本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定抗氧化的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液。
背景技術(shù)：
：促智藥又稱大腦激活素，是一種促進(jìn)學(xué)習(xí)、增強(qiáng)記憶力的新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。促智藥物要求選擇作用于大腦皮層，具有選擇激活、保護(hù)和促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)的特征。與其他神經(jīng)藥物不同的一點(diǎn)是它們的上述作用并不通過網(wǎng)狀系統(tǒng)或嗅球，而是直接作用于皮層。既不影響行為，也無鎮(zhèn)靜興奮作用，因此該類藥物已引起人們的廣泛關(guān)注和興趣，對該類藥物的需求量也與日俱增。奧拉西坦(oxiracetam，casno.：62613-82-5)化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利isfs.p.a公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于us4118396)，是環(huán)gabob衍生物，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內(nèi)感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。giorgio等人在us4118396中披露了奧拉西坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法，chiodini等人在wo9306826a中披露，臨床結(jié)果證明s構(gòu)型(左旋)的奧拉西坦的藥效強(qiáng)于r構(gòu)型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下所示?，F(xiàn)有的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液在灌裝過程中容易出現(xiàn)泡沫，采用安瓿瓶灌裝，藥液將粘連到瓶口，在安瓿瓶熔封過程中造成藥液碳化使產(chǎn)品可見異物不合格，降低產(chǎn)品收率，同時(shí)也增加了患者用藥的未知安全性；采用西林瓶灌裝，溶液粘連到瓶口，容易發(fā)生跳塞的情況，同樣降低了產(chǎn)品收率。另外，現(xiàn)有的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液還存在易氧化、滅菌過程易引起雜質(zhì)增多、注射過程疼痛明顯、患者順應(yīng)性差等問題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定抗氧化的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液，產(chǎn)品穩(wěn)定性好、不易氧化、滅菌過程雜質(zhì)增量少，藥液不起泡，沒有藥液粘連問題，并且能減輕患者注射疼痛感，患者順應(yīng)性好。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：一種穩(wěn)定抗氧化的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液，每ml注射液中含有以下原輔料：(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺180～220mg，依地酸二鈉0.01～0.1mg，羥苯甲酯4～5mg，葡甲胺10～16mg，維生素c1～2mg，乙二胺四乙酸1～3mg，苯甲醇1～3mg；所述注射液的制備方法包括以下步驟：(1)濃配：稱取處方量的羥苯甲酯和葡甲胺加入注射用水中，攪拌溶解，用0.1mol/l的鹽酸溶液調(diào)節(jié)ph值至6.0，加入處方量的依地酸二鈉、維生素c、乙二胺四乙酸、苯甲醇和(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺攪拌溶解，然后用0.1mol/l的鹽酸溶液調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)ph值至5.0，得濃配液；(2)稀配：取濃配液用注射用水定容，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液；(3)灌裝：檢驗(yàn)合格后上流水線進(jìn)行灌裝，灌裝時(shí)緩沖儲液罐的位置水平高度比與藥液噴嘴的位置水平高度高10cm～15cm；(4)滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，滅菌程序：以10℃/min的升溫速率升溫至121℃，在121℃下滅菌15min；然后壓縮空氣鼓風(fēng)，以3～5℃/min的降溫速率8～12min冷卻至70～80℃；再用冷卻水，以2～3℃/min的降溫速率15～18min冷卻至30℃，滅菌完成；即得(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液。進(jìn)一步，每ml注射液中含有以下原輔料：(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺200mg，依地酸二鈉0.05mg，羥苯甲酯4.5mg，葡甲胺13mg，維生素c1.5mg，乙二胺四乙酸2.5mg，苯甲醇1.5mg。進(jìn)一步，所述步驟(1)的濃配過程需通氮處理，氮?dú)饬髁繛?.03～0.08l/min；所述步驟(3)的灌裝過程中緩沖儲液罐需充氮處理，灌裝過程需充入純度99.99％的氮?dú)馐沟霉迌?nèi)注射用水中的含氧量不超過0.01％。