本發(fā)明涉及預(yù)填充式塑料容器，諸如包含水性肉毒桿菌毒素制劑的預(yù)填充式塑料注射器。該預(yù)填充式塑料容器中的水性肉毒桿菌毒素制劑是長(zhǎng)期穩(wěn)定的。此外，本發(fā)明涉及包括預(yù)填充式塑料容器的套裝，并且涉及預(yù)填充式塑料容器在治療和美容目的中的用途。
背景技術(shù)：
肉毒桿菌毒素(bont)是已知的最強(qiáng)效的毒素之一，并且其通過阻斷乙酰膽堿在外周膽堿能神經(jīng)元處的釋放而發(fā)揮作用。bont被合成為150kda的前體神經(jīng)毒性多肽并由選擇性蛋白水解裂解進(jìn)行活化，以產(chǎn)生活性雙鏈bont形式，其包含100kda的重鏈(hc；包括轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)構(gòu)域和受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域)和50kda的輕鏈(lc；包括催化結(jié)構(gòu)域)，這兩條鏈通過二硫鍵和非共價(jià)相互作用連接。肉毒桿菌毒素有八種同源血清型(a、b、c1、c2、d、e、f和g)，這些血清型由細(xì)菌肉毒桿菌(clostridiumbotulinum)以復(fù)合物的形式產(chǎn)生，該復(fù)合物包含神經(jīng)毒性多肽和其他(非毒性)梭菌蛋白(即不同的紅細(xì)胞凝集素和非毒性、非紅細(xì)胞凝集素蛋白)。
慎重施用極小劑量的毒素可在一定程度上限制其作用，以減少過度活動(dòng)的肌肉和外分泌腺。因此，目前肉毒桿菌毒素用于治療各種衰弱性神經(jīng)肌肉疾病(例如，頸部肌張力障礙、眼瞼痙攣和強(qiáng)直)、過度活躍的外分泌腺(例如，多汗和多涎)和其他疾病，同時(shí)也用于美容目的(例如，面部皺紋的治療)。
肉毒桿菌毒素是天然不穩(wěn)定的，特別是已知在堿性ph下高度不穩(wěn)定，并且熱不穩(wěn)定。另外，已知將分離的毒素復(fù)合物從毫克量稀釋到用于注射溶液中的低得多的毒素濃度(在納克每毫升的范圍內(nèi))存在明顯困難，因?yàn)檫@種大倍數(shù)稀釋會(huì)造成特異毒性的快速喪失。這導(dǎo)致在生產(chǎn)、復(fù)原和/或儲(chǔ)存含蛋白質(zhì)的藥物組合物期間，其生物活性會(huì)發(fā)生喪失。在蛋白質(zhì)中觀察到的這些問題可歸因于化學(xué)不穩(wěn)定性導(dǎo)致鍵形成或裂解(例如水解、氧化、消旋、β消除和二硫鍵交換)，并且/或者歸因于沒有共價(jià)鍵斷裂改性的蛋白質(zhì)二級(jí)或較高級(jí)結(jié)構(gòu)的物理不穩(wěn)定性(例如變性、吸附至表面和非共價(jià)自發(fā)凝集)。
但藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性對(duì)于確保在足夠長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)安全有效地使用來講極為重要。因?yàn)樗匀舛緱U菌毒素制劑特別容易降解，所以肉毒桿菌毒素的商業(yè)制劑通常為真空干燥材料或凍干材料。例子包括例如
雖然凍干材料具有增大的穩(wěn)定性，但是通常在使用前必須用藥學(xué)上可接受的液體(例如生理鹽水)復(fù)原。因此，人們認(rèn)為凍干藥物產(chǎn)品不如其他劑型方便。此外，復(fù)原過程具有處理不當(dāng)從而導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)確或無菌性問題的風(fēng)險(xiǎn)。另外，凍干過程比較耗時(shí)，并且導(dǎo)致附加的成本。
肉毒桿菌毒素的復(fù)原溶液的另一個(gè)缺點(diǎn)是通常不能完全使用這些溶液，因?yàn)椴⒎敲棵颊吆兔糠N適應(yīng)癥所需要的劑量都相同。遺憾的是，由于復(fù)原的毒素溶液不穩(wěn)定，因此只能在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)儲(chǔ)存和再次使用該溶液。例如，在使用
克服大多數(shù)以上缺點(diǎn)的藥物劑型是預(yù)填充式注射器形式，近年來，這種形式作為藥物遞送裝置越來越受歡迎。但是，如果使用蛋白作為活性成分，蛋白有限的穩(wěn)定性使得使用預(yù)填充式注射器形式對(duì)于制劑科學(xué)家來說是特別困難的任務(wù)。具體地講，這種形式適用于稀釋度極大的水性肉毒桿菌毒素溶液。
為了增大固體或液體藥物肉毒桿菌毒素組合物的穩(wěn)定性，通常添加穩(wěn)定蛋白，諸如人血清白蛋白(hsa)。此外，已知還可添加非蛋白穩(wěn)定劑，諸如表面活性劑、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、二糖、多元醇等。但是，液體肉毒桿菌毒素制劑的穩(wěn)定性仍然不能令人滿意，并且/或者其穩(wěn)定性是通過注射人類不期望的物質(zhì)來實(shí)現(xiàn)的(參見例如wo01/58472、wo2006/005910和wo2007/041664)。
此外，wo00/15245中公開了一種高度濃縮的b型肉毒桿菌毒素(約2500u/ml)的液體制劑，在5℃下于玻璃小瓶中儲(chǔ)存時(shí)，該液體制劑穩(wěn)定長(zhǎng)達(dá)30個(gè)月。但是，這種穩(wěn)定性只有通過使用由玻璃制成的小瓶并且將溶液的ph緩沖下降至5和6之間的酸性ph(會(huì)導(dǎo)致在注射時(shí)帶來疼痛)才能實(shí)現(xiàn)。
雖然本領(lǐng)域取得了不少進(jìn)展，但是目前仍沒有不僅能長(zhǎng)期穩(wěn)定以提供足夠長(zhǎng)的保存期，但方便且易用、減少用藥差錯(cuò)、且最小化污染風(fēng)險(xiǎn)的可注射肉毒桿菌毒素劑型。
發(fā)明目的
考慮到上述情況，本發(fā)明的目的是提供以方便、安全、簡(jiǎn)單的方式施用肉毒桿菌毒素的穩(wěn)定藥物劑型。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
通過提供肉毒桿菌毒素預(yù)填充式塑料容器(例如，注射器、小瓶、卡普耳瓶或安瓿)來實(shí)現(xiàn)上述目的。該預(yù)填充式塑料容器(例如，注射器、小瓶、卡普耳瓶或安瓿)中的液體肉毒桿菌毒素制劑在2-8℃下是長(zhǎng)期穩(wěn)定的，以提供足夠長(zhǎng)的保存期(至少約12-24個(gè)月)。
在第一方面，本發(fā)明提供了預(yù)填充式塑料容器(例如，注射器、小瓶、卡普耳瓶或安瓿)，其包含水性肉毒桿菌毒素制劑，其中在以下條件儲(chǔ)存預(yù)填充式容器時(shí)，毒素活性相對(duì)于初始毒素活性降低不超過25％：(a)在5℃下儲(chǔ)存12個(gè)月或(b)在25℃下儲(chǔ)存3個(gè)月。
就等于或大于10μm的顯微鏡下才可見的顆粒計(jì)數(shù)(數(shù)量)來說，該預(yù)填充式容器(例如，注射器、小瓶、卡普耳瓶或安瓿)中的水性肉毒桿菌毒素制劑的穩(wěn)定性也很優(yōu)異，并且通常在2-25℃(例如，5℃或25℃)下儲(chǔ)存6至24個(gè)月(例如，6、9、12、15、18或24個(gè)月)期間低于1000/ml。此外，該預(yù)填充式容器中的水性肉毒桿菌毒素制劑還表現(xiàn)出優(yōu)異的ph穩(wěn)定性，具體表現(xiàn)為在2-25℃(例如，5℃或25℃)下儲(chǔ)存預(yù)填充式容器(例如，注射器、小瓶、卡普耳瓶或安瓿)6至24個(gè)月(例如，6、9、12、15、18或24個(gè)月)期間，ph值相對(duì)于初始ph值升高或降低不超過10％。
在另一方面，本發(fā)明提供了套裝，包括根據(jù)本發(fā)明第一方面的預(yù)填充式塑料容器(例如，注射器、小瓶、卡普耳瓶或安瓿)，并且任選地包括所述預(yù)填充式塑料容器的使用說明。
在另一方面，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明第一方面的在治療中使用的預(yù)填充式塑料容器(例如，注射器、小瓶、卡普耳瓶或安瓿)。例如，該預(yù)填充式塑料容器(例如，注射器、小瓶、卡普耳瓶或安瓿)可用于治療由患者的肌肉或外分泌腺的過度活躍的膽堿能神經(jīng)支配所造成的或與之相關(guān)聯(lián)的疾病或病癥，包括但不限于肌張力障礙、強(qiáng)直、伸展過度、機(jī)能障礙、局灶性痙攣、斜視、顫動(dòng)、痙攣、偏頭痛、流涎和多汗。
