本發(fā)明涉及治療、抑制或預(yù)防受試者的尿路感染，特別是通過(guò)與甘露糖施用組合地交替提高和降低受試者的尿路中的ph來(lái)治療、抑制或預(yù)防尿路感染。
背景技術(shù)：
尿路感染(uti)，有時(shí)也稱為急性膀胱炎或膀胱感染，是影響尿路部分的感染。uti通常由經(jīng)由尿道進(jìn)入尿路的細(xì)菌引起。然后細(xì)菌可以通過(guò)尿路向上移動(dòng)，感染膀胱(被稱為膀胱炎的狀況)以及有時(shí)感染腎臟(被稱為腎盂腎炎的狀況)。下uti尿路感染的癥狀包括排尿時(shí)的疼痛或燒灼感(稱為排尿困難)和/或完全不能無(wú)法小便完全的感覺(jué)?；颊哌€可能同時(shí)患有渾濁、帶血和/或不良?xì)馕兜哪蛞喊Y狀。還可能發(fā)生下腹部疼痛、輕度發(fā)熱、譫妄或急性精神混亂。
對(duì)于在養(yǎng)老院護(hù)理院生活的老年人來(lái)說(shuō)特別常見(jiàn)的是他們的尿液中有細(xì)菌是特別常見(jiàn)的，因?yàn)樗麄兊哪蛞毫鲃?dòng)是微弱的，他們較少會(huì)完全清空他們的膀胱。尿路障礙，例如男性的前列腺肥大或女性的脫垂可能引起膀胱清空問(wèn)題，這可能促進(jìn)導(dǎo)致uti。導(dǎo)尿管是uti的常見(jiàn)原因。uti是最常見(jiàn)的醫(yī)院內(nèi)獲得的性感染，占所有感染的約23％，這些大部分與導(dǎo)尿管有關(guān)。
復(fù)發(fā)是常見(jiàn)的，如果在三個(gè)月內(nèi)有超過(guò)兩次uti發(fā)作，這被稱為復(fù)發(fā)性u(píng)ti。
uti的主要致病病原是大腸桿菌(escherichiacoli)，而其他細(xì)菌、病毒或真菌可能很少地成為原因。
傳統(tǒng)上是通過(guò)抗生素治療uti，盡管對(duì)于uti，耐抗生素是不斷增加的問(wèn)題。在復(fù)雜的病例中，可能需要更長(zhǎng)的療程和靜脈注射抗生素，如果癥狀在兩三天內(nèi)沒(méi)有改善，需要進(jìn)一步的診斷測(cè)試。
向患有uti的患者施用抗生素不是沒(méi)有問(wèn)題。首先，越來(lái)越多的uti致病細(xì)菌菌株顯示了對(duì)在如上所述治療uti時(shí)傳統(tǒng)使用的抗生素的抗性。第二，抗生素不僅影響uti致病細(xì)菌，還具有對(duì)于正常的身體微菌群產(chǎn)生不良影響的副作用。
wo2009/089442公開(kāi)了使用包含蔓越莓衍生物或含原花青素的濃縮物以及d-甘露糖的人類膳食補(bǔ)充組合物來(lái)預(yù)防、控制和改善由e.coli引起的uti。wo2011/073112公開(kāi)了對(duì)預(yù)防和治療細(xì)菌感染，特別是由e.coli引起的泌尿系感染有用的甘露糖衍生物。
《微生物學(xué)研究》(researchinmicrobiology)(2011,162(3)：249-252)microbiology2011,162(3)：249-252中的研究調(diào)查了在體外ph的修改對(duì)e.coliatcc25922和產(chǎn)酸克雷伯菌(klebsiellaoxytoca)atcc700324的細(xì)菌生長(zhǎng)的影響，以及對(duì)尿液中現(xiàn)代的氟喹諾酮類藥物的活性的影響。在5.0到8.0之間的ph值下沒(méi)有觀察到e.coli和k.oxytoca的細(xì)菌生長(zhǎng)方面的差異。然而，尿液的酸化引起測(cè)試的氟喹諾酮的抗微生物活性的較大損失。提出的了假說(shuō)是ph的降低損害了氟喹諾酮類藥物進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞的氟喹諾酮攝取的假說(shuō)。
仍然需要一種高效的uti治療，其不受到傳統(tǒng)的基于抗生素的治療方案的難題和缺點(diǎn)的破壞。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是為了提供高效的uti治療。
本發(fā)明公開(kāi)的實(shí)施方式滿足了這個(gè)和其他的目的。
簡(jiǎn)要地說(shuō)，本發(fā)明所述實(shí)施方式的一方面涉及一種組合物，其包含ph提高試劑、ph降低試劑以及甘露糖或其類似物，用于治療、抑制或預(yù)防受試者的尿路感染，其中所述組合物的施用模式包括向所述受試者交替施用所述ph提高試劑和所述ph降低試劑，并向所述受試者施用所述甘露糖或其類似物。
本發(fā)明所述實(shí)施方式的另一面涉及一種組合物用于制造治療、抑制或預(yù)防受試者的尿路感染的藥物的用途，所述組合物包含ph提高試劑、ph降低試劑以及甘露糖或其類似物，其中所述組合物的施用模式包括向所述受試者交替施用所述ph提高試劑和所述ph降低試劑，并向所述受試者施用所述甘露糖或其類似物。
本發(fā)明所述實(shí)施方式的進(jìn)一步的方面涉及治療、抑制或預(yù)防受試者的尿路感染的方法。所述方法包括向受試者交替地施用與甘露糖或其類似物組合的ph提高試劑以及與甘露糖或其類似物組合的ph降低試劑。
本發(fā)明所述實(shí)施方式的又一個(gè)方面涉及誘導(dǎo)耐抗生素細(xì)菌菌株中的耐抗生素減少的方法。所述方法包括使所述耐抗生素細(xì)菌菌株交替暴露于堿性ph和酸性ph下。
