專利名稱：治療下尿路疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療下尿路疾病的藥物組合物，尤其是治療良性前列腺增生、下尿路綜合征以及膀胱過度活動癥的藥物組合物。本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
良性前列腺增生(benign prostate hyperplasia，BPH)，是一種中老年男性最常見的慢性病，其發(fā)病率隨社會人口老齡化而上升。上海市成人前列腺增生癥流行病學(xué)調(diào)查表明，60歲男性前列腺增生的患病率為50％[施榕，王益鑫，冷靜.上海市成人前列腺增生癥流行病學(xué)調(diào)查.上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1999，19(3)27-22.]。對六城市3361例60歲以上老年人調(diào)查發(fā)現(xiàn)，BPH總發(fā)病率為43.68％，老年人自60歲起年齡每增加5歲，BPH的發(fā)病率依次為34.48％、40.27％、46.77％、51.44％、57.32％和60.19％[于普林，鄭宏，蘇鴻學(xué)，等.中國六城市老年人前列腺增生的患病率及相關(guān)因素.中華流行病學(xué)雜志，2000，21(4]276-279.]。前列腺增生常發(fā)生在前列腺的兩側(cè)葉及中葉，增生部分可突入膀胱內(nèi)，使膀胱出口抬高，超過膀胱底部水平，這種活瓣作用可引起膀胱排尿障礙。良性前列腺增生的主要危害是尿道梗阻，但梗阻的程度與良性前列腺增生的大小不一定成正比，而主要取決于增生的前列腺對尿道壓迫的程度。良性前列腺增生引起的尿路梗阻包括梗阻靜態(tài)因素和梗阻動力因素。前列腺腺體增生引起的梗阻屬于靜態(tài)因素，而前列腺、前列腺包膜、膀胱頸部的張力增高則為梗阻動力因素。前列腺及膀胱頸部有豐富的α-腎上腺素受體。生理和藥理學(xué)研究證明，人類前列腺肌細(xì)胞可通過α-腎上腺素受體刺激平滑肌收縮，張力增加，引起膀胱出口梗阻(Bladder Outflow Obstruction，BOO)。
近年來，隨著控制良性前列腺增生、改善尿路梗阻藥物的出現(xiàn)，藥物治療越來越為醫(yī)生和病人所重視。目前治療良性前列腺增生的藥物主要分為三大類5α-還原酶抑制劑如非那雄胺，屬于針對病因進(jìn)行治療的藥物，通過抑制體內(nèi)促進(jìn)前列腺增生的5α-還原酶發(fā)揮治療作用。
α-受體阻滯劑如特拉唑嗪、坦索羅辛等，通過抑制膀胱頸后尿道部位的肌肉收縮而松弛尿道，改善尿流率，但不能縮小前列腺體積。
植物藥具有止痛、消炎的作用，通常用于前列腺炎和良性前列腺增生，可緩解癥狀，其藥理機制尚不十分清楚。
下尿路綜合征(low urinary tract syndrome，LUTS)為儲尿期(刺激性，OAB)和/或排尿期(梗阻性，BOO)癥狀的統(tǒng)稱，是老年患者常見的癥狀[第五屆國際良性前列腺增生咨詢委員會國際科學(xué)委員會推薦意見老年男性下尿路癥狀的評估和治療.中華泌尿外科雜志.2001，22564-570]儲尿期刺激性癥狀包括逼尿肌不穩(wěn)定、膀胱感覺過敏和膀胱容積縮小、尿急、尿頻、尿失禁、夜尿增多等癥狀；排尿期梗阻癥狀主要包括排尿困難、尿線細(xì)、尿后滴瀝、尿儲留等，以排尿困難為主。儲尿期癥狀原因不僅與儲尿功能障礙有關(guān)，而且還與排尿期異常有關(guān)。長期大量的研究發(fā)現(xiàn)，梗阻動力因素是引起下尿路癥狀更主要的原因。
下尿路綜合征的病因是多因素的，包括良性前列腺增生、前列腺炎、前列腺癌、膀胱頸攣縮、神經(jīng)性膀胱及膀胱癌等；而膀胱逼尿肌本身的病變，如逼尿肌的老年退行性變化也是“刺激性癥狀”的原因之一。下尿路綜合征在人群中有較高的發(fā)生率5％的兒童有夜間遺尿，15％的女性和7％的男性成年人患控尿功能障礙疾病；在70歲以上的老年男性中，約80％的人忠有良性前列腺增生，其中約半數(shù)以上的前列腺體積明顯增大，其中50％增大的前列腺會造成膀胱出口梗阻。由此可見，對于老年男性，良性前列腺增生是下尿路綜合征的最常見的原因。
