本發(fā)明公開(kāi)了一種凍干制劑的配方及其制備方法，特別是涉及一種由溶血卵磷脂、小核菌膠、黃原膠、普魯蘭、植酸鈉、羥乙基纖維素組成的粘結(jié)劑組合，及活性成分組成的凍干制劑配方。其制備步驟為，將配方原輔料物質(zhì)配制成溶液，將凍干制劑原液經(jīng)過(guò)凝凍過(guò)程，形成軟冰混合物，將軟冰混合物裝入定量成型模具后冷凍干燥脫水形成的、任意形狀的、主要含有活性成分和粘結(jié)劑的凍干制劑的制備方法及依該方法制得的產(chǎn)品。
背景技術(shù)：
凍干賦形技術(shù)是指在可流動(dòng)的液體、半固體或固體的活性成分中加入骨架支持劑、粘結(jié)劑等成分，或所述可流動(dòng)的液體、半固體或固體中本身含有粘結(jié)劑、骨架支持劑等成分，然后將其灌注到成型模具中，通過(guò)凍干賦形技術(shù)制備的制劑稱作凍干賦形制劑。
凍干賦形技術(shù)其工藝過(guò)程，是將濕物料或溶液在較低的溫度(-10℃～-50℃)下凍結(jié)成固態(tài)，然后在真空(1.3～13帕)下使其中的水分不經(jīng)液態(tài)直接升華成氣態(tài)，最終使物料脫水。
由于該類制劑采用冷凍干燥工藝，可以保護(hù)熱敏感成分不被破壞，同時(shí)通過(guò)水分升華產(chǎn)生大量微孔和孔道，可以具有很快的崩解和溶解速度，因此受到了廣泛應(yīng)用，可以應(yīng)用于口腔崩解片、速釋片、咀嚼片、新型化妝品、保健品、固體飲料、藥品、醫(yī)療器械等多個(gè)領(lǐng)域。
現(xiàn)在市場(chǎng)上的凍干賦形制劑大多形態(tài)單一，所使用的成型模具是傳統(tǒng)意義上的模具，即普通的凹槽型模具，這種傳統(tǒng)的凍干賦形制劑及其制備方法存在以下缺點(diǎn)：
(1)制劑形狀單一，原因在于模具形狀都是固定的，且只能不脫模或從單方向脫模，其中不脫模是指直接在一定形狀的包裝材料中進(jìn)行成型，因此罕見(jiàn)球形、橢球形、不規(guī)則球體型等特殊形狀，由于傳統(tǒng)的制備方法，難以制得特殊形狀的凍干賦形制劑。
(2)物料與模具間的粘附力大，造成模具壁粘附大量物料、難以脫模，生產(chǎn)成本提高。
(3)制得的片劑具有銳角邊，脫模后得到的具有銳角邊的眾多片劑一同進(jìn)入同一個(gè)包裝后銳角邊之間容易發(fā)生磨損，造成藥物劑量的不準(zhǔn)確。
(4)因?yàn)閱畏较蚬嘌b，難以成為多層結(jié)構(gòu)，因此，制劑結(jié)構(gòu)單一。
發(fā)明人銳意創(chuàng)新，進(jìn)行了大量深入的研究和試驗(yàn)工作，基于凍干賦型制劑制造工藝的原理進(jìn)行工藝優(yōu)化，提供了一種可以制備得到任意形狀的凍干制劑的方法及其依該方法制得的產(chǎn)品，特別是 涉及一種由溶血卵磷脂、小核菌膠、黃原膠、普魯蘭、植酸鈉、羥乙基纖維素組成的粘結(jié)劑組合，及活性成分組成的凍干制劑配方。其制備步驟為，將配方原輔料物質(zhì)配制成溶液，將凍干制劑原液經(jīng)過(guò)凝凍過(guò)程，形成軟冰混合物，將軟冰混合物裝入定量成型模具后冷凍干燥脫水形成的、任意形狀的、主要含有活性成分和粘結(jié)劑的凍干制劑的制備方法及依該方法制得的產(chǎn)品。
尤其是原輔料的凝凍過(guò)程。料液通過(guò)進(jìn)料口倒入凝凍機(jī)的凝凍筒內(nèi)，由其中的攪刮器進(jìn)行混合，同時(shí)凝凍筒壁內(nèi)的制冷劑對(duì)漿料進(jìn)行冷凍，凍結(jié)在凝凍筒內(nèi)壁上的料液被攪刮器上的超高分子量聚乙烯刀片不停地刮削。料液被連續(xù)的凍結(jié)、刮削、混入空氣攪拌，最終成為有膨脹率、組織細(xì)膩的軟冰混合物，溫度一般為-6℃～-9℃。本工藝對(duì)料液的固形物含量要求較高。