在另一方面，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明第一方面的預(yù)填充式塑料容器(例如，注射器、小瓶、卡普耳瓶或安瓿)在美容應(yīng)用中的用途，諸如治療皮膚皺紋和面部不對(duì)稱，例如眉間皺眉線、魚尾紋、上面部皺紋和頸闊肌帶。
在又一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療由患者的肌肉或外分泌腺的過度活躍的膽堿能神經(jīng)支配所造成的或與之相關(guān)聯(lián)的疾病或病癥的方法，該方法包括使用根據(jù)本發(fā)明第一方面的預(yù)填充式塑料容器(例如，注射器、小瓶、卡普耳瓶或安瓿)通過注射向患者的肌肉或外分泌腺局部施用有效量的肉毒桿菌毒素。
在又一方面，本發(fā)明涉及用于皮膚的美容治療(諸如，治療皮膚皺紋和面部不對(duì)稱)的方法，該方法包括使用根據(jù)本發(fā)明第一方面的預(yù)填充式塑料容器(例如，注射器、小瓶、卡普耳瓶或安瓿)通過真皮內(nèi)、真皮下或皮下注射向患者局部施用有效量的肉毒桿菌毒素。
本發(fā)明的更多實(shí)施例在所附的從屬權(quán)利要求中示出。參考以下具體實(shí)施方式、實(shí)施例和附圖，可以更充分地理解本發(fā)明。
附圖說明
圖1示出了5℃下預(yù)填充式注射器構(gòu)造a(·)和b(o)中的液體肉毒桿菌毒素制劑的穩(wěn)定性，其為毒素效力相對(duì)于時(shí)間的函數(shù)。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明基于一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)，即(例如，注射器、小瓶、卡普耳瓶或安瓿形式的)塑料容器中的液體肉毒桿菌毒素制劑在降低的溫度(例如，2-8℃)下表現(xiàn)出優(yōu)異的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。甚至在環(huán)境溫度(例如，25℃)下儲(chǔ)存，肉毒桿菌毒素預(yù)填充式容器也表現(xiàn)出驚人的高穩(wěn)定性。
因此，與其他施用形式相比，本發(fā)明的液體肉毒桿菌毒素制劑預(yù)填充式容器，特別是本發(fā)明的肉毒桿菌毒素預(yù)填充式注射器，不僅具有足夠長(zhǎng)的保存期(至少約12-24個(gè)月)，而且呈現(xiàn)多個(gè)額外的優(yōu)點(diǎn)，諸如易用且方便、用藥差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)降低、劑量精確度高、污染風(fēng)險(xiǎn)低、無菌保證改善以及施用安全性高。
此外，將塑料材料用于容器(例如，注射器)在以下方面提供了優(yōu)于玻璃容器(例如，玻璃注射器)的優(yōu)點(diǎn)：抗破裂、減輕重量、為初始容器的新穎形狀增加靈活性、改進(jìn)尺寸公差以及不存在不期望的物質(zhì)(例如，粘合劑)。
塑料材料含有各種物質(zhì)和添加劑(例如，增塑劑)(通常被稱為可浸出物/可萃取物)，已知這些物質(zhì)和添加劑很容易破壞蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，特別是在蛋白質(zhì)的性質(zhì)比較脆弱并且/或者蛋白質(zhì)作為神經(jīng)毒素(諸如，肉毒桿菌毒素)以非常低的濃度使用的情況下更是如此。因此，通常使用玻璃注射器注射液體神經(jīng)毒素藥物制劑。但是，令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的預(yù)填充式塑料容器(例如，注射器)為在2-8℃下長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存(至少約12-24個(gè)月)水性肉毒桿菌毒素制劑提供了穩(wěn)定性，從而提供了足夠長(zhǎng)的保存期。
如本文所用，“預(yù)填充式容器”是指具有部分或完全密閉空間的任何裝置，該空間可被密封或者是密封的，并且可用于容納、儲(chǔ)存和/或運(yùn)輸液體制劑。在本發(fā)明的含義內(nèi)，“預(yù)填充式容器”優(yōu)選地是封閉(或密封)的容器，其由塑料制成，或者部分或主要由塑料(例如，有機(jī)聚合物)制成，并且包括例如(i)注射器、(ii)小瓶、(iii)卡普耳瓶或(iv)安瓿形式的容器。
預(yù)填充式注射器和卡普耳瓶具有兩個(gè)開口，其被密封以防止內(nèi)容物(例如，水性制劑)泄露。就預(yù)填充式注射器來說，近側(cè)端部由柱塞止動(dòng)件密封，并且遠(yuǎn)側(cè)端部由封蓋裝置密封，如下文所詳述。就塑料卡普耳瓶來說，其一般是無菌填充有藥物制劑的塑料柱，近側(cè)端部通常由橡膠止動(dòng)件密封。該橡膠止動(dòng)件可被卡普耳注射器穿刺的壓力壓入，作為柱中的活塞。遠(yuǎn)側(cè)端部通常由穿刺膜密封。穿刺膜被刺穿以用于注射。
在本發(fā)明的含義內(nèi)，“小瓶”是通常為管狀或帶頸瓶狀的器皿，并且適于容納、儲(chǔ)存和/或運(yùn)輸藥物制劑。單個(gè)開口可由不同的小瓶封閉系統(tǒng)密封。例如，小瓶可用螺口蓋(螺口小瓶)、軟木塞止動(dòng)件、塑料或橡膠(唇口小瓶和軋口小瓶)以及其他封閉系統(tǒng)如掀蓋或彈扣蓋封閉。在本發(fā)明中，“小瓶”優(yōu)選地意指其開口被小瓶封閉系統(tǒng)密封的塑料器皿。
在下文中對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)指出，盡管在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中使用了術(shù)語“預(yù)填充式注射器”、“預(yù)填充式塑料注射器”、“注射器”或“塑料注射器”，但這不表示限制于(塑料)注射器作為(塑料)容器的具體實(shí)施例。實(shí)際上，除非另有說明，否則本文中對(duì)“預(yù)填充式注射器”、“預(yù)填充式塑料注射器”、“注射器”或“塑料注射器”等的任何提及都應(yīng)理解為對(duì)“容器”或“塑料容器”的提及和公開，并且還包括或公開“小瓶”或“塑料小瓶”、“卡普耳瓶”或“塑料卡普耳瓶”，或者“安瓿”或“塑料安瓿”。
在第一方面，本發(fā)明涉及預(yù)填充式塑料注射器，其包含水性制劑形式的肉毒桿菌毒素，其中在以下條件儲(chǔ)存預(yù)填充式注射器時(shí)，毒素活性相對(duì)于初始毒素活性降低不超過25％：(a)在標(biāo)準(zhǔn)冷藏溫度(即2-8℃，諸如5℃)下儲(chǔ)存12個(gè)月，或(b)在25℃下儲(chǔ)存3個(gè)月。優(yōu)選地，在2-8℃(例如，5℃)下儲(chǔ)存預(yù)填充式注射器12個(gè)月后，毒素活性相對(duì)于初始毒素活性降低不超過20％、15％、10％或5％，或者在25℃下儲(chǔ)存預(yù)填充式注射器3個(gè)月時(shí)，毒素活性相對(duì)于初始毒素活性降低不超過20％。進(jìn)一步優(yōu)選地，在2-8℃(例如，5℃)下儲(chǔ)存預(yù)填充式注射器6個(gè)月時(shí)，毒素活性相對(duì)于初始毒素活性降低不超過15％、10％或5％。
令人驚奇的是，預(yù)填充式注射器中的水性肉毒桿菌毒素制劑在甚至長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月的儲(chǔ)存時(shí)間里也是穩(wěn)定的。例如，在2-8℃(例如，5℃)下儲(chǔ)存長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月(例如，15、18或24個(gè)月)時(shí)，毒素活性相對(duì)于初始毒素活性優(yōu)選地降低不超過30％或25％，更優(yōu)選地不超過20％，特別是不超過15％，特別優(yōu)選地不超過10％，并且最優(yōu)選地不超過5％。