膀胱過度活動癥(Overactive bladder，OAB)的有關(guān)研究也日益受到人們的重視，主要表現(xiàn)為刺激癥狀。在美國，膀胱過度活動癥已列入10個最常見的慢性疾病之一，其發(fā)病率高于糖尿病和消化道潰瘍[Paul Abrams and Alan J WeinIntroductionOveractive bladder and its treatments Urology 2000，551]。引起膀胱過度活動癥的相關(guān)疾病很多，主要包括良性前列腺增生、女性膀胱頸梗阻、神經(jīng)原性排尿功能障礙(如腦卒中，脊髓損傷和帕金森氏病)、膀胱局部病變、逼尿肌收縮力受損等。膀胱過度活動癥癥狀包括尿急、伴有或不伴有急迫性尿失禁，是通常伴有尿頻和夜尿的一種癥候群，其關(guān)鍵癥狀是尿急，發(fā)生率為9.2％。膀胱過度活動癥的治療方案包括藥物治療、飲食治療、膀胱訓(xùn)練程序、電刺激和手術(shù)。抗毒蕈堿藥物是治療膀胱過度活動癥的基本藥物，但此類藥物效能低，且眼干、口干、心悸、嗜睡、便秘等不良反應(yīng)令部分患者難以忍受。
綜上所述，良性前列腺增生、下尿路綜合征、膀胱過度活動癥密切相關(guān)，良性前列腺增生可以是下尿路綜合征及膀胱過度活動癥的重要病因，但下尿路綜合征和膀胱過度活動癥都是多種病因的綜合征，不局限于男性，并有各自不同定義范圍和分類。對于前列腺增生患者，排尿期梗阻性癥狀及儲尿期刺激性癥狀根據(jù)病程的發(fā)展，可以單獨存在，也可以相互交織。梗阻性癥狀主要是由增大的前列腺引起的靜力壓迫和平滑肌張力增高動力因素引起，而儲尿期的刺激性癥狀主要表現(xiàn)為膀胱過度活動，調(diào)查表明約45％的良性前列腺增生患者在發(fā)生膀胱出口梗阻的同時伴有膀胱過度活動癥，而且隨著梗阻程度的加重。
氨氯地平為3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。美國專利4572909公開了氨氯地平及其相關(guān)的二氫吡啶化合物，它們是有效的抗局部缺血藥和抗高血壓藥。美國專利4879303公開了氨氯地平苯磺酸鹽。美國專利4572909公開了氨氯地平馬來酸鹽。中國專利03164956公開了氨氯地平的有機酸鹽。氨氯地平具有手性，左旋氨氯地平有效(Arrowsmith，J.E；et al.Long-Acting DihydropyridineCalcium Antagonists.1，2-Alkoxymethel Derivatives Incorporating Basic Substituents.JMed.Chem.1986，29；1696-1702)。氨氯地平、左旋氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽及其他可藥用鹽都是有效及長效的鈣通道拮抗劑，因此，氨氯地平、左旋氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽及其他可藥用鹽可用作抗高血壓藥。氨氯地平苯磺酸鹽目前以商品名NORVASC出售，苯磺酸左旋氨氯地平目前在國內(nèi)以商品名施慧達(dá)出售。
特拉唑嗪為1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(四氫呋喃-2-甲酰)哌嗪。美國專利4026894公開了特拉唑嗪的制備。美國專利4251532公開了特拉唑嗪鹽酸鹽及其在治療高血壓中的應(yīng)用。特拉唑嗪具有活性代謝產(chǎn)物。特拉唑嗪及其可藥用鹽是有效及長效的α-腎上腺素受體阻滯劑，因此，特拉唑嗪及其可藥用鹽可以用于治療良性前列腺增生癥及治療高血壓。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對IPSS評分較高，包括儲尿期刺激性癥狀和/或排尿期梗阻性癥狀，同時尿流率較低的下尿路疾病患者提供一種有效的治療藥物，特別是針對以上述病象為主訴的良性前列腺增生患者、下尿路綜合征患者或膀胱過度活動癥患者。
