。
所述藥物組合物的總雜控制在≤1.3％、≤1.0％或者≤0.5％還可以進(jìn)一步通過優(yōu)化制劑制備工藝實現(xiàn)，優(yōu)選干法壓片法，包括但不限于干法制粒壓片，粉末直壓等干法壓片的制備工藝。
所述干法制粒壓片的制備工藝優(yōu)選如下，但可以根據(jù)實際需要做適應(yīng)性調(diào)整。一種優(yōu)化的干法制粒壓片制備化合物A藥物組合物的方法，所述方法包含如下步驟：
1)、將藥學(xué)上可接受的賦形劑通過40目篩進(jìn)行篩分，得到混合物；
2)、將上述混合物和活性成分放入料斗混合機(jī)中混合，過40目篩；
3)、用壓片機(jī)壓大片后切碎，過40目篩；
4)、用壓片機(jī)壓制所述規(guī)格的片劑，然后包衣。
所述粉末直壓的制備工藝優(yōu)選如下，但可以根據(jù)實際需要做適應(yīng)性調(diào)整。一種優(yōu)化的制備適合粉末直壓化合物A藥物組合物的方法，所述方法包含如下步驟：
1)、將原料藥、輔料過40目篩，并按處方量進(jìn)行稱量備料；
2)、取處方量粘合劑、崩解劑與1/2處方量填充劑混合均勻得混粉a；
3)、取處方量原料藥、助流劑、填充劑混合均勻得混粉b；
4)、將步驟2所得混粉a加入步驟3所得混粉b中，并加入處方量潤滑劑混合均勻，得總混粉末，壓片，包衣。
所述藥物組合物的總雜控制在≤1.3％、≤1.0％或者≤0.5％可以進(jìn)一步通過精制，如重結(jié)晶提純所述活性成分原料藥實現(xiàn)，包括篩選原料單一晶型，使原料中盡可能少含有無定形等其他物理形態(tài)。所述單一晶型優(yōu)選X-射線粉末衍射圖譜包括下列晶格平面間隔：21.2(s)，17.0(w)，7.1(s)，5.2(w)，4.7(w)，4.6(w)，4.2(w)，3.5(w)和3.3(w)。
如上所述，通過制劑技術(shù)知識，有多種可以控制藥物組合物總雜的方法，可以上述方法的進(jìn)一步衍生和修改調(diào)整，然而對于本發(fā)明的化合物A藥物組合物，控制總雜在≤1.3％的目的在于提高藥物組合物的穩(wěn)定性和減少不良反應(yīng)發(fā)生率，與上述賦形劑限定、制備方法和原料晶型未有直接聯(lián)系。因此，只要是有效控制所述藥物組合物的總雜在≤1.3％范圍內(nèi)，均應(yīng)理解為與本發(fā)明構(gòu)思的精神實質(zhì)相同，屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
本發(fā)明活性成分在藥物組合物中的濃度以治療有效量表示，其取決于活性成分的吸收、失活和排泄率，以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知道的其它因素。此外，需要注意的是劑量值還根據(jù)所要緩解癥狀的嚴(yán)重性而變化。還需要理解對于任何特定受者，具體給藥方案應(yīng)當(dāng)依據(jù)個體的需要及實施或指導(dǎo)藥物組合物施用的人的專業(yè)判斷隨時間而調(diào)整。治療性復(fù)合物可被一次施用，或可被分為許多較小劑量以不同的時間間隔而施用。因而適合的治療有效量為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知。
優(yōu)選活性成分(本發(fā)明中活性成分化合物A的用量均以折干折純后計算，即以去除金屬鹽及結(jié)晶水后有效成分的質(zhì)量計算)的單位劑量會在每天約1至約1000mg的范圍內(nèi)，如40至400mg(例如，50mg、100mg、200mg、400mg)?；蛘呖商峁└俚膭┝?，例如每天0.5至100mg；0.5至50mg；或0.5至20mg。在本案中，出人意料的發(fā)現(xiàn)當(dāng)以雙重作用復(fù)合物如超分子復(fù)合體的形式遞送時纈沙坦組分具有更大的暴露，且因而與纈沙坦單獨給藥相比具有更高的生物利用度。因此就纈沙坦組分而言減低劑量是可能的。
本文所述藥物組合物優(yōu)選為速釋口服固體劑型，所述術(shù)語“速釋”是指口服攝入后在較短時間內(nèi)，例如在1小時、40分鐘、30分鐘或20分鐘內(nèi)迅速釋放大多數(shù)的治療性復(fù)合物，例如約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％或約90％以上的治療性復(fù)合物。特別優(yōu)選的有用的速釋情況是指在口服攝入后30分鐘內(nèi)釋放至少或等于約80％的治療性復(fù)合物。速釋性能由體外溶出度實驗測定。
術(shù)語“溶出”是指固體物質(zhì)(本文指活性成分)以分子形式分散于介質(zhì)中的過程。本發(fā)明藥物口服固定劑量組合物的活性成分的溶出度通過在液體/固體界面、溫度和溶劑組成的標(biāo)準(zhǔn)條件下在單位時間溶解的藥物量而定義。溶出度通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法測定，參見中國藥典中所述的一致的方法。對于本發(fā)明目的而言，該測試用于測定單個活性成分的溶出度，其根據(jù)中國藥典所述在pH 6.8使用槳攪拌元件以50rpm(轉(zhuǎn)/分鐘)進(jìn)行或在pH 4.5使用槳攪拌元件以75rpm(轉(zhuǎn)/分鐘)進(jìn)行。溶出介質(zhì)優(yōu)選為緩沖液，通常為磷酸鹽緩沖液，尤其是如在實施例“溶出度測試”中所述的緩沖鹽。