在本發(fā)明中，術(shù)語“毒素效力”泛指以產(chǎn)生給定強(qiáng)度的效果所需的量表示的藥物(例如，肉毒桿菌毒素)活性的量度。如本文所用，術(shù)語“活性”或“毒素活性”是指肉毒桿菌毒素的生物活性，其中“生物活性”可指(a)受體結(jié)合、(b)內(nèi)化、(c)跨核內(nèi)體膜到細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中的轉(zhuǎn)運(yùn)以及/或者(d)對(duì)參與突觸泡膜融合的蛋白的內(nèi)切蛋白酶裂解。例如，在本發(fā)明范圍內(nèi)，滿足以下條件的任何輕鏈(lc)結(jié)構(gòu)域均可被視為“有生物活性”或“表現(xiàn)出蛋白水解活性”：在snap-25測(cè)定沖蛋白水解活性表現(xiàn)為對(duì)應(yīng)野生型lc結(jié)構(gòu)域的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％以上以及高達(dá)100％。此外，滿足以下條件的任何重鏈(hc)結(jié)構(gòu)域均被視為“生物活性的”：能夠結(jié)合細(xì)胞hc結(jié)構(gòu)域受體，特別是其天然hc結(jié)構(gòu)域受體，并且能夠轉(zhuǎn)運(yùn)與其相連的lc結(jié)構(gòu)域。
生物活性在本文中通常用小鼠單位(mu)表示。如本文所用，1mu是經(jīng)腹腔注射后能夠殺死50％特定小鼠群體的神經(jīng)毒性組分的量(即小鼠i.p.ld50)，根據(jù)schantz和kauter的方法測(cè)量(schantzandkauter，j.assoc.off.anal.chem.1978，61：96-99(schantz和kauter，《分析化學(xué)家協(xié)會(huì)雜志》，1978年，第61卷，第96-99頁))。術(shù)語“mu”和“單位”或“u”在本文中可互換使用。
用于確定效力或生物活性的合適測(cè)定法包括小鼠偏側(cè)膈測(cè)定法(mha)(在pearceetal.，toxicol.appl.pharmacol.128：69-77，1994(pearce等人，《毒理學(xué)與應(yīng)用藥理學(xué)》，第128卷，第69-77頁，1994年)和
如本文所用，術(shù)語“初始毒素活性”或“初始毒素效力”一般是指儲(chǔ)存期開始時(shí)(即生產(chǎn)最終肉毒桿菌毒素預(yù)填充式注射器后，例如在生產(chǎn)后一周或更短時(shí)間內(nèi))的肉毒桿菌毒素的活性。另外，如本文所用，術(shù)語“儲(chǔ)存后”旨在意指在儲(chǔ)存給定時(shí)間之后或儲(chǔ)存給定時(shí)間結(jié)束時(shí)。此外，術(shù)語“儲(chǔ)存期間”一般意指在整個(gè)儲(chǔ)存期的過程內(nèi)。
水性肉毒桿菌毒素制劑除了在毒素效力方面具有高穩(wěn)定性之外，在顯微鏡下才可見的顆粒計(jì)數(shù)方面也是高度穩(wěn)定的。在本發(fā)明的含義內(nèi)，“顯微鏡下才可見的顆?！蓖ǔＪ侵睆降陀?00μm的顆粒。根據(jù)本發(fā)明，在2-25℃(例如，5℃或25℃)下儲(chǔ)存6至24個(gè)月(例如，6、9、12、15、18或24個(gè)月)期間，水性肉毒桿菌毒素制劑中顯微鏡下才可見的顆粒計(jì)數(shù)，更具體地為等于或大于10μm的顆粒計(jì)數(shù)(或數(shù)量)通常低于1000/ml，優(yōu)選地低于600/ml，并且更優(yōu)選地低于200/ml。
顆粒數(shù)量測(cè)量可采用不同方法進(jìn)行，諸如微流成像(mfi)、諧振質(zhì)量測(cè)量(rmm)和納米顆粒跟蹤分析(nta)。顆粒測(cè)量通常遵循usp<788>。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選地使用微流成像方法。此測(cè)量方法可例如使用配備有硅烷涂覆的高分辨率100μm流動(dòng)池的dpa-5200顆粒分析儀系統(tǒng)(美國(guó)加州圣克拉拉的proteinsimple公司(proteinsimple，santaclara，ca，usa))進(jìn)行。一般來講，樣品在不經(jīng)稀釋的情況下分析。
或者，可使用例如配備有微傳感器(尺寸范圍為0.3-4μm)、經(jīng)1μm聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn)品校準(zhǔn)的archimedes顆粒測(cè)量系統(tǒng)(archimedesparticlemetrologysystem)(美國(guó)加州圣巴巴拉的affinitybiosensors公司(affinitybiosensors，santabarbara，ca，usa))，采用諧振質(zhì)量測(cè)量(rmm)確定顆粒數(shù)量。所有樣品通常在不經(jīng)稀釋的情況下分析?？墒褂胮articlelab軟件(v1.8.570)，以10nm的bin步長(zhǎng)分析結(jié)果。作為確定顆粒數(shù)量的另一種替代方法，可例如使用nanosightlm20系統(tǒng)(英國(guó)埃姆斯伯里的nanosight公司(nanosightlm20system；nanosight，amesbury，uk))進(jìn)行納米顆粒跟蹤分析(nta)。樣品通常在不經(jīng)稀釋的情況下測(cè)量?？稍诃h(huán)境溫度下以60秒的視頻記錄樣品中顆粒的移動(dòng)，并用適當(dāng)?shù)能浖?例如，nta2.3軟件)分析。
此外，水性肉毒桿菌毒素制劑顯示出高ph穩(wěn)定性，即ph值在預(yù)填充式注射器中儲(chǔ)存期間基本穩(wěn)定。優(yōu)選地，在2-25℃(例如，5℃或25℃)下儲(chǔ)存預(yù)填充式注射器6至24個(gè)月(例如，6、9、12、15、18或24個(gè)月)時(shí)，例如在25℃下儲(chǔ)存18個(gè)月或在25℃下儲(chǔ)存24個(gè)月時(shí)，ph值相對(duì)于初始ph值升高或降低不超過10％、8％或6％。ph可根據(jù)美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法usp<791>測(cè)量，其中概述了許多藥物產(chǎn)品的ph值測(cè)量?？墒褂煤线m的ph計(jì)，例如肖特儀器公司(schottinstruments)的lab870ph計(jì)。
如本文所用，術(shù)語“預(yù)填充式注射器”是指在分配給將向患者施用藥物的最終用戶前填充有藥物組合物(即，水性肉毒桿菌毒素制劑)的注射器。如本文所用，術(shù)語“水性制劑”旨在指水性溶液、懸浮液、分散體或乳液，并且優(yōu)選地是指水性溶液。一般來講，預(yù)填充式注射器包括：藥物容納容器，其形成注射器主體(即，注射器筒)的一部分；柱塞，其密封注射器的近側(cè)端部開口并用于排出藥物；以及注射器出口端部(例如，注射器尖端或預(yù)裝針頭(套管)的開口端)上的密封裝置(例如，尖端帽或針頭套)，其密封遠(yuǎn)側(cè)端部出口開口。在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語“預(yù)填充式塑料注射器”是指至少筒是由塑料制成的預(yù)填充的注射器。
在本發(fā)明中，預(yù)填充式注射器優(yōu)選地是配備有尖端帽(如果未預(yù)裝針頭)或針頭套(如果預(yù)裝了針頭)的直口(luerslip)或螺口(luerlock)注射器。在本發(fā)明的含義中，“直口注射器”是允許將針頭推到尖端末端的注射器，而“螺口注射器”是允許將針頭旋轉(zhuǎn)到尖端上并鎖定在適當(dāng)位置的注射器。這提供了可靠的連接，并避免了意外移除注射液體的針頭。
一般要對(duì)根據(jù)本發(fā)明的預(yù)填充式塑料注射器進(jìn)行滅菌(例如，通過γ輻射、環(huán)氧乙烷(eto)處理和濕加熱(例如，高壓滅菌))?？稍谟盟匀舛緱U菌毒素制劑進(jìn)行無菌填充之前或在用水性肉毒桿菌毒素制劑進(jìn)行填充之后進(jìn)行滅菌。最終的預(yù)填充式塑料注射器是即用型的。此外，本文所述的預(yù)填充式注射器通常旨在用于單次使用，并且旨在為一次性的。在滅菌前，塑料注射器筒的內(nèi)表面通常涂覆有潤(rùn)滑劑，以便于柱塞止動(dòng)件滑動(dòng)以及注射器內(nèi)容物擠出。
根據(jù)本發(fā)明，預(yù)填充式塑料注射器中的水性肉毒桿菌毒素制劑包含例如濃度為1u/ml至3000u/ml或10u/ml至1000u/ml的肉毒桿菌毒素。優(yōu)選地，肉毒桿菌毒素以約10u/ml至400u/ml、更優(yōu)選地約25u/ml至200u/ml、并且最優(yōu)選地約40u/ml至150u/ml(例如，50u/ml、75u/ml或100u/ml)的濃度存在。