本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明利用羥苯甲酯的消泡作用和依地酸二鈉、葡甲胺的助溶穩(wěn)定作用，制備的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液不起泡，沒有藥液粘連問題，產(chǎn)品收率高，并且再加入一定量的維生素c和乙二胺四乙酸，配合特定的滅菌工藝，可使得制備的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液具有良好穩(wěn)定性，不易被氧化，產(chǎn)品在滅菌過程中總雜質(zhì)增加較少，再加入一定量的苯甲醇，能夠減輕患者注射疼痛感，患者順應(yīng)性好。具體實(shí)施方式為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果更加清楚，下面將對本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。實(shí)施例1實(shí)施例1的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的處方如下表所示：實(shí)施例1的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的制備方法，包括以下步驟：(1)濃配：稱取處方量的羥苯甲酯和葡甲胺加入注射用水中，攪拌溶解，用0.1mol/l的鹽酸溶液調(diào)節(jié)ph值至6.0，加入處方量的依地酸二鈉、維生素c、乙二胺四乙酸、苯甲醇和(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺攪拌溶解，然后用0.1mol/l的鹽酸溶液調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)ph值至5.0，得濃配液；濃配過程需通氮處理，氮?dú)饬髁繛?.03～0.08l/min；(2)稀配：取濃配液用注射用水定容至1000ml，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液；(3)灌裝：檢驗(yàn)合格后上流水線進(jìn)行灌裝，灌裝時(shí)緩沖儲液罐的位置水平高度比與藥液噴嘴的位置水平高度高10cm～15cm；灌裝過程中緩沖儲液罐需充氮處理，灌裝過程需充入純度99.99％的氮?dú)馐沟霉迌?nèi)注射用水中的含氧量不超過0.01％；(4)滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，滅菌程序：以10℃/min的升溫速率升溫至121℃，在121℃下滅菌15min；然后壓縮空氣鼓風(fēng)，以4℃/min的降溫速率10min冷卻至80℃；再用冷卻水，以3℃/min的降溫速率17min冷卻至30℃，滅菌完成；即得(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液。對比例1對比例1的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液沒有添加羥苯甲酯，其余組分及制備方法與實(shí)施例1相同。對比例2對比例2的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液沒有添加苯甲醇，其余組分及制備方法與實(shí)施例1相同。實(shí)施例2實(shí)施例2的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的處方如下表所示：實(shí)施例2的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的制備方法，包括以下步驟：(1)濃配：稱取處方量的羥苯甲酯和葡甲胺加入注射用水中，攪拌溶解，用0.1mol/l的鹽酸溶液調(diào)節(jié)ph值至6.0，加入處方量的依地酸二鈉、維生素c、乙二胺四乙酸、苯甲醇和(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺攪拌溶解，然后用0.1mol/l的鹽酸溶液調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)ph值至5.0，得濃配液；濃配過程需通氮處理，氮?dú)饬髁繛?.03～0.08l/min；(2)稀配：取濃配液用注射用水定容至1000ml，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液；(3)灌裝：檢驗(yàn)合格后上流水線進(jìn)行灌裝，灌裝時(shí)緩沖儲液罐的位置水平高度比與藥液噴嘴的位置水平高度高10cm～15cm；灌裝過程中緩沖儲液罐需充氮處理，灌裝過程需充入純度99.99％的氮?dú)馐沟霉迌?nèi)注射用水中的含氧量不超過0.01％；(4)滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，滅菌程序：以10℃/min的升溫速率升溫至121℃，在121℃下滅菌15min；然后壓縮空氣鼓風(fēng)，以4℃/min的降溫速率12min冷卻至73℃；再用冷卻水，以2.5℃/min的降溫速率17min冷卻至30℃，滅菌完成；即得(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液。對比例3對比例3的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液沒有添加羥苯甲酯，其余組分及制備方法與實(shí)施例2相同。對比例4對比例4的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液沒有添加苯甲醇，其余組分及制備方法與實(shí)施例2相同。