本發(fā)明還涉及一種零粘附技術(shù)。在wo90/06693專利中已經(jīng)承認(rèn)零粘附溫度的物理現(xiàn)象，并在wo2007128658專利中應(yīng)用于冷凍食品的制造工藝中。由此啟發(fā)了發(fā)明人將零粘附技術(shù)應(yīng)用于本工藝。
本發(fā)明解決了凍干制劑形態(tài)單一的問(wèn)題，可以根據(jù)需要設(shè)計(jì)模具，將凍干制劑制備成需要的各種形狀，讓凍干制劑呈現(xiàn)出更加多樣的形態(tài)、結(jié)構(gòu)(雙層片、多層片)并將生產(chǎn)成本控制在了一個(gè)可控范圍內(nèi)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種凍干制劑的配方，由有效劑量的活性成分和粘結(jié)劑組成，粘結(jié)劑由溶血卵磷脂、小核菌膠、黃原膠、普魯蘭、植酸鈉、羥乙基纖維素組成，占片劑重量百分比為0.1％-99.9％的粘結(jié)劑組合，且凍干制劑的重量與體積之比為0.1mg/cm3-5000mg/cm3。
所述粘結(jié)劑為占片劑重量百分比0.1％-99.9％，進(jìn)一步可以優(yōu)化為0.5％-50％、1％-50％、0.5％-30％、1％-30％、0.5％-20％、1％-20％、0.5％-10％、1％-10％，最優(yōu)選1％-20％。
所述凍干制劑的重量與體積之比為0.1mg/cm3-5000mg/cm3，進(jìn)一步可以優(yōu)化為1mg/cm3-500mg/cm3、10mg/cm3-50mg/cm3、100mg/cm3-50mg/cm3、1000mg/cm3-5mg/cm3，最優(yōu)選100mg/cm3-50mg/cm3。
所述的凍干制劑的配方，還可以進(jìn)一步加入輔助粘結(jié)劑，占片劑重量百分比為0.1％-99.9％，進(jìn)一步可以優(yōu)化為0.5％-50％、1％-50％、0.5％-30％、1％-30％、0.5％-20％、1％-20％、0.5％-10％、1％-10％，最優(yōu)選1％-20％。
所述的輔助粘結(jié)劑選自天然淀粉、改性淀粉類、纖維素醚類、聚乙烯醇共聚物類、膠類、pvp、卡波姆、pva、透明質(zhì)酸類、白蛋白、殼聚糖、右旋糖酐、瓊脂、聚氨基酸、聚糖或它們的組合。
所述天然淀粉類包括木薯淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、稻米淀粉、小麥淀粉、燕麥淀粉、野葛淀粉中的一種或多種組合；所述改性淀粉包括改性玉米淀粉、改性馬鈴薯淀粉、改性木薯淀粉、 氫化淀粉、氫化淀粉水解物，聚丙烯酸鈉接枝淀粉、聚丙烯酸接枝淀粉、羥丙基淀粉、羥丙基淀粉磷酸鹽、直鏈淀粉、支鏈淀粉、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉、玉米淀粉/丙烯酰胺/丙烯酸鈉共聚物中的一種或多種組合；所述纖維素醚類包括纖維素醚類粘結(jié)劑為羧甲基纖維素，羧乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或多種組合；所述聚乙烯醇共聚物類包括聚乙烯醇交聯(lián)聚合物、聚乙烯醇/丙烯酸甲酯接枝共聚物、聚乙烯醇/聚乳酸羥基乙酸共聚物中的一種或多種組合；所述膠類包括果膠、卡拉膠、漢生膠、膠原、水解膠原、明膠、水解明膠、阿拉伯膠、魔芋膠、角叉菜膠、刺槐豆膠、樹(shù)膠、槐豆膠等；所述的聚氨基酸選自聚谷氨酸、聚丙氨酸、聚賴氨酸等；所屬聚糖選自巖藻多糖、菊糖等。
所述活性成分可以是溶于水也可以是不溶于水的物質(zhì)，所述活性成分選自化學(xué)藥物成分、中藥成分、天然提取物、生物活性成分、皮膚護(hù)理有益成分中的一種或一種以上的組合。
所述活性成分沒(méi)有特別的限定，可以選自但不限于下列一種或幾種成分的組合物。
化學(xué)藥物(藥物活性成分)：