如本文所用，術(shù)語“肉毒桿菌毒素”泛指任何形式和/或類型的肉毒桿菌毒素。更具體地講，肉毒桿菌毒素可選自a型、b型、c1型、c2型、d型、e型、f型、g型肉毒桿菌毒素或其混合物。優(yōu)選地，肉毒桿菌毒素為a、b或c1血清型，特別是a血清型。
此外，術(shù)語“肉毒桿菌毒素”旨在包括肉毒桿菌毒素復(fù)合物(“毒素復(fù)合物”)和肉毒桿菌毒素(復(fù)合物)的“神經(jīng)毒性組分”二者。如本文所使用，術(shù)語“肉毒桿菌毒素復(fù)合物”或“毒素復(fù)合物”是指高分子量的復(fù)合物，該復(fù)合物包括大約150kda的神經(jīng)毒性組分和(除此之外的)肉毒桿菌的非毒性蛋白(包括紅細(xì)胞凝集素和非紅細(xì)胞凝集素蛋白)。肉毒桿菌毒素a血清型復(fù)合物可例如以
如本文所使用，術(shù)語“神經(jīng)毒性組分”涉及無任何相關(guān)非毒性蛋白的毒素復(fù)合物的神經(jīng)毒性多肽(“150kda”多肽；通常為其雙鏈形式)。純神經(jīng)毒性組分可例如以商品名
還可設(shè)想的是，本發(fā)明包括肉毒桿菌毒素的功能性(即有生物活性的)異構(gòu)物、同系物、直系同源物、旁系同源物和片段，其與野生型肉毒桿菌毒素(諸如，以登錄號(hào)aaa23262存放在genbank數(shù)據(jù)庫(kù)中的野生型肉毒桿菌毒素a或a1血清型肉毒桿菌毒素的神經(jīng)毒性組分)的氨基酸序列表現(xiàn)出至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％以及高達(dá)60％、高達(dá)70％、高達(dá)80％、高達(dá)90％、高達(dá)99％的序列同一性。序列同一性可通過適于產(chǎn)生可靠結(jié)果的任何算法計(jì)算，例如通過使用fasta算法(w.r.pearson&d.j.lipman，pnas85：2444-2448，1988(w.r.pearson和d.j.lipman，《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》，第85卷，第2444-2448頁，1988年))?？赏ㄟ^比較兩種多肽或其兩個(gè)結(jié)構(gòu)域(諸如兩個(gè)lc結(jié)構(gòu)域或其片段)計(jì)算序列同一性。
經(jīng)改性和重組的肉毒桿菌毒素也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。關(guān)于合適的突變體，可參考wo2006/027207、wo2009/015840、wo2006/114308、wo2007/104567、wo2010/022979、wo2011/000929及wo2013/068476，這些文獻(xiàn)以引用方式并入本文。此外，本發(fā)明還涉及經(jīng)化學(xué)改性的肉毒桿菌毒素，例如通過聚乙二醇化、糖基化、硫酸鹽化、磷酸化或任何其他改性，特別是對(duì)一種或多種表面的或暴露于溶劑的氨基酸的改性。適用于本發(fā)明的經(jīng)改性的重組異構(gòu)物、同系物、直系同源物、旁系同源物、片段和突變體是有生物活性的，即能夠轉(zhuǎn)運(yùn)到突觸前膽堿能神經(jīng)元的細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中并裂解snare復(fù)合物的蛋白質(zhì)(例如，vamp/突觸融合蛋白、小突觸泡蛋白和snap-25)，發(fā)揮其乙酰膽堿抑制效果。
在本發(fā)明的上下文中，水性肉毒桿菌毒素制劑可包括各種其他藥學(xué)上可接受的物質(zhì)，例如鹽(例如，氯化鈉)、穩(wěn)定蛋白(例如，白蛋白、明膠)、糖(例如，葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖和麥芽糖)、碳水化合物聚合物(例如，透明質(zhì)酸和聚乙烯吡咯烷酮(pvp))、多元醇(例如，甘油和糖醇，如甘露醇、肌醇、乳糖醇、異麥芽糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇、山梨醇)、氨基酸、維生素(例如，維生素c)、鋅、鎂、麻醉劑(例如，局部麻醉劑，如利多卡因)、表面活性劑、張力調(diào)節(jié)劑等。如本文所用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指適于與哺乳動(dòng)物(特別是人類)的組織接觸的化合物或物質(zhì)。
此外，如本文所用，術(shù)語“包含”旨在包括開放式術(shù)語“包括”和封閉式術(shù)語“由...組成”兩者。如本文所用，術(shù)語“由...制成”旨在廣泛地涉及“由...產(chǎn)生”，特別是“主要由...產(chǎn)生”，并且通常意指“包含”、“包括”(表示可以一些數(shù)量包括其他物質(zhì)或材料)。其還可意指“由...組成”。
根據(jù)本發(fā)明，儲(chǔ)存期間預(yù)填充式注射器中的水性肉毒桿菌毒素制劑的ph優(yōu)選地在6.0至7.5、6.5至7.5、6.1至7.3或者6.2至7.2的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在6.3至7.1的范圍內(nèi)，并且最優(yōu)選地在6.5至7.0的范圍內(nèi)。在所指出的6.1至7.3范圍內(nèi)的ph是有利的，因?yàn)樽⑸溥@種基本中性或僅略酸性的溶液遠(yuǎn)沒有注射ph低于6的酸性溶液時(shí)那么疼痛。
如本文所用，術(shù)語“水性制劑”或“水性肉毒桿菌毒素制劑”并沒有具體限制，可指水性懸浮液、水性分散體、水性乳液，并且優(yōu)選地為水性溶液。
優(yōu)選地，水性肉毒桿菌毒素制劑不含緩沖劑，如磷酸鹽緩沖劑、磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖劑、乳酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑等。如本文所用，術(shù)語“緩沖劑”表示藥學(xué)上可接受的賦型劑，其穩(wěn)定藥物制備物的ph。此外，水性肉毒桿菌毒素制劑可不含氨基酸(例如，甲硫胺酸)和/或表面活性劑(例如，聚山梨醇酯，諸如聚山梨醇酯80)和/或動(dòng)物源性蛋白質(zhì)(例如，人血清白蛋白(hsa)或牛血清白蛋白(bsa))。
用于本文的優(yōu)選水性肉毒桿菌毒素制劑包含水、一定濃度(例如10至150u/ml)的肉毒桿菌毒素(例如，肉毒桿菌毒素的神經(jīng)毒性組分，優(yōu)選a血清型)、一定濃度(例如0.5％至1.5％w/v)的鹽(例如，氯化鈉)、一定濃度(例如0.1％至2％w/v)的糖(例如單糖或二糖，諸如葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖和麥芽糖)以及一定濃度(小于4％、3％、2％或1％w/v，例如0.01％至1％w/v)的穩(wěn)定蛋白質(zhì)(例如，白蛋白)。
用于本文的特別優(yōu)選水性肉毒桿菌制劑基本上由水、肉毒桿菌毒素(例如，a型肉毒桿菌毒素的神經(jīng)毒性組分)、氟化鈉、蔗糖和白蛋白(例如，人血清白蛋白)組成。所提及成分的濃度可在以下范圍內(nèi)：10至200u/ml，優(yōu)選30至125u/ml(肉毒桿菌毒素)；0.5％至1.5％w/v，優(yōu)選0.7％至1.1％w/v(氯化鈉)；0.1％至2％w/v，優(yōu)選0.2％至1％w/v(蔗糖)；0.01％至1％w/v，優(yōu)選0.05％至0.5％w/v(hsa)。用于本文的另一特別優(yōu)選肉毒桿菌毒素制劑為
如本文所用，術(shù)語“基本上由...組成”旨在意指除所指出的物質(zhì)之外的其他物質(zhì)僅以痕量包含于其中，例如用于配制水性肉毒桿菌毒素制劑的組分中所包含的不可避免的雜質(zhì)，以及作為純化過程的結(jié)果，分離出的肉毒桿菌毒素(例如，a型肉毒桿菌毒素的神經(jīng)毒性組分)中以極低量包含的雜質(zhì)(例如，殘留量極低的緩沖劑、螯合劑等)。