本發(fā)明實(shí)施方式的再一方面涉及包含ph提高試劑和ph降低試劑的組合物，用于誘導(dǎo)感染了受試者的耐抗生素細(xì)菌菌株中的耐抗生素減少，其中所述組合物的施用模式包括向所述受試者交替施用所述ph提高試劑和所述ph降低試劑。
本發(fā)明的實(shí)施方式實(shí)現(xiàn)了高效的治療、抑制或預(yù)防受試者的uti，而沒(méi)有傳統(tǒng)的基于抗生素的治療方案的缺點(diǎn)。因而，當(dāng)前的實(shí)施方式不會(huì)促成多抗性細(xì)菌，不會(huì)對(duì)胃腸道中的微菌群有不利地影響。
發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明
本發(fā)明的實(shí)施方式涉及治療或預(yù)防受試者的尿路感染(uti)，特別是通過(guò)使用甘露糖作為抗粘附試劑與提高和降低患有uti的受試者的尿路系統(tǒng)中的ph組合來(lái)治療或預(yù)防uti。
包含糖類甘露糖的蔓越莓用于治療uti，因?yàn)楦事短撬坪跄芊乐箄ti致病細(xì)菌附著和結(jié)合尿路和膀胱的壁。甘露糖結(jié)合uti致病細(xì)菌特別是大腸桿菌的細(xì)胞壁上的凝集素分子，從而防止凝集素分子將e.coli細(xì)菌附著到尿路系統(tǒng)的壁中的碳水化合物分子上。甘露糖的這種抗粘附效果使得e.coli細(xì)菌被沖出尿路系統(tǒng)。
本發(fā)明基于出乎意料的發(fā)現(xiàn)，即，通過(guò)使uti致病細(xì)菌暴露于抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的脅迫，甘露糖及其類似物對(duì)于uti的作用可以被顯著改進(jìn)。根據(jù)所述實(shí)施方式，通過(guò)使uti致病細(xì)菌暴露于尿路系統(tǒng)中的ph改變，連同甘露糖施用，來(lái)實(shí)現(xiàn)這種細(xì)胞生長(zhǎng)抑制。特別是，所述實(shí)施方式提供了交替提高和降低尿路系統(tǒng)中的ph連同甘露糖施用一起來(lái)治療、抑制和/或預(yù)防受試者的uti，優(yōu)選為哺乳動(dòng)物受試者，更優(yōu)選為人類受試者。
本發(fā)明使用的尿路系統(tǒng)涵蓋膀胱(vesicaurinaria，膀胱)和尿路(尿道)。尿路系統(tǒng)是泌尿或腎臟系統(tǒng)的部分，泌尿或腎臟系統(tǒng)另外包含腎臟(腎)和輸尿管。uti可以在尿路、膀胱中發(fā)生，或確實(shí)也在輸尿管和腎臟中發(fā)生。因而，uti細(xì)菌可能不僅存在于尿路系統(tǒng)中，也確實(shí)可能在腎臟系統(tǒng)的所有或至少某些組織或器官中存在。
因此，本發(fā)明所述實(shí)施方式的一方面涉及一種組合物，其包含ph提高試劑、ph降低試劑以及甘露糖或其類似物，用于治療、抑制或預(yù)防受試者的uti，其中所述組合物的施用模式包括向所述受試者交替施用所述ph提高試劑和所述ph降低試劑，并向所述受試者施用所述甘露糖或其類似物。
本發(fā)明組合物的組分可以作為獨(dú)立的成分提供，即，ph提高試劑、ph降低試劑以及甘露糖或其類似物?；蛘?，甘露糖或其類似物可以與ph提高試劑和/或ph降低試劑混合，優(yōu)選地與ph提高試劑和ph降低試劑都混合。在這樣的情況下，所述組合物包含第一劑量單位，其包含ph提高試劑以及甘露糖或其類似物，優(yōu)選為ph提高試劑與甘露糖或其類似物的混合物的形式。所述組合物還包含第二劑量單位，其包含ph降低試劑以及甘露糖或其類似物，優(yōu)選為ph降低試劑與甘露糖或其類似物的混合物的形式。
在前一種情況下，即獨(dú)立的成分，ph提高試劑和ph降低試劑可以與甘露糖或其類似物獨(dú)立地施用?；蛘撸琾h提高試劑可以與甘露糖或其類似物實(shí)質(zhì)上同時(shí)地施用，和/或，優(yōu)選的，ph降低試劑可以與甘露糖或其類似物實(shí)質(zhì)上同時(shí)地施用。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述組合物的施用模式或方案包括向受試者交替地施用ph提高試劑和ph降低試劑，以及向受試者施用甘露糖或其類似物。
本發(fā)明ph提高試劑和ph降低試劑的交替施用引起尿路系統(tǒng)中ph的改變或切換，其隨后脅迫其中存在的任何細(xì)菌。ph誘導(dǎo)的應(yīng)激將抑制或至少降低細(xì)菌的生長(zhǎng)速度，從而強(qiáng)化甘露糖或其類似物的抗粘附效果。
通過(guò)本發(fā)明所述實(shí)施方式的組合物改變尿路系統(tǒng)中的ph涵蓋了改變受試者的尿路中的ph、改變受試者的膀胱中的ph、或改變受試者的尿路和膀胱中的ph。
本發(fā)明施用模式優(yōu)選地是指，ph提高試劑在每隔一次的施用時(shí)刻被施用給受試者，以及ph降低試劑在另一次施用時(shí)刻被施用給受試者。例如，ph提高試劑可以在第一、第三、第五、等施用時(shí)刻(奇數(shù)的施用時(shí)刻)施用，ph降低試劑在第二、第四、第六、等施用時(shí)刻(偶數(shù)的施用時(shí)刻)施用。在偶數(shù)的施用時(shí)刻施用ph提高試劑，在奇數(shù)施用時(shí)刻施用ph降低試劑的相反情況也是可能的。