解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，例如阿司匹林、二氟尼柳、雙水楊酯、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、酮洛芬、吡洛芬、舒洛芬、氟比洛芬、吡羅昔康、美洛昔康、尼美舒利、苯溴馬隆等；
中樞興奮藥，例如匹莫林、阿屈非尼、吡拉西坦等；
治療偏頭痛藥，例如琥珀酸舒馬普坦；
鎮(zhèn)痛藥，例如羅通定、丁丙諾啡、噴他佐辛、納洛酮等；
抗帕金森病和治療老年癡呆藥，例如左旋多巴、復(fù)方卡比多巴、復(fù)方芐絲肼、鹽酸金剛烷胺、吡貝地爾、普羅酚胺、多奈哌齊、石杉?jí)A甲等；
抗精神失常藥，例如氯丙嗪、異丙嗪、哌替啶、硫利達(dá)嗪、氯普噻噸、氯氮平、舒必利、泰必利、五氟利多、利培酮等；
抗癲癇病和抗驚厥藥，例如苯妥英鈉、卡馬西平、撲米酮、加巴噴丁、拉莫三嗪、丙戊酸鈉、氯硝西泮等。
鎮(zhèn)靜催眠藥，例如地西泮、硝西泮、奧沙西泮、勞拉西泮、苯巴比妥等；
膽堿酯酶抑制藥，例如東莨菪堿等；
抗心律失常藥，例如丙吡啶、妥卡尼、美西律、乙嗎噻嗪、苯妥英鈉、普羅帕酮、胺碘酮等；
抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥，例如普萘洛爾、硝苯地平、吉非貝齊、苯扎貝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等；
抗高血壓藥，例如依拉普利、卡托普利、氫氯噻嗪、氨氯地平等；
腎上腺受體阻斷劑，例如醋丁洛爾、阿普洛爾等；
皮質(zhì)甾類藥，例如倍他米松、醋酸可的松等；
抗糖尿病藥，例如瑞格列奈等；
抗甲狀腺藥，例如丙硫氧嘧啶、卡比馬唑、甲巰咪唑等；
抗組織胺藥，例如鹽酸西替利嗪、氯雷他定等；
自體活性物質(zhì)，例如地諾前列酮、前列地爾、倍他司汀等；
消化系統(tǒng)用藥，例如丁溴東莨菪堿、鹽酸格拉司瓊等；
血液系統(tǒng)藥，例如epo、腺苷鈷胺等；
泌尿系統(tǒng)藥，例如阿佐塞米、呋塞米等；
生殖系統(tǒng)藥，例如雌激素、苯丙酸諾龍等；
抗寄生蟲藥，例如阿苯達(dá)唑、坎苯達(dá)唑等；
抗腫瘤藥，例如氨魯米特、安吖啶等；
抗微生物藥，例如氨芐西林、磺芐西林鈉等；
抗生素類藥，例如阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢呋辛酯、羅紅霉素、琥乙紅霉素、交沙霉素等。
中藥成分：
中藥有效成分單體，如：燈盞花素、青蒿素、石杉?jí)A甲、延胡索乙素等；
單味中藥材提取物及復(fù)方中藥提取物，如：丹參酮提取物、丹參總酚酸提取物、復(fù)方丹參滴丸提取物、牛黃上清丸復(fù)方提取物、人參莖葉總皂苷、北豆根提取物、人參總皂苷、西洋參總皂苷、燈盞花素、腫節(jié)風(fēng)浸膏、三七總皂苷、茵陳提取物、大黃浸膏、穿心蓮內(nèi)酯、山楂葉提取物、積雪草總苷、銀杏葉提取物等。
天然植物提取物：
如蘆薈提取物、山藥提取物、越橘提取物、苦瓜提取物、紫錐菊提取物、小白菊提取物、山竹提取物、松針及松樹(shù)皮提取物、巴西黑莓提取物、桑葚提取物、接骨木果提取物、蔓越莓提取物、蝦青素、番茄紅素、綠茶提取物、葡萄籽及葡萄皮提取物、光甘草定、芍藥苷、甘草黃酮、丹皮提取物等。
生物活性成分：
egf、bfgf、afgf、kgf、igf、ngf、tgf、hgh、epo、g－csf、gm－csf、各種抗體藥物、各種疫苗、類毒素、抗毒素、各種生物酶等。
皮膚護(hù)理有益成分：
維生素a、維生素b1、維生素b2、維生素b3、維生素b6、維生素b12、維生素c、維生素d、維生素e、維生素k、輔酶類、蛋白酶、金屬硫蛋白、珍珠及其水解物、牛乳及其提取物、花粉及 其提取物、蜂王漿、蜂膠等。
所述的一種凍干制劑的配方，還可以進(jìn)一步含有其它輔料，所述其它輔料包括骨架劑、抗氧化劑、矯味劑和香精、透皮吸收促進(jìn)劑、ph調(diào)節(jié)劑、崩解劑中的一種或一種以上。