本發(fā)明優(yōu)選方案之一為提供遞送治療有效量的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽的固體口服劑型，其中，當(dāng)通過USP槳法以約50rpm在900mL的pH 6.8的磷酸鹽緩沖液中且在37±0.5℃測定時，口服劑型的體外溶出特性為：10分鐘后，平均約10％至平均約100％(以重量計)的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽被釋放，20分鐘后，平均約30％至平均約100％(以重量計)的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽被釋放，30分鐘后，平均約40％至平均約100％(以重量計)的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽被釋放。
本發(fā)明優(yōu)選方案另一為提供遞送治療有效量的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽的固體口服劑型，其中，當(dāng)通過USP槳法以約75rpm在1000mL的pH4.5磷酸鹽緩沖液中且在37±0.5℃測定時，口服劑型的體外溶出特性為：10分鐘后，平均約20％至平均約100％(以重量計)的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽被釋放，20分鐘后，平均約30％至平均約100％(以重量計)的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽被釋放，30分鐘后，平均約40％至平均約100％(以重量計)的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽被釋放。
在本發(fā)明的又一個優(yōu)選實施方案中，活性成分以每單位劑型約100mg的量存在，口服劑型的體外溶出特性為：10分鐘后，平均約50％的纈沙坦游離酸被釋放，20分鐘后，平均約85％的纈沙坦游離酸被釋放，30分鐘后，平均約95％的纈沙坦游離酸被釋放。在另一個實施方案中，活性成分以每單位劑型約200mg的量存在，口服劑型的體外溶出特性為：10分鐘后，平均約50％的纈沙坦游離酸被釋放，20分鐘后，平均約85％的纈沙坦游離酸被釋放，30分鐘后，平均約95％的纈沙坦游離酸被釋放。在另一個實施方案中，活性成分以每單位劑型約400mg的量存在，口服劑型的體外溶出特性為：10分鐘后，平均約40％的纈沙坦游離酸被釋放，20分鐘后，平均約70％的纈沙坦游離酸被釋放，30分鐘后，平均約90％的纈沙坦游離酸被釋放。
本發(fā)明施用的活性成分的精確劑量和特定劑型取決于許多因素，例如，待治療的病癥，治療所需的持續(xù)時間和活性劑的釋放速度。例如，所需活性劑的量及其釋放速度可基于已知的體外或體內(nèi)技術(shù)測定，其決定了特定活性劑濃度在血漿中保持在對于治療作用而言的可接受的水平的時間長短。
本發(fā)明所述藥物組合物可以用于以下疾病或病癥：選自高血壓、急性和慢性心衰、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上型和心室型心律失常、房顫、心房撲動、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遺癥、動脈硬化癥、不穩(wěn)定或穩(wěn)定型絞痛、繼發(fā)性醛甾酮過多癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺高血壓、糖尿病性腎病、血管球性腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病蛋白尿、腎血管高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病、偏頭痛、外周血管疾病、雷諾氏病、腔增生、認(rèn)知障礙、青光眼和中風(fēng)。
本發(fā)明所述藥物組合物相對于現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點及有益效果，包括但不限于此：
1、本發(fā)明提供了一種提高穩(wěn)定性的化合物A藥物組合物，所述藥物組合物的總雜控制在≤1.3％，提高了藥物組合物的穩(wěn)定性。
更為詳細(xì)地，藥物組合物的總雜控制在≤1.3％，經(jīng)過2個月加速條件保存后，藥物組合物總雜含量變化較小，均在0.1％以內(nèi)，特別是，對于控制雜質(zhì)限量在1.0％以內(nèi)，藥物組合物總雜含量變化更小，均在0.05％以內(nèi)，對于控制雜質(zhì)限量在0.5％以內(nèi)，藥物組合物總雜含量變化基本無變化，均在0.02％以內(nèi)。
2、本發(fā)明提供了一種提高穩(wěn)定性的化合物A藥物組合物，所述藥物組合物的總雜控制在≤1.3％，降低了藥物組合物使用過程中不良反應(yīng)的發(fā)生，更利于保證藥物的有效性和安全性。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但發(fā)明的實施方式不限于此。
實施例1藥物組合物及其制備方法
藥物組合物處方如下表：
總混粉的制備：