根據(jù)本發(fā)明，預(yù)填充式塑料注射器的構(gòu)造并沒有具體限制，一般包括流體接收筒，在填充之后通過封蓋裝置(例如，通過在使用之前移除或用針頭置換“尖端帽”，或者在使用可移除針頭或永久針頭的預(yù)填充式注射器時(shí)的密封工具，如針頭套)將該流體接收筒可移除地封蓋，以密封地封閉注射器的遠(yuǎn)側(cè)端部，并且用其柱塞或與筒內(nèi)壁流體密封接合的任何其他工具在近側(cè)端部處密封流體接收筒。要使用預(yù)填充式注射器，需移除尖端帽、針頭套或其他類型的封蓋裝置，任選地附接一針頭(若尚不存在針頭)，然后在注射器筒中推進(jìn)柱塞尖端或活塞，以將筒的內(nèi)容物(即，水性肉毒桿菌毒素制劑)注入患者體內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的預(yù)填充式塑料注射器優(yōu)選地包括：
(a)塑料注射器筒，該塑料注射器筒包括近側(cè)端部和遠(yuǎn)側(cè)端部，以及在近側(cè)端部和遠(yuǎn)側(cè)端部之間延伸并限定筒內(nèi)腔的大致圓柱形的壁，該注射器筒具有在遠(yuǎn)側(cè)突出的尖端，其中流體通道延伸穿過該尖端并與筒內(nèi)腔連通，其中該大致圓柱形的壁具有任選地涂覆有阻擋層的內(nèi)表面，
(b)封蓋裝置，該封蓋裝置具有出口接合部，出口接合部密封地接合并封閉注射器的遠(yuǎn)側(cè)開口出口端部，其中出口接合部由彈性體材料制成，該彈性體材料在其表面上任選地具有涂層，以及
(c)柱塞桿組件，該柱塞桿組件延伸進(jìn)入注射器筒的近側(cè)端部并且包括柱塞止動(dòng)件，柱塞止動(dòng)件與注射器筒內(nèi)腔的圓柱形壁呈滑動(dòng)流體密封接合，其中柱塞止動(dòng)件由彈性體材料制成，彈性體材料在柱塞止動(dòng)件的至少一部分上任選地具有涂層，涂層在儲(chǔ)存和/或注射期間接觸水性肉毒桿菌毒素制劑。
通常將有可能與預(yù)填充式注射器中的水性肉毒桿菌毒素制劑相互作用的預(yù)填充式注射器的材料選擇為最小化或限制可萃取物和可浸出物的量，因?yàn)榭奢腿∥?可浸出物有可能污染水性肉毒桿菌毒素制劑并且例如在生物活性或效力方面破壞肉毒桿菌毒素的穩(wěn)定性。
如本文所用，術(shù)語“可萃取物”和“可浸出物”是指可從容器或預(yù)填充式塑料注射器的材料組分中釋放的化學(xué)物質(zhì)和/或在正常使用或儲(chǔ)存條件下從注射器材料遷移到水性肉毒桿菌毒素制劑中的化學(xué)物質(zhì)。用于鑒定可萃取物/可浸出物的方法是本領(lǐng)域已知的，并且這些方法基于推薦的行業(yè)實(shí)踐和國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ich)指南(參見例如fda指導(dǎo)，用于包裝人類藥物和生物制劑的容器封閉系統(tǒng))。示例性方法包括例如液相色譜/質(zhì)譜分析(lc/ms)、氣相色譜/質(zhì)譜分析(gc/ms)、電感耦合等離子體(icp)和紅外線(ir)。
在本發(fā)明的上下文中，塑料注射器筒的內(nèi)表面可被涂覆或可不被涂覆。但是，通常涂覆有用于潤(rùn)滑目的的阻擋層(在下文中也稱為“潤(rùn)滑劑層”)。潤(rùn)滑劑層應(yīng)不僅提供高潤(rùn)滑度，使柱塞能夠容易地滑動(dòng)通過套筒，還可與水性肉毒桿菌毒素制劑相容，并保護(hù)水性肉毒桿菌毒素制劑的保存期限。在本發(fā)明的上下文中，潤(rùn)滑劑層可以是無有機(jī)硅潤(rùn)滑劑層，或有機(jī)硅潤(rùn)滑劑層。
同樣，小瓶的塑料器皿部分的內(nèi)表面、卡普耳瓶的塑料柱的內(nèi)表面以及塑料安瓿的內(nèi)表面可任選地涂覆有阻擋層，特別是無有機(jī)硅層或有機(jī)硅層。因此，下文關(guān)于塑料注射器的無有機(jī)硅潤(rùn)滑劑層和有機(jī)硅潤(rùn)滑劑層所提供的所有說明都同樣適用于塑料小瓶、塑料卡普耳瓶和塑料安瓿各自的有機(jī)硅層和無有機(jī)硅層。
合適的無有機(jī)硅含氟聚合物潤(rùn)滑層可由下文所述的材料制成，所述材料用于封蓋裝置(或更具體地為出口接合部)和柱塞止動(dòng)件的任選存在的涂層。優(yōu)選的無有機(jī)硅潤(rùn)滑層包括含氟聚合物(氟碳化合物)層，特別是乙烯-四氟乙烯(etfe)層和全氟聚醚基(pfpe基)層(例如，
可如本領(lǐng)域中已知那樣制備這種含氟聚合物層，例如通過用全氟聚醚油噴涂塑料注射器筒，以使?jié)櫥瑒┰谧⑸淦鞯膬?nèi)表面上形成薄層，然后將內(nèi)部腔體暴露在下游惰性氣體(例如，氬氣或氦氣)等離子體中。等離子體處理致使全氟聚醚交聯(lián)，從而固定涂層，并降低其遷移出目標(biāo)表面的趨勢(shì)，導(dǎo)致潛在地?fù)p害肉毒桿菌毒素藥物穩(wěn)定性/效力的顆粒減少。wo2014/014641a1中描述了示例性的制備流程，其內(nèi)容以引用的方式并入本文。此外，用于本文的特別合適的無有機(jī)硅阻擋涂層在本領(lǐng)域中已知為
可通過選自但不限于基于硅油的方法(例如，噴涂硅化法或烘烤硅化法)和氣相沉積法(例如，等離子體增強(qiáng)化學(xué)氣相沉積(pecvd))的硅化方法制備可用于本文的合適的有機(jī)硅潤(rùn)滑劑層。優(yōu)選地，通過噴涂硅化法形成有機(jī)硅潤(rùn)滑劑層，或者更優(yōu)選地，通過烘烤硅化法形成有機(jī)硅潤(rùn)滑劑層。
在噴涂硅化法中，使用例如潛水噴嘴或靜態(tài)噴嘴將硅油(例如，粘度為1000cst的dow
注射器塑料筒的設(shè)計(jì)并沒有具體限制，并且其通常具有被調(diào)整為容納所需填充體積(例如，0.5cm3、1.0cm3、1.5cm3或2.0cm3)的內(nèi)徑。通常，注射器筒具有刻度標(biāo)記，指示注射器中流體的體積。此外，注射器筒可包括法蘭式接口。法蘭的設(shè)計(jì)可例如符合iso11040。法蘭式接口可進(jìn)一步與任選地存在的柄部相容。
注射器尖端通常與注射器塑料筒整體形成(例如，模制)。優(yōu)選地，注射器筒包括整體形成的螺口尖端或整體形成的直口尖端。形成的尖端具有軸向穿過尖端延伸的整體通道，且與腔室連通，用于分配注射器筒的內(nèi)容物。尖端可具有基本上截頭圓錐形狀，其從注射器筒的遠(yuǎn)側(cè)出口端部朝向尖端的出口端部會(huì)聚?；蛘?，尖端的特征可在于是發(fā)散的(即從較小直徑擴(kuò)張至較大直徑)。此外，尖端通常相對(duì)于注射器主體位于中央(同心注射器尖端)，但也可位于朝向主體邊緣的偏移位置(偏心注射器尖端)。
關(guān)于注射器塑料筒的材料，塑料材料優(yōu)選地為環(huán)烯烴聚合物(cop)、環(huán)烯烴共聚物(coc)或其混合物。coc是通過環(huán)狀單體(諸如，降冰片烯)與乙烷的聚合產(chǎn)生的，而cop是通過環(huán)狀單體的開環(huán)易位聚合然后氫化產(chǎn)生的。coc、coc和cop/coc材料具有許多所需的特性，包括透明度高、密度低、防潮能力優(yōu)異以及具有抗水性和極性有機(jī)介質(zhì)。具體例子包括
塑料小瓶、卡普耳瓶和安瓿可由上文所述的關(guān)于塑料注射器筒的塑料材料、聚乙烯(pp，例如hdpe、ldpe)、聚酯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(pet)、聚酰胺以及它們的混合物制成。還可設(shè)想的是，塑料小瓶、卡普耳瓶和安瓿具有多層結(jié)構(gòu)，其上一層由一種所述材料制成，并且其他層由一種(或多種)其他材料制成。
根據(jù)本發(fā)明，“封蓋裝置”泛指用于封閉和密封注射器的遠(yuǎn)側(cè)開口出口端部的任何工具。在本發(fā)明中，術(shù)語“開口出口端部”或“遠(yuǎn)側(cè)開口出口端部”是指與注射器筒內(nèi)腔流體連通的注射器的任何遠(yuǎn)側(cè)開口端。封蓋裝置通常具有帶有封閉端和開口端的通道，并且其具有一定尺寸以用于接收，并有效地密封注射器的開口出口端部以防止泄漏。
就沒有預(yù)安裝針頭的預(yù)填充式塑料注射器來說，封蓋裝置是一般被稱作“尖端帽”的封蓋工具。尖端帽與注射器的尖端形成流體密封，以有效地封閉注射器筒并防止注射器筒的內(nèi)容物滲漏。尖端帽一般可移除地聯(lián)接至注射器尖端或魯爾套環(huán)。魯爾套環(huán)圍繞注射器筒的頂部(例如，注射器尖端)。優(yōu)選地，魯爾套環(huán)具有內(nèi)螺紋，并且尖端帽具有與所述魯爾套環(huán)的所述內(nèi)螺紋互補(bǔ)的外螺紋，以用于將尖端帽聯(lián)接至注射器筒。就本發(fā)明的預(yù)填充式塑料注射器來說，魯爾套環(huán)通常與注射器筒整體形成(例如，一體模制)。在使用前，可移除尖端，然后可將針頭套管(針頭組件)牢固地聯(lián)接至注射器尖端。