所述的一種凍干制劑的配方，所述骨架劑包含并不限于糖(如麥芽糖、海藻糖等)、糖醇(如甘露醇、山梨醇)、2-12碳原子的氨基酸(如甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸等)以及無(wú)機(jī)鹽(如磷酸鈉、硅酸鋁等)等物質(zhì)；所述抗氧化劑選自維生素c、花青素、白藜蘆醇、植物來(lái)源的多元酚類化合物中的一種或數(shù)種的混合物；所述矯味劑和香精選自薄荷味、巧克力味、香草味、咖啡味、茶味、玉米味、檸檬味、牛奶味等香精或以上一種或幾種香味的混合物；所述透皮吸收促進(jìn)劑選自卵磷脂、吐溫、司盤中的任一種或數(shù)種的混合物；所述ph調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、酒石酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉中的任何一種或數(shù)種的混合物；所述崩解劑包括但不限于淀粉類(小麥淀粉、玉米淀粉、綠豆淀粉、甘薯淀粉、馬鈴薯淀粉、木薯淀粉等)，改性淀粉類(α、β、γ-環(huán)狀糊精、麥芽糊精、直鏈淀粉、交聯(lián)淀粉及其鹽類、酯化淀粉、醚化淀粉、接枝淀粉、氧化交聯(lián)淀粉、交聯(lián)酯化淀粉及其鹽類、磷酸酯淀粉、酸解淀粉、陽(yáng)離子淀粉、羧甲基淀粉及其鹽類等)，纖維素類(微晶纖維素等)，纖維素醚類(甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基甲基纖維素、羧乙基甲基纖維素、低取代羧丙基纖維素等)，水不溶性聚合物(交聯(lián)聚維酮，接枝淀粉共聚物等)，滑石粉，明膠，二氧化硅，微粉硅膠等。
所述的任意一種配方，通過(guò)冷凍干燥工藝制成的凍干制劑，其特征在于，制備方法采用冰粉壓片法，包括如下步驟：
a.將配方原輔料全部混合或部分混合后，配成溶液、懸濁液或者乳濁液，形成液體1；
b.將液體1經(jīng)過(guò)凝凍，并在凝凍過(guò)程中充分?jǐn)嚢杈鶆?，形成軟冰混合物，是為組分2；
c.工藝a中制備液體1后，如果有剩余物質(zhì)11，將其與組分2充分混合，形成組分4；
如剩余物質(zhì)11混合后為液體狀態(tài)，則將剩余物質(zhì)同樣通過(guò)凝凍、充分?jǐn)嚢杈鶆颍纬绍洷旌衔锝M分3，再將組分2和3充分混合形成組分4；
如剩余物質(zhì)11為固體狀態(tài)，則將剩余物質(zhì)充分混勻后，加入組分2，繼續(xù)攪拌均勻，形成組分4；
d.組分2或者組分4，使用具有一定形狀的模具13進(jìn)行定量，形成定量組分5；
e.將組分5進(jìn)行速凍；
f.將速凍后的組分5進(jìn)行冷凍干燥脫水，形成凍干產(chǎn)品12。
所述的制備方法，a步驟的液體1：可以是水溶解或者分散部分或者全部的粘結(jié)劑；也可以是水溶解或者分散部分或者全部的活性物質(zhì)；還可以是部分水溶解或者分散粘結(jié)劑，部分水溶解或者分散活性物質(zhì)；還可以是水溶解或者分散部分或者全部的活性物質(zhì)和粘結(jié)劑，還可以是本身含有水分 的天然物質(zhì)或提取物，包括但不限于牛奶、果汁和蜂王漿等。
所述的制備方法，其溶液1或剩余物質(zhì)11的固形物含量為0.1％-99.99％，優(yōu)選為0.5％-90％、1％-90％、5％-80％、10％-80％、20％-70％、30％-60％、35％-50％，最優(yōu)選為20％-50％。
所述的制備方法，其凝凍溫度為0℃至-100℃。優(yōu)選為-1℃至-90℃、-5℃至-80℃、-10℃至-70℃、-20℃至-60℃、-30℃至-50℃；進(jìn)一步優(yōu)選為-1℃至-50℃、-3℃至-30℃、-5℃至-10℃；最優(yōu)選為-1℃至-10℃。
所述的制備方法，在步驟d和e之間加入壓縮步驟，將定量組分5壓縮成一定的形狀和密度，形成組分6，之后將組分6冷凍干燥，形成凍干產(chǎn)品12。