雖然一般優(yōu)選的是在每個(gè)施用時(shí)刻在ph提高試劑和ph降低試劑之間切換，但所述實(shí)施方式不限于此。例如，可以在前n次施用時(shí)刻向受試者施用ph提高試劑(或ph降低試劑)，隨后在以后的m次施用時(shí)刻施用ph降低試劑(或ph提高試劑)，隨后是ph提高試劑(或ph降低試劑)的n次施用時(shí)刻，等等。在一個(gè)實(shí)施方式中，n、m是等于或大于1的正整數(shù)，優(yōu)選的，n、m∈[1,3]，更優(yōu)選的n、m＝1或2，例如，n＝m＝1。在一個(gè)實(shí)施方式中，優(yōu)選地m等于n。
例如，ph提高試劑和ph降低試劑之一可以在前兩個(gè)施用時(shí)刻向受試者施用，之后在隨后的施用時(shí)刻或隨后兩個(gè)施用時(shí)刻施用ph提高試劑和ph降低試劑的另一種。這相應(yīng)于在第1、第2、第4、第5、第7、第8、依此類推的施用時(shí)刻，或第1、第2、第5、第6、第9、第10、依此類推的施用時(shí)刻施用試劑之一，并在第3、第6、第9、依此類推的施用時(shí)刻，或第3、第4、第7、第8、第11、第12、依此類推的施用時(shí)刻施用另一種試劑。
參數(shù)n、m的值一般取決于施用時(shí)刻的頻率。在一個(gè)實(shí)施方式中，與高頻率的施用，即兩個(gè)施用時(shí)刻之間更短的時(shí)間相比，參數(shù)n、m的值優(yōu)選地對(duì)于低頻的施用時(shí)刻是較小的，即，兩個(gè)施用時(shí)刻之間的長(zhǎng)時(shí)間。
本發(fā)明所述ph提高試劑優(yōu)選地是堿，所述ph降低試劑優(yōu)選地是酸。因而ph提高試劑優(yōu)選地具有在水性溶液中高于7的ph值，ph降低試劑優(yōu)選地具有在水性溶液中低于7的ph值。
當(dāng)施用ph提高試劑和ph降低試劑時(shí)，如果不受任何緩沖作用補(bǔ)償，對(duì)于尿路系統(tǒng)中的基線或中性ph水平，尿路系統(tǒng)中的ph值優(yōu)選地在更為堿性的ph值與更為酸性的ph值之間變換。在更為堿性和酸性的ph值之間的這種變換誘導(dǎo)對(duì)可能存在于尿路系統(tǒng)中的任何uti致病細(xì)菌的生長(zhǎng)抑制作用。
甘露糖或其類似物的施用可以獨(dú)立于ph提高試劑和ph降低試劑的施用進(jìn)行。例如，甘露糖或其類似物可以在ph提高和降低試劑的施用時(shí)刻之間施用。
然而，優(yōu)選的是共同施用甘露糖或其類似物與ph提高試劑或ph降低試劑，或至少基本上與施用ph提高試劑或ph降低試劑同時(shí)地施用甘露糖或其類似物。在這樣的情況下，甘露糖或其類似物和ph提高試劑可以作為基本上同時(shí)服用的兩個(gè)獨(dú)立的劑量單位施用，甘露糖或其類似物和ph降低試劑可以作為基本上同時(shí)服用的兩個(gè)獨(dú)立的劑量單位施用。
在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物包含ph提高部分組合物，以及ph降低部分組合物，所述ph提高部分組合物包含ph提高試劑以及甘露糖或其類似物，所述ph降低部分組合物包含ph降低試劑以及甘露糖或其類似物。在這樣的情況下，施用模式優(yōu)選地包括向受試者交替地施用所述ph提高部分組合物和所述ph降低部分組合物。
本發(fā)明所述ph提高部分組合物與所述ph降低部分組合物向受試者交替施用優(yōu)選地誘導(dǎo)受試者的尿路系統(tǒng)中ph值的交替。
本發(fā)明所述ph提高部分組合物包含作為獨(dú)立劑量單位的ph提高試劑以及甘露糖或其類似物，然而它們被共同施用或至少基本上同時(shí)地施用給受試者。相應(yīng)地，所述ph降低部分組合物包含作為獨(dú)立劑量單位的ph降低試劑以及甘露糖或其類似物，然而它們被共同施用或至少基本上同時(shí)地施用給受試者。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物包含第一劑量單位，其包含ph提高部分組合物，例如，以ph提高試劑與甘露糖或其類似物的混合物的形式。所述組合物還包含第二劑量單位，其包含ph降低部分組合物，例如，以ph降低試劑與甘露糖或其類似物的混合物的形式。這意味著施用第一/第二劑量單位蘊(yùn)涵了將向受試者共同施用，優(yōu)選地作為混合物，甘露糖或其類似物與ph提高/降低試劑。
每個(gè)第一劑量單位優(yōu)選地包含0.1到4gph提高試劑，以及0.5到10g甘露糖或其類似物。相應(yīng)地，每個(gè)第二劑量單位優(yōu)選地包含0.1到4gph降低試劑，以及0.5到10g甘露糖或其類似物。
在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方式中，每個(gè)第一劑量單位優(yōu)選地包含0.1到4g，優(yōu)選的0.25到4g，例如，0.5到4g，更優(yōu)選的0.5到2g，例如，0.5到1.5g，特別是1g的ph提高試劑，以及0.5到5g，例如0.5到4g或1到5g，優(yōu)選的1.5到5g，更優(yōu)選的1.5到3.5g，特別是2g或3g的甘露糖或其類似物。相應(yīng)地，每個(gè)第二劑量單位優(yōu)選地包含0.1到4g，優(yōu)選的0.25到4g，例如，0.5到4g，更優(yōu)選的0.5到2g，例如，0.5到1.5g，特別是1g的ph降低試劑，以及0.5到5g，例如0.5到4g或1到5g，優(yōu)選的1.5到5g，更優(yōu)選的1.5到3.5g，特別是2g或3g的甘露糖或其類似物。