若預(yù)填充式塑料注射器包括從注射器尖端延伸的用于從所述注射器輸送水性肉毒桿菌毒素制劑的可移除或不可移除(永久)套管或針頭套管(也稱為“針頭”或“針頭組件”)，則封蓋裝置可被稱為“針頭套”。所述針頭套通常具有帶有封閉端和開口端的通道，其具有一定尺寸以用于接收，并與安裝在注射器頂端上的套管(針頭)聯(lián)接。通常，套管的(尖銳)端穿過針頭套中通道的封閉端，以密封套管的開口端。
封蓋裝置(例如，尖端帽或針頭套)可以是一體構(gòu)件，并且通常由柔性和彈性聚合材料(例如，彈性體)制成，或者可具有由剛性塑料材料制成的外部帽，該外部帽聯(lián)接至包含例如彈性體或由例如彈性體制成的柔性和彈性內(nèi)部帽或材料，該內(nèi)部帽或材料的至少一部分接觸并密封注射器的遠(yuǎn)側(cè)開口。通常，接觸遠(yuǎn)側(cè)尖端開口以形成流體密封的至少出口接合部由柔性和/或彈性材料(例如，彈性體)制成，并且由于在儲(chǔ)存和/或使用期間該接合部接觸水性肉毒桿菌毒素制劑，因此該接合部?jī)?yōu)選地由最不可能形成不需要的可萃取物/可浸出物的材料制成。為了進(jìn)一步減少可萃取物和/或可浸出物的量并增加與水性肉毒桿菌毒素制劑的相容性，出口接合部可在其上具有涂層。
封蓋裝置(特別是出口接合部)的合適的柔性和/或彈性材料包括不干擾水性肉毒桿菌毒素制劑并且能夠長(zhǎng)期儲(chǔ)存的彈性體。具體地講，在長(zhǎng)期儲(chǔ)存水性肉毒桿菌毒素制劑期間，密封裝置接觸或被構(gòu)造成接觸水性肉毒桿菌毒素制劑的部分(即出口接合部)應(yīng)具有較低可萃取物/可浸出物水平。如本文所用，術(shù)語“彈性體”或“彈性體材料”主要是指交聯(lián)的熱固性橡膠聚合物，其比塑料更容易變形，但獲準(zhǔn)用于醫(yī)藥級(jí)別的流體并且不容易出現(xiàn)浸出或氣體遷移。
優(yōu)選地，適用于本文的彈性體材料選自異戊二烯橡膠(is)、丁二烯橡膠(聚丁二烯，br)、丁基橡膠(異丁烯及異戊二烯的共聚物；iir)、鹵化丁基橡膠(例如，氯丁基橡膠，ciir；和溴丁基橡膠：biir)、苯乙烯-丁二烯橡膠(苯乙烯及丁二烯的共聚物，sbr)、以及它們的混合物。優(yōu)選地，彈性體材料是丁基橡膠或鹵化丁基橡膠(特別是溴丁基橡膠或氟丁基橡膠)或它們的混合物。還可使用惰性礦物來強(qiáng)化彈性體材料。另外，彈性體材料可被固化(例如，使用有機(jī)過氧化物、酚醛樹脂等)。
可任選地存在于由例如上述彈性體材料制成的出口接合部上的合適涂層通常由不會(huì)不期望地干擾水性肉毒桿菌毒素制劑并表現(xiàn)出低可萃取物/可浸出物水平的材料制成。用于本文的涂層包括但不限于聚丙烯、聚乙烯、聚對(duì)二甲苯(例如，n型聚對(duì)二甲苯、c型聚對(duì)二甲苯和ht型聚對(duì)二甲苯)、交聯(lián)有機(jī)硅，以及優(yōu)選地含氟聚合物涂層。合適的交聯(lián)有機(jī)硅涂層的例子包括b2-涂層(大協(xié)精工株式會(huì)社(daikyoseiko))或xsitm(bd公司(bectondickinson))。
氟聚合物涂層包括但不限于氟化乙烯-丙烯共聚物(例如，四氟乙烯-六氟丙烯共聚物(fep))、氟化乙烯-乙烯共聚物(例如，乙烯-四氟乙烯共聚物(etfe)，諸如
就本發(fā)明的卡普耳瓶而言，其遠(yuǎn)側(cè)端部由穿刺膜密封。穿刺膜可由簿橡膠或有機(jī)硅、薄塑料/聚合物、膜(諸如，mylar)、聚烯烴(諸如聚乙烯或聚丙烯)、金屬箔(諸如鋁箔)等形成。膜的厚度可在約0.001mm和2.0mm之間，通常在0.002mm和0.65mm之間。另外，膜可由彈性體材料制成，并且任選地具有如上文結(jié)合預(yù)填充式塑料注射器的封蓋裝置描述的涂層。
關(guān)于本發(fā)明的小瓶，小瓶封閉系統(tǒng)(例如，蓋)，特別是小瓶封閉系統(tǒng)的與小瓶接觸或可能與小瓶接觸和/或密封小瓶的那些部分(例如，隔膜)可由彈性體材料制成，具體地講由熱塑性彈性體材料制成，更具體地講由苯乙烯嵌段共聚物熱塑性彈性體制成，或由如上文結(jié)合本發(fā)明的預(yù)填充式塑料注射器的封蓋裝置描述的彈性體材料制成。另一合適的材料是有機(jī)硅材料。此外，所述材料可具有任選的涂層，特別是含氟聚合物涂層，如上文關(guān)于預(yù)填充式塑料注射器的封蓋裝置所定義的。
根據(jù)本發(fā)明，預(yù)填充式注射器通常包括柱塞桿組件，該柱塞桿組件延伸進(jìn)入注射器筒的近側(cè)端部。柱塞桿組件可包括桿(也被稱作推桿)，桿的尖端具有柱塞止動(dòng)件(也被稱作“柱塞”)，該柱塞止動(dòng)件與注射器筒內(nèi)腔的圓柱形壁呈滑動(dòng)流體密封接合。柱塞形成近側(cè)密封，以及允許液體肉毒桿菌毒素制劑擠出的動(dòng)態(tài)密封。在儲(chǔ)存和/或施用期間，柱塞止動(dòng)件與水性肉毒桿菌毒素制劑接觸。因此，柱塞止動(dòng)件應(yīng)與水性肉毒桿菌毒素制劑相容，并且不會(huì)損害其長(zhǎng)期穩(wěn)定性。具體地講，柱塞止動(dòng)件應(yīng)優(yōu)選地被設(shè)計(jì)成在長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存的情況下使得可萃取物/可浸出物的量最小化。
在本發(fā)明中，柱塞止動(dòng)件優(yōu)選地由彈性體材料制成，所述彈性體材料在所述柱塞止動(dòng)件的至少一部分上任選地具有涂層，該涂層在儲(chǔ)存和/或使用期間接觸或能夠接觸水性肉毒桿菌毒素制劑?？捎糜诒疚牡暮线m的柱塞止動(dòng)件彈性體材料包括但不限定于異戊二烯橡膠(is)、丁二烯橡膠(聚丁二烯，br)、丁基橡膠(異丁烯和異戊二烯的共聚物，iir)、鹵化丁基橡膠(例如，氟丁基橡膠，ciir；和溴丁基橡膠，biir)、苯乙烯-丁二烯橡膠(苯乙烯和丁二烯的共聚物，sbr)、以及它們的混合物。優(yōu)選地，柱塞止動(dòng)件材料是丁基橡膠或鹵化丁基橡膠或其混合物，特別是溴丁基橡膠或氟丁基橡膠。還可使用惰性礦物來強(qiáng)化彈性體材料。另外，彈性體材料可被固化(例如，使用有機(jī)過氧化物、酚醛樹脂等)。
優(yōu)選地，柱塞止動(dòng)件包括充當(dāng)阻擋膜的涂層。通常將涂層施加于至少密封表面，包括在儲(chǔ)存和/或使用期間柱塞止動(dòng)件的面向筒內(nèi)腔并接觸水性肉毒桿菌毒素制劑的表面部分。涂層的目的是提供良好的潤(rùn)滑性，同時(shí)使柱塞止動(dòng)件與液體肉毒桿菌毒素制劑之間的相互作用最小化。
柱塞止動(dòng)件的合適涂層一般由不會(huì)不期望地干擾水性肉毒桿菌毒素制劑并具有低的可萃取物/可浸出物水平的材料制成。這樣的涂層包括但不限于聚丙烯、聚乙烯、聚對(duì)二甲苯(例如，n型聚對(duì)二甲苯、c型聚對(duì)二甲苯和ht型聚對(duì)二甲苯)、交聯(lián)有機(jī)硅，以及優(yōu)選地含氟聚合物涂層。合適的交聯(lián)有機(jī)硅涂層的例子包括b2-涂層(大協(xié)精工株式會(huì)社(daikyoseiko))或xsitm(bd公司(bectondickinson))。
氟聚合物涂層包括但不限于氟化乙烯-丙烯共聚物(例如，四氟乙烯-六氟丙烯共聚物(fep))、氟化乙烯-乙烯共聚物(例如，乙烯-四氟乙烯共聚物(etfe)，諸如
柱塞止動(dòng)件的設(shè)計(jì)沒有特別限制，并且可為嵌套式或袋裝式止動(dòng)件。此外，與桿接合的界面可具有螺紋，以允許在滅菌之后安裝桿?；蛘?，與桿接合的界面可使用按扣式設(shè)計(jì)來設(shè)計(jì)。桿如柱塞止動(dòng)件通常被設(shè)計(jì)成能夠經(jīng)受滅菌但是不會(huì)另外以任何具體方式限制。通常，桿由塑料材料制成，諸如乙烯醋酸乙烯酯(eva)共聚物或聚丙烯。
本發(fā)明的卡普耳瓶的橡膠止動(dòng)件可包含如上文結(jié)合塑料注射器的柱塞止動(dòng)件所述的相同彈性體材料或由該材料制成。另外，卡普耳瓶的橡膠止動(dòng)件可具有如上文針對(duì)柱塞止動(dòng)件上的涂層所定義的相同的任選涂層。此外，涂層可位于在儲(chǔ)存和/或使用期間與水性肉毒桿菌毒素制劑接觸的橡膠止動(dòng)件的至少一部分上。