對于高血壓合并下尿路疾病的患者可以使用α受體阻滯劑，但實際工作中，我們發(fā)現(xiàn)α受體阻滯劑往往不能有效控制血壓，單純提升劑量會帶來諸多不良反應(yīng)。對于并發(fā)高血壓的下尿路疾病患者，單純治療下尿路疾病或高血壓，對患者臨床癥狀的改善和生活質(zhì)量的提高不能取得良好的效果，需要考慮給予共同治療。針對下尿路疾病并發(fā)高血壓的廣大患者，提供切實安全、有效的治療手段是本發(fā)明所要解決的另一個技術(shù)問題。
為實現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明采用下列技術(shù)方案本發(fā)明提供一種治療下尿路疾病的藥物組合物，該藥物組合物含有藥用含量的藥物活性成分和可藥用載體或賦形劑，其中，藥物活性成分是特拉唑嗪和氨氯地平，術(shù)語可藥用載體或賦形劑是指在本領(lǐng)域已知的可在片劑、丸劑、膠囊等中充當(dāng)充填劑或載體原料的那些物質(zhì)。
本發(fā)明中，特拉唑嗪選自特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產(chǎn)物、特拉唑嗪藥用前體、特拉唑嗪可藥用鹽、特拉唑嗪活性代謝產(chǎn)物可藥用鹽或特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽中的一種?？伤幱名}選自鹽酸鹽、硫酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽、有機酸鹽、樟腦磺酸鹽、煙酸鹽等，作為本領(lǐng)域內(nèi)常識，凡以酸堿反應(yīng)成鹽理論形成的鹽都在本發(fā)明的保護(hù)之類，其中，特拉唑嗪可藥用鹽優(yōu)選特拉唑嗪鹽酸鹽。特拉唑嗪的藥用含量選自0.5mg-5mg，其中，優(yōu)選特拉唑嗪含量為1mg、2mg或4mg，特拉唑嗪活性代謝產(chǎn)物、特拉唑嗪藥用前體、特拉唑嗪可藥用鹽、特拉唑嗪活性代謝產(chǎn)物可藥用鹽或特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽的藥用含量可以根據(jù)分子量比換算成相應(yīng)的特拉唑嗪的劑量。應(yīng)當(dāng)理解，除特別指明外，不論所用特拉唑嗪形式為何，本文中提及的特拉唑嗪的含量均為特拉唑嗪游離堿的含量。
本發(fā)明中，氨氯地平選自氨氯地平、氨氯地平活性代謝產(chǎn)物、左旋氨氯地平、氨氯地平藥用前體、氨氯地平可藥用鹽、左旋氨氯地平可藥用鹽、氨氯地平活性代謝產(chǎn)物可藥用鹽和氨氯地平藥用前體可藥用鹽中的一種，其中，可藥用鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽、有機酸鹽、樟腦磺酸鹽、煙酸鹽等，作為本領(lǐng)域常識，凡以酸堿反應(yīng)成鹽理論形成的鹽都在本發(fā)明的保護(hù)之類，其中，氨氯地平可藥用鹽優(yōu)選氨氯地平苯磺酸鹽或左旋氨氯地平苯磺酸鹽。氨氯地平的藥用含量選自1mg-10mg，其中優(yōu)選氨氯地平含量為2.5mg或5mg，氨氯地平活性代謝產(chǎn)物、左旋氨氯地平、氨氯地平藥用前體、氨氯地平可藥用鹽、左旋氨氯地平可藥用鹽、氨氯地平活性代謝產(chǎn)物可藥用鹽和氨氯地平藥用前體可藥用鹽的藥用含量可以根據(jù)分子量比換算成相應(yīng)的氨氯地平的含量。應(yīng)當(dāng)理解，除特別指明外，不論所用氨氯地平形式為何，本文中提及的氨氯地平的含量均為氨氯地平游離堿的含量。
本發(fā)明中，氨氯地平的藥用含量選自1mg-10mg，特拉唑嗪的藥用含量選自0.5mg-5mg，其中，活性成分特拉唑嗪和氨氯地平的質(zhì)量比可以是1/5、2/5或4/5，尤其是如下藥物組合物1mg特拉唑嗪與5mg氨氯地平的藥物組合物，0.5mg特拉唑嗪與2.5mg氨氯地平的藥物組合物，2mg特拉唑嗪與5mg氨氯地平的藥物組合物，1mg特拉唑嗪與2.5mg氨氯地平的藥物組合物，2mg特拉唑嗪與2.5mg氨氯地平的藥物組合物。