在具體的實(shí)施例中，每個(gè)第一劑量單位優(yōu)選地包含約0.5g或1g的ph提高試劑以及約2g或3g的甘露糖或其類似物。相應(yīng)地，每個(gè)第二劑量單位優(yōu)選地包含約0.5g或1g的ph降低試劑以及約2g或3g的甘露糖或其類似物。
在一個(gè)實(shí)施例中，每個(gè)第一劑量單位包含約1g的ph提高試劑以及約2g的甘露糖或其類似物，每個(gè)第二劑量單位包含約1g的ph降低試劑以及約2g的甘露糖或其類似物。在這個(gè)實(shí)例中，劑量單位優(yōu)選地一天施用5次，例如，持續(xù)5天。
在另一個(gè)實(shí)施例中，每個(gè)第一劑量單位包含約1g的ph提高試劑以及約3g的甘露糖或其類似物，每個(gè)第二劑量單位包含約1g的ph降低試劑以及約3g的甘露糖或其類似物。在這個(gè)實(shí)例中，劑量單位優(yōu)選地一天施用3次，例如，持續(xù)5天。
所述第一和第二劑量單位可以以適合于口服施用、靜脈內(nèi)施用或皮下施用，優(yōu)選的口服施用的各種施用配方或形式提供。
特別是對(duì)于口服施用，第一和第二劑量單位可以是可溶于水或其他可飲用液體的粉末混合物，片劑，丸劑，錠劑，膠囊劑，滴劑，液體糖漿，口部噴霧劑，凝膠，等。
所述第一和第二劑量單位可以包含單獨(dú)的活性成分，或活性成分與至少一種賦形劑。例如，如果第一和第二劑量單位作為粉末混合物提供，可以添加硅土作為賦形劑來(lái)防止粉末在暴露于濕氣時(shí)聚集或壓緊。
可以根據(jù)所述實(shí)施方式使用的賦形劑的非限制性實(shí)例包括防粘劑、粘合劑、包衣、崩解劑、填充劑、調(diào)味劑、顏料、潤(rùn)滑劑、助流劑、吸附劑、防腐劑和甜味劑。
可以用于口服施用的劑量單位的一個(gè)實(shí)例是提供作為小袋的第一劑量單位，其包含作為ph提高試劑與甘露糖或其類似物的粉末混合物的ph提高部分組合物，以及提供作為小袋的第二劑量單位，其包含作為ph降低試劑與甘露糖或其類似物的粉末混合物的ph降低部分組合物。
所述小袋在施用之前打開(kāi)，其中存在的粉末混合物優(yōu)選地被添加到水或其他可飲用液體中來(lái)形成溶液或懸浮液。
可以用于口服施用的劑量單位的另一個(gè)實(shí)例是提供作為片劑或錠劑的第一劑量單位，其包含作為ph提高試劑與甘露糖或其類似物的混合物的ph提高部分組合物，以及提供作為片劑或錠劑的第二劑量單位，其包含作為ph降低試劑與甘露糖或其類似物的混合物的ph降低部分組合物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述小袋、片劑或錠劑可以具有根據(jù)施用模式指定施用順序的相應(yīng)編號(hào)。例如，所述小袋、片劑或錠劑可以被編號(hào)為1、2、3、依此類推，以告知受試者號(hào)碼1的小袋、片劑或錠劑應(yīng)當(dāng)在第一個(gè)施用時(shí)刻服用，號(hào)碼2的小袋、片劑或錠劑應(yīng)當(dāng)在第二施用時(shí)刻服用，依此類推。
在這樣的情況下，受試者不必注意哪些小袋、片劑或錠劑包含ph提高部分組合物，哪些小袋、片劑或錠劑包含ph降低部分組合物。因此，受試者僅需要弄清楚根據(jù)相應(yīng)的編號(hào)指定的施用順序服用小袋、片劑或錠劑。
編號(hào)的劑量單位當(dāng)然可以應(yīng)用于粉末混合物的小袋、片劑和錠劑之外的其他劑型。
作為選擇，或此外，不同的顏色或樣式可以用于簡(jiǎn)化辨別第一劑量單位和第二劑量單位。例如，第一劑量單位可以具有第一顏色或樣式，第二劑量單位可以具有與所述第一顏色或樣式不同的第二顏色或樣式，
這種著色可以通過(guò)向ph提高和降低部分組合物添加顏料來(lái)實(shí)現(xiàn)。作為選擇，或此外，含有ph提高或降低部分組合物的包裝單位，例如，小袋、泡罩包裝等可以有不同顏色或樣式，以簡(jiǎn)化第一和第二劑量單位區(qū)隔的告知。
i.v.和s.c.制劑可以是注射溶液的形式，例如，水、鹽水或緩沖的水性注射溶液，其中溶解了ph提高部分組合物和ph降低部分組合物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，施用模式包括每天向受試者施用3次到7次部份組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，每隔一次施用的部分組合物是ph提高部分組合物，另一次施用的部分組合物是相應(yīng)的ph降低部分組合物。
在特定的實(shí)施方式中，施用模式包括每天向受試者施用3次或5次部份組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，每隔一次施用的部分組合物是ph提高部分組合物，另一次施用的部分組合物是相應(yīng)的ph降低部分組合物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，施用模式包括在2到10天期間每天向受試者施用3到7次部份組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，每隔一次施用的部分組合物是ph提高部分組合物，另一次施用的部分組合物是相應(yīng)的ph降低部分組合物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，施用模式包括在2到10天期間每天向受試者施用3次或5次部份組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，每隔一次施用的部分組合物是ph提高部分組合物，另一次施用的部分組合物是相應(yīng)的ph降低部分組合物。