在本發(fā)明的框架內(nèi)，在滅菌(例如，通過γ輻射、環(huán)氧乙烷或高壓滅菌)前后，包括封蓋裝置、注射器筒和柱塞組件的預(yù)填充式塑料注射器符合或超出由日本藥典第14版第61號(hào)“塑料容器的測(cè)試方法(2001)”確定的可萃取物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，以及日本藥典第14版第59號(hào)“用于水性輸注的橡膠封閉件的測(cè)試”的標(biāo)準(zhǔn)。此外，在滅菌后，封蓋裝置和柱塞止動(dòng)件的聚合物組成滿足日本藥典第61號(hào)“塑料容器的測(cè)試方法(2001)”的燃燒測(cè)試.以及根據(jù)日本藥典第61號(hào)“塑料容器的測(cè)試方法(2001)”由發(fā)泡測(cè)試、ph測(cè)試、高錳酸鉀還原物質(zhì)測(cè)試、uv光譜測(cè)試和蒸發(fā)殘留物測(cè)試限定的可萃取物質(zhì)的可接受限度。
在另一方面，本發(fā)明涉及套裝，其包括根據(jù)本發(fā)明的預(yù)填充式塑料容器(例如，注射器、小瓶、卡普耳瓶或安瓿)，并且任選地包括所述預(yù)填充式塑料容器的使用說明。
在另一方面，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的在治療中使用的預(yù)填充式塑料容器(例如，注射器、小瓶、卡普耳瓶或安瓿)。具體地，根據(jù)本發(fā)明的預(yù)填充式塑料容器可用于治療由患者的肌肉或外分泌腺的過度活躍的膽堿能神經(jīng)支配所造成的或與之相關(guān)聯(lián)的疾病或病癥。
在本發(fā)明的上下文中，如果容器不是注射器(例如，小瓶、卡普耳瓶或安瓿)，這些“非注射器類型”容器的內(nèi)容物(即，水性肉毒桿菌毒素制劑)通常使用合適的注射裝置(例如，注射器)以與如本文關(guān)于預(yù)填充式塑料注射器所述的相同方式注射到所需的目標(biāo)部位。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣，將卡普耳瓶插入到卡普耳注射裝置中。小瓶和安瓿的內(nèi)容物通常無菌地裝填至注射器中，然后使用合適的注射裝置(例如，注射器)以與如本文關(guān)于預(yù)填充式塑料注射器所述的相同方式注射到目標(biāo)部位。
如本文所用，術(shù)語“膽堿能神經(jīng)支配過度活躍”涉及突觸，其特征在于異常高量的乙酰膽堿釋放到突觸間隙中。“異常高”涉及相對(duì)于參考活性例如最多至25％、最多至50％或更高的增加，所述參考活性可通過例如將該釋放與相同類型但不處于過度活躍狀態(tài)的突觸處的釋放進(jìn)行比較獲得，其中肌肉肌張力障礙可指示過度活躍的狀態(tài)?！案哌_(dá)25％”是指例如約1％至約25％。進(jìn)行所需測(cè)量的方法是本領(lǐng)域已知的。
在本發(fā)明中，由肌肉的膽堿能神經(jīng)支配過度活躍所造成的、或與之相關(guān)聯(lián)的疾病或病癥包括但不限于：肌張力障礙(例如，眼瞼痙攣、痙攣性斜頸、肢體肌張力障礙和任務(wù)特異性肌張力障礙(諸如書寫痙攣))、痙攣(例如，中風(fēng)后痙攣、腦癱引起的痙攣)、伸展過度、運(yùn)動(dòng)障礙(例如，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙)、面肌痙攣(例如，半面痙攣)、(青少年)腦癱(例如，痙攣型腦癱、運(yùn)動(dòng)障礙型腦癱或共濟(jì)失調(diào)性腦癱)、斜視、疼痛(例如，神經(jīng)性疼痛)、創(chuàng)面愈合、顫動(dòng)、抽搐和偏頭痛。
本發(fā)明的預(yù)填充式肉毒桿菌毒素容器(例如，注射器、小瓶、卡普耳瓶或安瓿)尤其可用于治療肌肉的肌張力障礙。示例性肌張力障礙包括但不限于選自以下類型的肌張力障礙：(1)顱面肌張力障礙，包括眼瞼痙攣和開口型或閉口型的口下頜肌張力障礙，(2)頸肌張力障礙，包括頸項(xiàng)前屈、頸后傾、頸側(cè)傾和斜頸，(3)咽肌張力障礙，(4)喉肌張力障礙，包括痙攣性發(fā)聲障礙，(5)肢體肌張力障礙，包括臂肌張力障礙諸如任務(wù)特異性肌張力障礙(例如，書寫痙攣)、腿肌張力障礙、軸向肌張力障礙、節(jié)段性肌張力障礙，和(6)其他肌張力障礙。
如本文所用，術(shù)語“過度活躍的外分泌腺”并沒有具體限制，并且涵蓋過度活躍的任何外分泌腺。因此，可以設(shè)想的是，本發(fā)明可應(yīng)用于涉及在如下文獻(xiàn)中提到的任何腺體的治療：sobotta，johannes，atlasderanatomiedesmenschen，22.auflage，band1und2，urban&fischer，2005(sobotta、johannes，《人體解剖圖冊(cè)》，第22版，卷1和卷2，urban&fischer出版社，2005年)，該文獻(xiàn)以引用方式并入本文。優(yōu)選地，過度活躍的腺體是自主的外分泌腺。優(yōu)選地將肉毒桿菌毒素組合物注射到過度活躍的外分泌腺中或附近。
在本發(fā)明中，過度活躍的外分泌腺包括但不限于汗腺、淚腺、唾液腺和粘膜腺。此外，過度活躍的腺體也可為選自以下類型的疾病或病癥或可與其相關(guān)：弗萊氏綜合征、鱷魚淚綜合征、腋窩多汗癥、手掌多汗癥、足底多汗癥、頭頸部多汗癥、身體多汗癥、鼻漏，或者患有中風(fēng)、帕金森病或肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥患者的相對(duì)多涎。具體地講，由膽堿能神經(jīng)支配過度活躍所造成的、或與之相關(guān)聯(lián)的疾病或病癥可包括流口水(多涎、流涎)和過度出汗(多汗癥)。
施用不限于任何具體的施用方案、模式、形式、劑量和間隔。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，肉毒桿菌毒素的施用量或劑量取決于應(yīng)用模式，疾病類型，患者的體重、年齡、性別和健康狀況以及選擇用于注射的目標(biāo)組織。肉毒桿菌毒素制劑通常局部施用，例如，通過皮下或肌內(nèi)注射至目標(biāo)組織(例如肌肉、皮膚、外分泌腺)中或其附近。
不同的肌肉(取決于它們的大小)通常需要不同的劑量。合適的劑量可為肉毒桿菌毒素的自10u至2000u、優(yōu)選地自50u至500u、更優(yōu)選地自100u至350u的范圍內(nèi)。對(duì)于外分泌腺的治療，劑量通常為10u至500u、優(yōu)選地20u至200u、并且更優(yōu)選地30u至100u的范圍內(nèi)。這樣的總量可以在治療的同一天或隨后的一天施用。例如，在第一個(gè)治療期間，可施用劑量的第一部分。在一個(gè)或多個(gè)治療期間，可施用總劑量的剩余部分。此外，應(yīng)用頻率沒有具體限制，并且合適的施用間隔可為3個(gè)月或更少(例如4周至8周)或多于3個(gè)月。
在另一方面，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的預(yù)填充式塑料容器(例如，注射器、小瓶、卡普耳瓶或安瓿)在美容應(yīng)用中的用途，諸如用于治療面部不對(duì)稱以及皮膚的皺紋/細(xì)紋(例如，面部細(xì)紋和面部皺紋)，包括上面部皺紋、頸闊肌帶、眉間皺眉線、水平額頭線、鼻唇溝皺褶、下巴皺褶、雙下巴、頦裂、木偶紋、頰側(cè)接合緣(buccalcommissure)、口周皺紋、魚尾紋和下頜線。優(yōu)選地，本發(fā)明的預(yù)填充式肉毒桿菌毒素容器(例如，注射器、小瓶、卡普耳瓶或安瓿)用于注射到眉間皺眉線、魚尾紋、口周褶皺和/或頸闊肌帶中。
美容應(yīng)用中所施用的肉毒桿菌毒素的量通常在1u至5u、5u至10u、10u至20u或20u至50u的范圍內(nèi)。這樣的總量可以在治療的同一天或在隨后的一天施用。例如，在第一個(gè)治療期間，可施用劑量的第一部分。該第一部分優(yōu)選為次優(yōu)部分，即，不完全去除皺紋或皮膚細(xì)紋的部分。在一個(gè)或多個(gè)治療期間，可施用總劑量的剩余部分。有關(guān)施用的更多細(xì)節(jié)，參考上文提供的關(guān)于治療用途的公開內(nèi)容。
在又一方面，本發(fā)明涉及治療由患者的肌肉或外分泌腺的過度活躍的膽堿能神經(jīng)支配所造成的或與之相關(guān)聯(lián)的疾病或病癥的方法，該方法包括使用根據(jù)本發(fā)明的預(yù)填充式塑料容器(例如注射器、小瓶、卡普耳瓶或安瓿)向患者的肌肉或外分泌腺局部施用有效量的肉毒桿菌毒素。