所述的制備方法，壓縮成一定形狀或者定型的模具可以為任意形狀，可以是單向脫模型、也可以是多模具組合型；其由壓入硬度在0.1n以上、導(dǎo)熱系數(shù)在0.01w/(m.k)以上的材料制成，其選自金屬、高分子材料、陶瓷、玻璃中的一種或由所述材料的一種以上共同構(gòu)成。
所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b中的軟冰混合物可以進(jìn)一步混合空氣，使其具有一定膨脹率，其膨脹率為0％-100％，優(yōu)選0-90％，10-90％，10-80％，20-80％，20-70％，30-60％，最優(yōu)選20-80％。
所述的一種凍干制劑產(chǎn)品，其特征在于，所述產(chǎn)品沒(méi)有銳角邊。
所述的一種凍干制劑產(chǎn)品，其特征在于，其為片劑形狀、膠囊劑形狀、軟膠囊形狀、球形、橢球形或者各種人物、動(dòng)物、植物、食物、圖形標(biāo)識(shí)或卡通形象。
所述的一種凍干制劑產(chǎn)品，可以應(yīng)用于化妝品、保健品、食品、人用藥品、動(dòng)物用藥品、醫(yī)療器械領(lǐng)域。
具體實(shí)施方式
以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅僅限于此。
實(shí)施例1：
將va：粘結(jié)劑組合＝5:2比例的原料，配制成2％的混合溶液；將混合液體經(jīng)過(guò)凝凍機(jī)凝凍，并在凝凍過(guò)程中充分?jǐn)嚢杈鶆?，形成軟冰混合物；將軟冰混合物定量裝入心形模具中定量，速凍后進(jìn)行冷凍干燥，去除水分，密封包裝，形成凍干制劑產(chǎn)品。
實(shí)施例2：
將1g寡肽-5、3g田七提取物、2g粘結(jié)劑組合充分混合，配制成2.5％混合溶液；將混合液體經(jīng)過(guò)凝凍機(jī)凝凍，并在凝凍過(guò)程中充分?jǐn)嚢杈鶆?，形成軟冰混合物；?g普魯蘭與軟冰混合物充分混 合，定量裝入球形模具中；速凍后進(jìn)行-150℃冷凍干燥，密封包裝，形成凍干制劑產(chǎn)品。
實(shí)施例3：
將純凈水經(jīng)過(guò)凝凍機(jī)凝凍，并在凝凍過(guò)程中充分?jǐn)嚢杈鶆颍纬绍洷?；與1.5g粘結(jié)劑組合、3g三七提取物、2g白芍提取物、4g白睡蓮花提取物、0.5g改性木薯淀粉、0.5g黃原膠充分混合；將軟冰混合物裝入水滴形模具中定量；將定量后的混合物經(jīng)過(guò)速凍、冷凍干燥后，密封包裝，形成凍干制劑產(chǎn)品。
實(shí)施例4：
將純凈水經(jīng)過(guò)凝凍機(jī)凝凍，并在凝凍過(guò)程中充分?jǐn)嚢杈鶆?，形成軟冰；?g積雪草提取物、1g櫻桃提取物、2h透明質(zhì)酸、1.0g粘結(jié)劑組合，配制成5％的混合溶液；將軟冰與混合溶液充分混合，定量裝入橢圓形模具；進(jìn)行速凍、冷凍干燥，形成凍干制劑后進(jìn)行雙鋁密封包裝。
實(shí)施例5：
將純凈水經(jīng)過(guò)凝凍機(jī)凝凍，并在凝凍過(guò)程中充分?jǐn)嚢杈鶆?，形成軟冰；?g白睡蓮花提取物、1g庫(kù)拉索蘆薈提取物、2g透明質(zhì)酸鈉、2g普魯蘭、1g粘結(jié)劑組合、0.3g稻米淀粉、0.5g改性馬鈴薯淀粉、0.2g聚乙烯醇交聯(lián)聚合物，配制成4％的混合溶液；將軟冰與混合溶液充分混合，裝入容量為4ml的模具；將混合物體積壓縮至2ml，形狀為橢圓形后進(jìn)行冷凍干燥，形成凍干制劑后進(jìn)行雙鋁密封包裝。
本發(fā)明的使用方式并不限于實(shí)施例中所列舉的形式，實(shí)施例僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，不能以此限定保護(hù)范圍。凡以本發(fā)明的權(quán)利要求范圍所述的簡(jiǎn)單的或等效的變化及修飾，皆屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。