例如，施用模式包括在四、五、六或七天期間每天向受試者施用3次或5次部份組合物。
對(duì)于連續(xù)或長(zhǎng)期施用，例如對(duì)于預(yù)防uti來(lái)說(shuō)，與短暫施用如治療患有uti的受試者的情況相比可以使用較少次數(shù)的施用時(shí)刻。例如，如果在治療應(yīng)用的施用模式中每天使用約三到五次施用，則在預(yù)防應(yīng)用的施用模式中每天可以使用約三次或更少的施用。
ph提高試劑優(yōu)選地以每天0.1到20g的劑量施用給受試者，ph降低試劑優(yōu)選地以每天0.1到20g的劑量施用給受試者，甘露糖或其類似物優(yōu)選地以每天0.1到50g的劑量施用。
在特定的實(shí)施方式中，ph提高試劑優(yōu)選地以每天1到3g，例如每天1到2g或每天1到1.5g的劑量施用給受試者，ph降低試劑優(yōu)選地以每天1到3g，例如每天1到2g或每天1到1.5g的劑量施用給受試者，甘露糖或其類似物優(yōu)選地以5到15g，優(yōu)選為每天6到15或6到10g，例如每天約10g或15g的劑量施用。
ph提高試劑優(yōu)選地選自由碳酸鹽、乳酸鹽、氫氧化物、胺、酰胺、銨鹽、銨、丙氨酸和吡啶構(gòu)成的組。
碳酸鹽優(yōu)選地選自由碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鎂和碳酸鈣或其混合物構(gòu)成的組。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述碳酸鹽是碳酸鈣。
所述乳酸鹽優(yōu)選地選自由乳酸鈉、乳酸鉀和乳酸鈣或其混合物構(gòu)成的組。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述乳酸鹽是乳酸鉀。
所述氫氧化物優(yōu)選地選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化銨、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鎂和氫氧化鈹或其混合物構(gòu)成的組。
所述胺優(yōu)選地是甲胺，所述酰胺優(yōu)選地是乙酰唑胺，所述銨鹽優(yōu)選地是氯化銨。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述ph提高試劑是碳酸鈣或乳酸鉀。
所述ph降低試劑優(yōu)選地選自由檸檬酸、直鏈飽和羧酸、乳酸、抗壞血酸、酒石酸、扁桃酸、乙酰水楊酸、苯甲酸、硼酸、乙二胺四乙酸(edta)、碳酸、馬來(lái)酸、鹽酸、次氯酸、次氯酸鹽例如次氯酸鈉、次氯酸鉀或次氯酸鈣構(gòu)成的組。
所述直鏈飽和羧酸優(yōu)選地選自由延胡索酸、乙酸、丙酸、丁酸和戊酸或其混合物構(gòu)成的組。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述ph降低試劑是乳酸或檸檬酸。
甘露糖(c6h12o6)可以是非對(duì)應(yīng)異構(gòu)形式，例如，d-甘露糖或l-甘露糖，或是d-甘露糖和l-甘露糖的混合物，例如d-甘露糖和l-甘露糖的外消旋物。
甘露糖通常作為兩種不同大小的環(huán)存在，吡喃糖(六元的)形式和呋喃糖(五元的)形式。每個(gè)閉環(huán)在它們的端異構(gòu)位置可以是α或β構(gòu)型?；衔镌谶@四種形式之間快速經(jīng)歷異構(gòu)化。
d-甘露糖因此可以是α-d-吡喃甘露糖、β-d-吡喃甘露糖、α-d-呋喃甘露糖、β-d-呋喃甘露糖、吡喃糖的混合物、呋喃糖的混合物、至少一種吡喃糖與至少一種呋喃糖的混合物、多種吡喃糖與多種呋喃糖的混合物的形式。一般地，d-甘露糖是約67％的α-d-吡喃甘露糖、33％的β-d-吡喃甘露糖、<1％的α-d-呋喃甘露糖和<1％的β-d-呋喃甘露糖的混合物的形式。
l-甘露糖可以是α-l-吡喃甘露糖、β-l-吡喃甘露糖、α-l-呋喃甘露糖、β-l-呋喃甘露糖、吡喃糖的混合物、呋喃糖的混合物、至少一種吡喃糖與至少一種呋喃糖的混合物、多種吡喃糖與多種呋喃糖的混合物的形式。
甘露糖有時(shí)也被稱為semonose或carubinose。
甘露糖優(yōu)選地是d-甘露糖的形式。
優(yōu)選的甘露糖類似物是甘露醇(c6h14o6)。甘露醇被分類為糖醇，其是通過(guò)還原從甘露糖衍生的?？梢愿鶕?jù)所述實(shí)施方式使用的其他甘露糖類似物在wo2011/073112中公開(kāi)，并由式(i)定義
其中：n是0、1或2；