(1)微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、二氧化硅、硬脂酸過40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量備用；
(2)取處方量交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖維素與1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉a；
(3)取處方量原料藥、二氧化硅、1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉b；
(4)將混粉a加入混粉b中，另加入處方量硬脂酸混合，得總混粉總混粉。片劑的制備：
將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規(guī)格為100mg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。
實施例2藥物組合物及其制備方法
藥物組合物處方如下表：
總混粉的制備：
(1)微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、聚維酮、二氧化硅、硬脂酸鎂過40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量備用；
(2)取處方量交聯(lián)聚維酮、聚維酮與1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉a；
(3)取處方量原料藥、二氧化硅、1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉b；
(4)將混粉a加入混粉b中，另加入處方量硬脂酸鎂混合，得總混粉總混粉。片劑的制備：
將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規(guī)格為100mg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。
實施例3藥物組合物及其制備方法
藥物組合物處方如下表：
片劑的制備：
(1)磷酸氫鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂過40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量備料；
(2)取處方量原料藥，磷酸氫鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素采用等量遞增法加入混合，用75％乙醇適量制粒；
(3)干燥，過40目篩，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包衣。
實施例4藥物組合物及其制備方法
藥物組合物處方如下表：
總混粉的制備：
(1)將乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、硬脂酸過40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量，混合；
(2)將上述混合物和原料藥放入料斗混合機(jī)中混合，過40目篩
(3)用壓片機(jī)壓大片后切碎，過40目篩，得含化合物A的混粉。
片劑的制備：
用壓片機(jī)將上述混粉壓制成規(guī)格為100mg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。
實施例5藥物組合物及其制備方法
藥物組合物處方如下表：
總混粉的制備：
(1)蔗糖、交聯(lián)聚維酮、羥丙甲纖維素、二氧化硅過40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量備用；
(2)取處方量交聯(lián)聚維酮、羥丙甲纖維素與1/2處方量蔗糖混合均勻得混粉a；
(3)取處方量原料藥、二氧化硅、1/2處方量蔗糖混合均勻得混粉b；
(4)將混粉a加入混粉b中，得總混粉總混粉。
片劑的制備：
將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規(guī)格為100mg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。
實施例6藥物組合物及其制備方法
藥物組合物處方如下表：
總混粉的制備：
(1)將磷酸氫鈣、交聯(lián)聚維酮、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂過40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量，混合；
(2)將上述混合物和原料藥放入料斗混合機(jī)中混合，過40目篩
(3)用壓片機(jī)壓大片后切碎，過40目篩，得含化合物A的混粉。
片劑的制備：
用壓片機(jī)將上述混粉壓制成規(guī)格為100mg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。
實施例7藥物組合物及其制備方法
藥物組合物處方如下表：
總混粉的制備：