實(shí)施例3實(shí)施例3的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的處方如下表所示：實(shí)施例3的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的制備方法，包括以下步驟：(1)濃配：稱取處方量的羥苯甲酯和葡甲胺加入注射用水中，攪拌溶解，用0.1mol/l的鹽酸溶液調(diào)節(jié)ph值至6.0，加入處方量的依地酸二鈉、維生素c、乙二胺四乙酸、苯甲醇和(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺攪拌溶解，然后用0.1mol/l的鹽酸溶液調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)ph值至5.0，得濃配液；濃配過程需通氮處理，氮?dú)饬髁繛?.03～0.08l/min；(2)稀配：取濃配液用注射用水定容至1000ml，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液；(3)灌裝：檢驗(yàn)合格后上流水線進(jìn)行灌裝，灌裝時(shí)緩沖儲液罐的位置水平高度比與藥液噴嘴的位置水平高度高10cm～15cm；灌裝過程中緩沖儲液罐需充氮處理，灌裝過程需充入純度99.99％的氮?dú)馐沟霉迌?nèi)注射用水中的含氧量不超過0.01％；(4)滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，滅菌程序：以10℃/min的升溫速率升溫至121℃，在121℃下滅菌15min；然后壓縮空氣鼓風(fēng)，以5℃/min的降溫速率9min冷卻至76℃；再用冷卻水，以3℃/min的降溫速率15min冷卻至30℃，滅菌完成；即得(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液。對比例5對比例5的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液沒有添加羥苯甲酯，其余組分及制備方法與實(shí)施例3相同。對比例6對比例6的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液沒有添加苯甲醇，其余組分及制備方法與實(shí)施例3相同。對比例7對比例7的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的處方缺少維生素c和乙二胺四乙酸，其余組分及制備方法與實(shí)施例1相同。對比例8對比例8的步驟(4)的滅菌程序：以10℃/min的升溫速率升溫至115℃，在115℃下滅菌32min；然后自然冷卻至30℃，滅菌完成；其余組分及制備方法與實(shí)施例1相同。一、長期試驗(yàn)考察：將實(shí)施例1-3制得的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時(shí)間取樣，對考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。長期試驗(yàn)溫度：20±2℃，濕度：rh60％±10％，考察時(shí)間：0、12、24月，考察指標(biāo)：外觀性狀、可見異物、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量。長期試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：由長期試驗(yàn)考察結(jié)果可知，實(shí)施例1-3制得的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液產(chǎn)品穩(wěn)定性好，有效期長，產(chǎn)品雜質(zhì)少，各項(xiàng)指標(biāo)符合生產(chǎn)要求。二、收率計(jì)算：計(jì)算實(shí)施例1-3和對比例1、3、5的產(chǎn)品收率，結(jié)果如下：實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3對比例1對比例3對比例5理論產(chǎn)量(瓶)200200200200200200實(shí)際產(chǎn)量(瓶)170169165125130131收率(％)8584.582.562.56565.5由收率計(jì)算結(jié)果可知，由于對比例在灌裝過程有藥液粘連在安瓿瓶口，導(dǎo)致安瓿瓶高溫熔封時(shí)，粘連在瓶口的藥液碳化而使注射液可見異物不合格，降低了產(chǎn)品收率；而實(shí)施例由于藥液不起泡，不存在粘連安瓿瓶口的情況，其收率得到了大幅度的提高。三、雜質(zhì)增量對比試驗(yàn)：對實(shí)施例1和對比例7-8，分別在滅菌前后取樣檢測有關(guān)物質(zhì)，考察滅菌過程對有關(guān)物質(zhì)的影響，結(jié)果如下：滅菌前有關(guān)物質(zhì)滅菌后有關(guān)物質(zhì)滅菌過程有關(guān)物質(zhì)增加量實(shí)施例10.17％0.22％0.05％對比例70.21％0.38％0.17％對比例80.18％0.30％0.12％由雜質(zhì)增量對比試驗(yàn)結(jié)果可知，實(shí)施例1中加入了一定量的維生素c和乙二胺四乙酸，配合特定的滅菌工藝，使得產(chǎn)品在滅菌過程中雜質(zhì)增加量僅為0.05％，明顯優(yōu)于對比例7和對比例8。四、疼痛感對比試驗(yàn)：取小白鼠，皮下注射(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液，觀察小白鼠是否會(huì)發(fā)生扭體反應(yīng)，根據(jù)小鼠發(fā)生扭體反應(yīng)的幾率來判斷注射過程中疼痛感的強(qiáng)弱，實(shí)施例1-3和對比例2、4、6的注射液樣品各重復(fù)30次試驗(yàn)；結(jié)果如下：實(shí)驗(yàn)樣本(小鼠)發(fā)生扭體反應(yīng)個(gè)體數(shù)扭體反應(yīng)發(fā)生率實(shí)施例130只8只26.7％對比例230只23只76.7％實(shí)施例230只9只30.0％對比例430只22只73.3％實(shí)施例330只8只26.7％對比例630只22只73.3％由疼痛感對比試驗(yàn)結(jié)果可知，實(shí)施例1-3的(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液由于加入了一定量的苯甲醇，注射過程中的疼痛感明顯弱于對比例。最后說明的是，以上優(yōu)選實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管通過上述優(yōu)選實(shí)施例已經(jīng)對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以在形式上和細(xì)節(jié)上對其作出各種各樣的改變，而不偏離本發(fā)明權(quán)利要求書所限定的范圍。當(dāng)前第1頁12