r1是以間位或?qū)ξ贿B接到式(i)的苯環(huán)的苯基，并被選自以下構(gòu)成的組的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基所取代：低級(jí)烷基、鹵代-低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、任選地取代的烯基、任選地取代的炔基、環(huán)己基、環(huán)丙基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基；對(duì)-羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基、環(huán)烷氧基、羥基磺酰氧基；巰基、烷基巰基、羥基亞磺?；?、烷基亞磺酰基、鹵代-低級(jí)烷基亞磺酰基、羥基磺?；⑼榛酋；?、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、氨基磺酰基，其中氨基是未取代的或被選自低級(jí)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、任選地取代的苯基-低級(jí)烷基和任選地取代的雜芳基-低級(jí)烷基的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，或其中氮上的兩個(gè)取代基與一起形成氮一起形成雜環(huán)基；氨基，任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自低級(jí)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基和二-低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基，或任選被一個(gè)取代基取代，所述取代基選自環(huán)烷基、任選取代的苯基、任選取代的雜芳基、烷基羰基、任選取代的苯基羰基、任選取代的吡啶基羰基、烷氧羰基或氨基羰基，或其中氮上的兩個(gè)取代基與氮一起形成雜環(huán)基；羧基甲基氨基或低級(jí)烷氧羰基甲基氨基，其在其甲基團(tuán)上取代以使形成的取代基相當(dāng)于20種天然存在的標(biāo)準(zhǔn)氨基酸之一，氨基甲基羰基氨基，其在其甲基團(tuán)上取代以使形成的酰基團(tuán)相當(dāng)于20種天然存在的標(biāo)準(zhǔn)氨基酸之一；低級(jí)烷基羰基、鹵代-低級(jí)烷基羰基、對(duì)-羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基羰基；氨基羰基，其中氨基未被取代或被一個(gè)羥基或氨基或一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、任選取代的苯基-低級(jí)烷基和任選取代的雜芳基-低級(jí)烷基，或其中氮上的兩個(gè)取代基與氮一起形成雜環(huán)基；氰基、鹵素、和硝基；其中彼此鄰位的兩個(gè)取代基可以形成一個(gè)5-或6-元的包含一個(gè)或兩個(gè)氧原子和/或一個(gè)或兩個(gè)氮原子的雜環(huán)，其中氮原子任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基或低級(jí)烷基羰基取代；或r1為除任選取代的苯基外的芳基、雜芳基、具有5個(gè)或更多原子的雜環(huán)基，任選取代的苯基氨基、或任選取代的苯基-硫脲基；和
r2和r3各自獨(dú)立為氫、低級(jí)烷基、鹵代-低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、環(huán)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基、苯氧基、羥基磺?；趸粠€基、烷基巰基、羥基亞磺?；?、烷基-亞磺?；?、鹵代-低級(jí)烷基亞磺?；?、羥基磺酰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基-磺酰基、氨基磺酰基、任選被一個(gè)或兩個(gè)選自低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基的取代基取代的氨基；低級(jí)烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、苯甲酰基氨基、吡啶基羰基氨基、羧基甲基氨基或低級(jí)烷氧基羰基甲基氨基，其在其甲基團(tuán)上取代以使形成的取代基相當(dāng)于20種天然存在的標(biāo)準(zhǔn)氨基酸之一，氨基甲基羰基氨基，其在其甲基團(tuán)上取代以使形成的酰基團(tuán)相當(dāng)于20種天然存在的標(biāo)準(zhǔn)氨基酸之一；羧基、低級(jí)烷基羰基、苯甲?；?、吡啶羰基、嘧啶羰基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基羰基，其中氨基未被取代或被一個(gè)羥基或氨基或一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基；四唑基、氰基、鹵素、或硝基；或其中彼此鄰位的兩個(gè)取代基形成一個(gè)5-或6-元的包含一個(gè)或兩個(gè)氧原子和/或一個(gè)或兩個(gè)氮原子的雜環(huán)，其中氮原子任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基或低級(jí)烷基羰基取代。
在具體的實(shí)施方式中，所述組合物包含碳酸鈣、乳酸以及甘露糖或其類似物，優(yōu)選為d-甘露糖。