(1)甘露醇、藻酸鹽、羥丙甲纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂過40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量備用；
(2)取處方量藻酸鹽、羥丙甲纖維素與1/2處方量甘露醇混合均勻得混粉a；
(3)取處方量原料藥、二氧化硅、1/2處方量甘露醇混合均勻得混粉b；
(4)將混粉a加入混粉b中，另加入處方量硬脂酸鎂混合，得總混粉。
片劑的制備：
將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規(guī)格為100mg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。
實施例8藥物組合物及其制備方法
藥物組合物處方如下表
總混粉的制備：
(1)微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、β-環(huán)糊精、滑石粉過40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量備用；
(2)取處方量交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖維素、β-環(huán)糊精與1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉a；
(3)取處方量原料藥、1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉b；
(4)將混粉a加入混粉b中，另加入處方量滑石粉混合，得總混粉。
片劑的制備：
將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規(guī)格為100mg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。
實施例9藥物組合物及其制備方法
藥物組合物處方如下表：
總混粉的制備：
(1)乳糖、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂過40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量備料；
(2)取處方量交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素與1/2處方量乳糖混合均勻得混粉a；
(3)取處方量原料藥、1/2處方量乳糖混合均勻得混粉b；
(4)將混粉a加入混粉b中，另加入處方量硬脂酸鎂混合，得總混粉。
片劑的制備：
將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規(guī)格為100mg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。
實施例10藥物組合物及其制備方法
藥物組合物處方如下表：
總混粉的制備：
(1)將淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、氫化植物油過40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量，混合；
(2)將上述混合物和原料藥放入料斗混合機(jī)中混合，過40目篩
(3)用壓片機(jī)壓大片后切碎，過40目篩，得含化合物A的混粉。
片劑的制備：
用壓片機(jī)將上述混粉壓制成規(guī)格為100mg的片劑，包衣所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。
實施例11藥物組合物及其制備方法
藥物組合物處方如下表：
總混粉的制備：
(1)將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素過40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量備用；
(2)取處方量交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素與1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉a；
(3)取處方量原料藥、1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉b；
(4)將混粉a加入混粉b中，得總混粉。
片劑的制備：
將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規(guī)格為100mg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。
實施例12藥物組合物及其制備方法
藥物組合物處方如下表：
總混粉的制備：
(1)將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、丙烯酸樹脂、硬脂酸鎂過40目篩用，按照處方量進(jìn)行稱量，混合；
(2)將上述混合物和原料藥放入料斗混合機(jī)中混合，過40目篩；
(3)用壓片機(jī)壓大片后切碎，過40目篩，得含化合物A的混粉。
片劑的制備：
用壓片機(jī)將上述混粉壓制成規(guī)格為100mg的片劑，所述片劑的硬度控制在5～10kgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關(guān)要求。