本發(fā)明提供的藥物組合物中的化合物以相同的制劑形式可以同時施與患病個體，也可分別地相繼施與患病個體。若是相繼施與患病個體，則第二個(或附加的)活性成分施與的延遲不應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致活性成分聯(lián)合帶來的有益效果的損失。若是同時施與患病個體，組合物中的化合物可以混合存在于同一個藥物制劑形式中，也可以以同樣的制劑形式分別獨立存在。若是以同樣的制劑形式分別獨立存在，則藥物組合物可以變通的以“組合藥盒”形式存在?！敖M合藥盒”是一種盒狀容器，內(nèi)置一種或多種劑量形式的藥物組合，及其使用說明書。在本發(fā)明中優(yōu)選特拉唑嗪和氨氯地平的復(fù)方片劑。
本發(fā)明提供的藥物組合物中的化合物以不相同的制劑形式可以同時施與患病個體，也可分別地相繼施與患病個體。若是相繼施與患病個體，則第二個(或附加的)活性成分施與的延遲不應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致活性成分聯(lián)合帶來有益效果的損失。若是同時施與患病個體，組合物中的化合物以不同的制劑形式獨立存在，藥物組合物可以變通的以“組合藥盒”形式存在?！敖M合藥盒”是一種盒狀容器，內(nèi)置一種或多種劑量形式的藥物組合，及其使用說明書。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物中兩種活性成分是組合物中的基本組分，其中一種活性成分來自于特拉唑嗪，另一種活性成分來自氨氯地平，該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑等劑型，應(yīng)該特別指出的是，將藥物組合物制成片劑或膠囊。
在本發(fā)明中，術(shù)語可藥用載體或賦形劑是指在本領(lǐng)域已知的可在片劑、丸劑、膠囊等中充當(dāng)充填劑或載體原料的那些物質(zhì)。通常這些物質(zhì)是獲得衛(wèi)生行政機構(gòu)批準(zhǔn)用于此目的的，而且作為藥學(xué)試劑它們是無活性的?！端帉W(xué)賦形劑手冊》(A.Wade和P.J.Weller主編，第二版，美國藥學(xué)會、華盛頓和藥學(xué)出版社，倫敦出版，1994年)編輯了可藥用載體和賦形劑。特別是，乳糖、淀粉、纖維素衍生物等等，以及它們的混合物可用作本發(fā)明組合物活性組分的載體。
在本發(fā)明中，藥劑學(xué)可接受的載體可制成普通口服制劑，包括普通片劑、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時所述可藥用載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔藥，如淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識。
在本發(fā)明中，藥劑學(xué)可接受的載體可制成緩釋制劑，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲基纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或乙基纖維素和/或其他起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用內(nèi)含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品如各種規(guī)格的美多秀(Methocel)，乙基纖維素采用內(nèi)含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯酸樹脂采用內(nèi)含聚丙烯酸樹脂II、III類或類似物如各種規(guī)格的丙烯酸樹脂(Eudragit)。