在另一個(gè)具體的實(shí)施方式中，所述組合物包含乳酸鉀、乳酸以及甘露糖或其類似物，優(yōu)選為d-甘露糖。
在進(jìn)一步具體的實(shí)施方式中，所述組合物包含碳酸鈣、檸檬酸以及甘露糖或其類似物，優(yōu)選為d-甘露糖。
在又一個(gè)具體的實(shí)施方式中，所述組合物包含乳酸鉀、檸檬酸以及甘露糖或其類似物，優(yōu)選為d-甘露糖。
在一個(gè)實(shí)施方式中，混合0.5g碳酸鈣和2gd-甘露糖來(lái)形成相應(yīng)的第一劑量單位?；旌?.5g乳酸和2gd-甘露糖來(lái)形成相應(yīng)的第二劑量單位。作為選擇，混合1g碳酸鈣和2gd-甘露糖形成相應(yīng)的第一劑量單位，混合1g乳酸和2gd-甘露糖來(lái)形成相應(yīng)的第二劑量單位，或混合1g碳酸鈣和3gd-甘露糖來(lái)形成相應(yīng)的第一劑量單位，混合1g乳酸和3gd-甘露糖來(lái)形成相應(yīng)的第二劑量單位。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，混合0.5g碳酸鈣和2gd-甘露糖來(lái)形成相應(yīng)的第一劑量單位。混合0.5g檸檬酸和2gd-甘露糖來(lái)形成相應(yīng)的第二劑量單位。作為選擇，混合1g碳酸鈣和2gd-甘露糖形成相應(yīng)的第一劑量單位，混合1g檸檬酸和2gd-甘露糖來(lái)形成相應(yīng)的第二劑量單位，或混合1g碳酸鈣和3gd-甘露糖來(lái)形成相應(yīng)的第一劑量單位，混合1g檸檬酸和3gd-甘露糖來(lái)形成相應(yīng)的第二劑量單位。
在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，混合0.5g乳酸鉀和2gd-甘露糖來(lái)形成相應(yīng)的第一劑量單位?；旌?.5g乳酸和2gd-甘露糖來(lái)形成相應(yīng)的第二劑量單位。作為選擇，混合1g乳酸鉀和2gd-甘露糖形成相應(yīng)的第一劑量單位，混合1g乳酸和2gd-甘露糖來(lái)形成相應(yīng)的第二劑量單位，或混合1g乳酸鉀和3gd-甘露糖來(lái)形成相應(yīng)的第一劑量單位，混合1g乳酸和3gd-甘露糖來(lái)形成相應(yīng)的第二劑量單位。
在又一個(gè)實(shí)施方式中，混合0.5g乳酸鉀和2gd-甘露糖來(lái)形成相應(yīng)的第一劑量單位?；旌?.5g檸檬酸和2gd-甘露糖來(lái)形成相應(yīng)的第二劑量單位。作為選擇，混合1g乳酸鉀和2gd-甘露糖形成相應(yīng)的第一劑量單位，混合1g檸檬酸和2gd-甘露糖來(lái)形成相應(yīng)的第二劑量單位，或混合1g乳酸鉀和3gd-甘露糖來(lái)形成相應(yīng)的第一劑量單位，混合1g檸檬酸和3gd-甘露糖來(lái)形成相應(yīng)的第二劑量單位。
在一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)上述任一實(shí)施方式的所述第一和第二劑量單位交替地在四到七天期間施用給受試者，每天總共三次或五次。
還可能的是對(duì)不同的治療期有不同數(shù)量的劑量單位的施用方案，參見(jiàn)表2和3。例如，根據(jù)上述任一實(shí)施方式的所述第一和第二劑量單位可以交替地在四到七天期間施用給受試者，每天總共五次。此后，根據(jù)上述任一實(shí)施方式的所述第一和第二劑量單位可以交替地施用給受試者，每天總共三次。每天三次的后一施用可以在更長(zhǎng)的時(shí)間期間進(jìn)行，例如，一周或多周，一個(gè)月或更多個(gè)月，或?qū)嶋H上終身治療。
當(dāng)前的實(shí)施方式因此可以用于治療患有uti的受試者，或至少降低受試者的uti的癥狀或抑制uti。當(dāng)前的實(shí)施方式還可以用于在有風(fēng)險(xiǎn)患有uti的受試者中預(yù)防uti，例如，有導(dǎo)尿管的受試者和/或患有尿路障礙的受試者，如患有前列腺的男性或有脫垂的女性。
所述受試者優(yōu)選為人類受試者。然而，所述實(shí)施方式的組合物也可以在獸醫(yī)護(hù)理中使用來(lái)治療或預(yù)防動(dòng)物的uti、特別是哺乳動(dòng)物的uti。這樣的哺乳動(dòng)物的非限制性實(shí)例包括馬、奶牛、豬、貓、狗、兔、豚鼠、大鼠和小鼠。
所述實(shí)施方式的另一個(gè)方面涉及以包含ph提高試劑、ph降低試劑以及甘露糖或其類似物的組合物制造用于治療、抑制或預(yù)防受試者的uti的藥物的用途，其中所述組合物的施用模式包括向所述受試者交替施用所述ph提高試劑和所述ph降低試劑，以及向所述受試者施用所述甘露糖或其類似物。
所述實(shí)施方式的進(jìn)一步方面涉及治療、抑制或預(yù)防受試者的uti的方法。所述方法包括向受試者交替施用與甘露糖或其類似物組合的ph提高試劑以及與甘露糖或其類似物組合的ph降低試劑。
在具體的實(shí)施方式中，所述方法包括向受試者交替施用包含ph提高試劑以及甘露糖或其類似物的第一劑量單位和包含ph降低試劑以及甘露糖或其類似物的第二劑量單位。