注：實施例1—12(除實施例2外)均采用同一批次化合物A，總雜均≤1.3％，實施例2另一批次化合物A，總雜>1.3％。所得藥物組合物總雜限量見實施例13表格數(shù)據(jù)。
實施例13總雜限量檢測實驗
將實施例1—12所得制劑采用中國藥典附錄記載的HPLC法檢測藥物組合物的總雜百分含量(％)，所得結(jié)果如下：
從上述結(jié)果可以得知，實施例1—12(除實施例2外)均采用同一批次化合物A，總雜均≤1.3％，但是受處方組成及比例以及制劑工藝的影響，所得部分藥物組合物限量>1.3％。
實施例14穩(wěn)定性實驗
將實施例1—12所得制劑在加速條件(40℃±2℃，RH75％±5％)下放置2個月，采用中國藥典附錄記載的HPLC法檢測藥物組合物的總雜百分含量(％)，所得結(jié)果如下：
由上表可知，在加速實驗60天后，實施例1、4、5、6、8、9、10和11通過有效控制藥物組合物的總雜限量≤1.3％，經(jīng)過保存后，藥物組合物總雜含量變化較小，均在0.1％以內(nèi)，特別是，對于控制雜質(zhì)限量在1.0％以內(nèi)，藥物組合物總雜含量變化更小，均在0.05％以內(nèi)，對于控制雜質(zhì)限量在0.5％以內(nèi)，藥物組合物總雜含量變化基本無變化，均在0.02％以內(nèi)。而對于未控制雜質(zhì)限量在1.3％以內(nèi)的藥物組合物，雜質(zhì)增幅較快，在0.2％以上。所以，本發(fā)明藥物組合物通過有效控制雜質(zhì)限量，制劑穩(wěn)定性較高，更符合臨床用藥相關(guān)質(zhì)量法規(guī)的要求。
實施例15不良反應(yīng)考察實驗(行為學(xué)實驗)
實驗樣品：
供試品：化合物A藥物組合物(實施例1—12)；陰性對照品：采用溶媒對照品——去離子水(實驗室制備)。
實驗動物：
ICR小鼠，SPF級，用于試驗的動物性別和數(shù)量，雌性動物：25只，雄性動物：25只。
購入時體重及年齡范圍，雌性動物：9.6～13.5g，3周齡；雄性動物：10.0～13.0g，3周齡。
給藥劑量：
溶媒對照組0mg/kg，化合物A藥物組合物磨粉，按活性成分化合物A低劑量組1.0mg/kg，中劑量組10mg/kg，高劑量組110mg/kg灌胃給藥，給藥一周。
試驗步驟：
爬桿試驗操作：用一根表面光滑的金屬棒(直徑約為0.9cm，長度約為72cm)，垂直豎立。于給藥前和連續(xù)給藥一周后不同時間點爬桿試驗操作結(jié)束后進(jìn)行空中翻正反射操作：提起小鼠尾巴，旋轉(zhuǎn)4圈后拋出小鼠，觀察小鼠落地的異常姿態(tài)(側(cè)面或背面著地)，連續(xù)重復(fù)5次，并根據(jù)Irwin’s行為分級評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分。分別于給藥前、連續(xù)給藥一周后0.5、1、2、4、6、24小時各觀察一次爬桿和空中翻正反射。實驗結(jié)束后，采用過量CO2麻醉處死本試驗所用存活動物。行為學(xué)評分結(jié)果均以頻數(shù)表示。上述數(shù)據(jù)應(yīng)采用SAS 9.1進(jìn)行統(tǒng)計分析。
評分標(biāo)準(zhǔn)，Irwin’s行為分級評分標(biāo)準(zhǔn)：
0級：正常站立
1級：5次中有1～2次呈側(cè)臥
2級：5次中有3～4次呈側(cè)臥
3級：5次全呈側(cè)臥
4級：5次中有1～2次呈背著地
5級：5次中有3～4次呈背著地
6級：5次全呈背著地
7級：背著地且翻正遲緩
8級：不能翻正
結(jié)果及討論：
實施例1、4、5、6、8、9、10和11藥物組合物，通過有效控制藥物組合物的總雜限量≤1.3％，采用化合物A 1.0、10和110mg/kg組動物各觀察時間點爬桿和空中翻正反射觀察結(jié)果與溶媒對照組(0mg/kg)相比均無明顯差異(P>0.05)。
實施例1、4、5、6、8、9、10和11藥物組合物采用化合物A 1.0、10和110mg/kg組動物各觀察時間點爬桿和空中翻正反射觀察結(jié)果與實施例2、3、7和12藥物組合物采用化合物A 1.0、10和110mg/kg組相比，實施例1、4、5、6、8、9、10和11藥物組合物為0級—1級，而實施例2、3、7和12藥物組合物為3級—5級，部分動物觀察到異常表現(xiàn)。
由上述統(tǒng)計結(jié)果可知，通過不良反應(yīng)實驗可知，實施例1、4、5、6、8、9、10和11藥物組合物通過有效控制藥物組合物的總雜限量，藥物組合物不良反應(yīng)發(fā)生率非常小；而實施例2、3、7和12因含有一定量的等雜質(zhì)，可能因此影響藥物組合物產(chǎn)生其他特異性雜質(zhì)或者由于藥物之間的協(xié)同制約作用，從而使不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增高，但具體原因未知，充分說明控制藥物組合物雜質(zhì)限量在本發(fā)明藥物的范圍內(nèi)，可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，保證用藥的有效性和安全性。
上述實施例為本發(fā)明較佳的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。