如本文所用，術(shù)語“有效量”是指足以實(shí)現(xiàn)有益或期望的治療、美容或麻醉結(jié)果的肉毒桿菌毒素的量。如本文所用，術(shù)語“患者”整體涉及患有由肌肉或外分泌腺的過度活躍的膽堿能神經(jīng)支配所造成的或與之相關(guān)聯(lián)的疾病或病癥的人，或涉及需要美容或麻醉治療的人。如本文所用，“患者”可與“受試者”或“個(gè)體”互換使用。
在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語“局部施用”優(yōu)選地是指皮下注射或肌內(nèi)注射至目標(biāo)組織(例如，肌肉、皮膚、外分泌腺)中或其附近。關(guān)于施用(例如，方案、模式、形式、劑量和間隔)以及待治療的疾病或病癥，與上文關(guān)于用于美容和治療性應(yīng)用的玻璃容器(例如，預(yù)填充式肉毒桿菌毒素注射器)所述的那些說明相同的說明同樣適用。
在又一方面，本發(fā)明涉及用于皮膚的美容治療(諸如，治療皮膚皺紋和面部不對(duì)稱)的方法，該方法包括使用根據(jù)本發(fā)明的預(yù)填充式塑料容器(例如，注射器、小瓶、卡普耳瓶或安瓿)通過真皮內(nèi)、真皮下或皮下注射向患者局部施用有效量的肉毒桿菌毒素。
示例性美容應(yīng)用包括上文提及的那些。關(guān)于術(shù)語“有效量”、“患者”、“施用(例如，方案、模式、形式、劑量和間隔)”以及“待治療的疾病或病癥”的含義或定義，上文提供的關(guān)于本發(fā)明的其他方面的說明同樣適用，除非另有說明。
現(xiàn)在將通過以下非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例
以下實(shí)施例表明，與本領(lǐng)域的預(yù)期和普遍觀念相反，儲(chǔ)存在預(yù)填充式注射器系統(tǒng)中的水性肉毒桿菌毒素制劑在標(biāo)準(zhǔn)冷藏溫度(2-8℃)下長(zhǎng)期(例如，9-12個(gè)月)表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性。此外，對(duì)測(cè)量的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行外推表明，預(yù)填充式肉毒桿菌毒素注射器在2-8℃下在至少12至24個(gè)月內(nèi)是高度穩(wěn)定的。
因此，可將肉毒桿菌毒素的存在形式從凍干小瓶變?yōu)轭A(yù)填充式塑料注射器形式，這樣便滿足了醫(yī)師和患者更容易尋找、施用模式更安全且更準(zhǔn)確這些需求。
材料和方法
通過將1.0mg人血清白蛋白(hsa)、4.7mg蔗糖和肉毒桿菌毒素a(incobotulinum-toxina)溶解在0.9％生理鹽水中并使其濃度為50u/ml，來制備水性肉毒桿菌液體肉毒桿菌毒素制劑。然后將該制劑裝填至具有螺口型封閉件的注射器塑料筒中，該封閉件包括螺口和尖端帽，該尖端帽在裝配時(shí)接觸遠(yuǎn)側(cè)注射器尖端的開口以便密封注射器筒。之后，將柱塞止動(dòng)件插入注射器筒的近側(cè)端部部分，以便封閉近側(cè)開口。然后將所得的預(yù)填充式塑料注射器儲(chǔ)存在5℃或25℃的溫度下。然后，通過測(cè)定剩余毒素效力、ph值和顯微鏡下才可見的顆粒計(jì)數(shù)來評(píng)估水性肉毒桿菌毒素制劑在t＝0、1、3、6、9和12個(gè)月時(shí)的穩(wěn)定性。
使用根據(jù)
使用ph計(jì)(lab870，schott儀器有限公司(schottinstruments))，根據(jù)美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法usp<791>(其中概述了許多藥物產(chǎn)品的ph測(cè)量)測(cè)量ph。
借助于配備有硅烷涂覆的高分辨率100μm流動(dòng)池的dpa-5200顆粒分析儀系統(tǒng)(美國(guó)加州圣克拉拉的proteinsimple公司(proteinsimple，santac1ara，ca，usa))，使用微流成像(mfi)測(cè)量顆粒。樣品在不經(jīng)稀釋的情況下分析。mfi查看系統(tǒng)軟件(mfiviewsystemsoftware，mvss)版本2-r2-6.1.20.1915用于執(zhí)行測(cè)量，并且mfi查看分析套件(mfiviewanalysissuite，mvas)軟件版本1.3.0.1007用于分析樣品。
研究了兩種不同的預(yù)填充式塑料注射器系統(tǒng)(下文為“構(gòu)造a和b”)，它們彼此的不同之處在于柱塞止動(dòng)件。所檢測(cè)的注射器構(gòu)造的細(xì)節(jié)總結(jié)在表1中。
表1.注射器構(gòu)造a和b
1＝格雷斯海姆集團(tuán)(gerresheimer)
2＝用dow
3＝根據(jù)iso11137通過γ輻射滅菌
結(jié)果
構(gòu)造a和b的剩余毒素效力方面的穩(wěn)定性測(cè)量結(jié)果示于下表2中。
表2.效力方面的穩(wěn)定性
*初始絕對(duì)毒素活性單位在50u至54u的范圍內(nèi)
**n.d.＝未測(cè)定
從表2中明顯可看出，毒素在2-8℃下隨著時(shí)間的推移基本上保持其初始效力，即在儲(chǔ)存不少于18個(gè)月后基本上不存在效力喪失(儲(chǔ)存18個(gè)月后效力喪失＜10％)。甚至在室溫(即25℃)下，穩(wěn)定性仍是可接受的，如3個(gè)月后的效力喪失不超過約20％所指示。
對(duì)構(gòu)造a和b在2-8℃下儲(chǔ)存長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行外推，結(jié)果以圖形方式示于圖1中。從圖中可看出，預(yù)計(jì)24個(gè)月后生物活性的估計(jì)最大喪失為約10％，因此與12個(gè)月后所測(cè)量的生物活性喪失基本上相同。
此外，ph測(cè)量顯示，在長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，ph值保持非常穩(wěn)定。沒有觀察到朝向更高值或更低值的趨勢(shì)，并且所有測(cè)量的ph值均保持在初始ph的±0.4內(nèi)(參見表3)。
表3.ph方面的穩(wěn)定性
此外，通過微流成像進(jìn)行的粒度測(cè)量表明，顆粒的總體數(shù)量較低并且顆粒數(shù)量沒有顯著增加(參見表4)。
表4.顯微鏡下才可見的顆粒計(jì)數(shù)方面的穩(wěn)定性
如從表4可以看出，顆粒計(jì)數(shù)很好地保持在1000/ml以下，并且大多數(shù)情況下甚至低于250/ml。同樣，借助于諧振質(zhì)量測(cè)量(rmm)方法(使用archimedes顆粒方法系統(tǒng)；美國(guó)加州圣巴巴拉的affinitybiosensors公司(affinitybiosensors，santabarbara，ca，usa))和納米顆粒跟蹤分析(使用nanosightlm20系統(tǒng)；英國(guó)埃姆斯伯里的nanosight公司(nanosightlm20system；nanosight，amesbury，uk))進(jìn)行的顆粒測(cè)量得到了類似的結(jié)果，并且表明沒有顯著的顆粒計(jì)數(shù)。
總之，以上呈現(xiàn)的結(jié)果表明，預(yù)填充式塑料注射器中的液體肉毒桿菌毒素制劑在2-8℃的溫度下長(zhǎng)期(例如，12-24個(gè)月)保存后是穩(wěn)定的。鑒于肉毒桿菌毒素的不穩(wěn)定性質(zhì)(已知高度熱不穩(wěn)定且在堿性ph下不穩(wěn)定)，這一發(fā)現(xiàn)非常令人驚奇。因?yàn)轭A(yù)填充式注射器中的肉毒桿菌毒素濃度非常低，因而活性毒素量發(fā)生最小絕對(duì)喪失也會(huì)導(dǎo)致較大百分比變化，所以這更加令人驚奇。
因此，以上結(jié)果表明，肉毒桿菌毒素可以預(yù)填充式塑料注射器形式配制，這在以下方面提供了優(yōu)于玻璃注射器的優(yōu)點(diǎn)：抗破裂、減輕重量、為初始容器的新穎形狀增加靈活性、改進(jìn)尺寸公差以及不存在不期望的物質(zhì)(例如，粘合劑)。此外，與其他肉毒桿菌毒素的存在形式相比，預(yù)填充式注射器形式增加處理的方便性和容易性、減少用藥差錯(cuò)、提高劑量精確度、最小化污染風(fēng)險(xiǎn)、改善無菌保證并且增加施用安全性。