本發(fā)明呈現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，所述實(shí)施方式的組合物能夠誘導(dǎo)耐抗生素細(xì)菌菌株中的耐抗生素減少。因而，所述耐抗生素細(xì)菌菌株在暴露于所述組合物之后變?yōu)榭股匾赘械幕蚩股孛舾械摹?/p>
因而，在一個(gè)實(shí)施方式中，所述患者患有由耐抗生素細(xì)菌菌株、優(yōu)選為耐抗生素e.coli菌株引起的uti。
這種耐抗生素減少的可能原因是由于交替暴露在堿性ph和酸性ph對(duì)細(xì)菌菌株的脅迫。因而，在這個(gè)方面的耐抗生素減少被認(rèn)為主要由于ph提高試劑和ph降低試劑引起的ph的交替。這意味著所述組合物的意想不到的特征很可能獨(dú)立于甘露糖或其類似物。
因此，所述實(shí)施方式的另一個(gè)方面涉及誘導(dǎo)耐抗生素細(xì)菌菌株中的耐抗生素減少的方法。所述方法包括使所述耐抗生素細(xì)菌菌株交替暴露于堿性ph和酸性ph。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法包括使耐抗生素細(xì)菌菌株與ph提高試劑和ph降低試劑交替接觸。
在可選的變體中，所述方法還包括使耐抗生素細(xì)菌菌株與甘露糖或其類似物接觸，例如，使耐抗生素細(xì)菌菌株與ph提高試劑以及甘露糖或其類似物的混合物和ph降低試劑以及甘露糖或其類似物的混合物交替接觸。
所述實(shí)施方式的進(jìn)一步的方面涉及包含ph提高試劑和ph降低試劑的組合物，用于誘導(dǎo)感染受試者的耐抗生素細(xì)菌菌株中的耐抗生素減少，其中所述組合物的施用模式包括向受試者交替施用所述ph提高試劑和所述ph降低試劑。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物包含ph提高試劑、ph降低試劑以及甘露糖或其類似物。在這樣的情況下，所述組合物的施用模式包括向受試者交替施用所述ph提高試劑和所述ph降低試劑，以及向受試者施用甘露糖或其類似物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，耐抗生素細(xì)菌菌株是引起受試者尿路感染的耐抗生素大腸桿菌菌株。
實(shí)施例
實(shí)施例1
患有復(fù)發(fā)性u(píng)ti(每月uti1-2次)的四名女性(60到70歲之間)根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式治療。在治療之前，四名女性的尿液用細(xì)菌測(cè)試條(
實(shí)施例2
患有復(fù)發(fā)性u(píng)ti(每周的uti)的一名坐輪椅的女性(年齡62歲)根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式治療。在治療之前，該女性的尿液用細(xì)菌測(cè)試條(
表2-施用方案
實(shí)施例3
患有復(fù)發(fā)性u(píng)ti(每年uti4-6次)的四名女性(年齡46、56、34和83歲)根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式治療。在治療之前，四名女性的尿液用細(xì)菌測(cè)試條(
女性給予1g碳酸鈣(ph-kalk,phbalansab,sweden)與2gd-甘露糖(dm,beckman-kenkogmbh,germany)的組合物，或1g檸檬酸(santamariaab,sweden)與2gd-甘露糖(dm,beckman-kenkogmbh,germany)的組合物，這些組合物以交替施用模式每天服用5次(細(xì)節(jié)參見(jiàn)表3)。治療持續(xù)7天，在完成治療之后，使用與治療開(kāi)始之前相同的細(xì)菌測(cè)試條，所有四名女性展現(xiàn)了他們尿液中檢測(cè)不到水平的細(xì)菌(測(cè)試條顯示藍(lán)色)。此外，通過(guò)培養(yǎng)分析尿液，確認(rèn)沒(méi)有e.coli。
表3-施用方案
實(shí)施例4
年齡35歲的一名女性接收針對(duì)uti的抗生素(selexid)兩次沒(méi)有明顯的結(jié)果。實(shí)驗(yàn)室報(bào)告顯示尿液中存在抗性e.coli細(xì)菌(高于100000cfu/ml)。在治療之前，使用細(xì)菌測(cè)試條(
然后該女士根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式接受治療(細(xì)節(jié)參見(jiàn)表4)。治療7天后，細(xì)菌計(jì)數(shù)仍然高于100000cfu/ml，但是此次實(shí)驗(yàn)室報(bào)告顯示e.coli細(xì)菌變得對(duì)抗生素敏感。治療重復(fù)7天，這之后實(shí)驗(yàn)室報(bào)告顯示小于100000e.colicfu/ml，女性沒(méi)有uti的癥狀。此外，細(xì)菌測(cè)試條是陰性的。
表4-施用方案
上文描述的實(shí)施方式要被理解為本發(fā)明的幾個(gè)說(shuō)明性的實(shí)例。本領(lǐng)域技術(shù)人員要理解的是，可以對(duì)所述實(shí)施方式進(jìn)行各種修改、組合和改變而不背離本發(fā)明的范圍。特別是，在工藝上可能時(shí)，不同實(shí)施方式中的不同部分的解決方案可以與其他配置組合。因而，本發(fā)明的范圍以附隨的權(quán)利要求來(lái)限定。