上述的輔料為致孔劑、粘合劑、潤滑劑、乳化劑、膜材料、發(fā)泡劑、助漂劑、溶劑或其他輔料，致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合劑可采用乙醇-水溶液；潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；增溶劑可采用酒石酸、檸檬酸等；乳化劑可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羥甲纖維素、羥乙纖維素、羥乙甲纖維素、甲基纖維素等；發(fā)泡劑可采用堿式碳酸鎂、碳酸氫鈉等；助漂劑可采用十六醇、十八醇、蜂蠟等；溶劑可采用無水乙醇、乙醇、水等。
在本發(fā)明中，藥劑學(xué)可接受的載體可制成顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑等劑型。制成貼劑膜劑時所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔料，如聚乙烯醇、三醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙丁烯類壓敏膠、丙烯酸樹脂類壓敏膠、硅酮類壓敏膠等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、鋁箔、聚丙烯、聚酯等背襯材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保護(hù)膜等的一種或幾種物質(zhì)的組合物。
本發(fā)明提供含有藥用含量的藥物活性成分和可藥用載體或賦形劑的藥用組合物在制備治療良性前列腺增生藥物中的用途，其中，藥物活性成分是特拉唑嗪和氨氯地平。
在上述用途中，所述藥用組合物尤其具有制備治療良性前列腺增生疾病并發(fā)高血壓的藥物的用途。
在上述兩個用途中，特拉唑嗪選自特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產(chǎn)物、特拉唑嗪藥用前體、特拉唑嗪可藥用鹽、特拉唑嗪活性代謝產(chǎn)物可藥用鹽或特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽中的一種?？伤幱名}選自鹽酸鹽、硫酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽、有機酸鹽、樟腦磺酸鹽、煙酸鹽等，作為本領(lǐng)域常識，凡以酸堿反應(yīng)成鹽理論形成的鹽都在本發(fā)明的保護(hù)之類，其中，特拉唑嗪可藥用鹽優(yōu)選特拉唑嗪鹽酸鹽。
在上述兩個用途中，氨氯地平選自氨氯地平、氨氯地平活性代謝產(chǎn)物、左旋氨氯地平、氨氯地平藥用前體、氨氯地平可藥用鹽、左旋氨氯地平可藥用鹽、氨氯地平活性代謝產(chǎn)物可藥用鹽和氨氯地平藥用前體可藥用鹽中的一種?？伤幱名}選自鹽酸鹽、硫酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽、有機酸鹽、樟腦磺酸鹽、煙酸鹽等，作為本領(lǐng)域常識，凡以酸堿反應(yīng)成鹽理論形成的鹽都在本發(fā)明的保護(hù)之類，其中，氨氯地平可藥用鹽優(yōu)選氨氯地平苯磺酸鹽或左旋氨氯地平苯磺酸鹽。
在上述兩個用途中，特拉唑嗪的藥用含量選自0.5mg-5mg，其中優(yōu)選特拉唑嗪的含量為1mg、2mg或0.5mg，特拉唑嗪活性代謝產(chǎn)物、特拉唑嗪藥用前體、特拉唑嗪可藥用鹽、特拉唑嗪活性代謝產(chǎn)物可藥用鹽或特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽的藥用含量可以根據(jù)分子量比換算成相應(yīng)的特拉唑嗪的含量。氨氯地平的藥用含量選自1mg-10mg，其中優(yōu)選2.5mg或5mg，氨氯地平活性代謝產(chǎn)物、左旋氨氯地平、氨氯地平藥用前體、氨氯地平可藥用鹽、左旋氨氯地平可藥用鹽、氨氯地平活性代謝產(chǎn)物可藥用鹽和氨氯地平藥用前體可藥用鹽的藥用含量可以根據(jù)分子量比換算成相應(yīng)的氨氯地平的含量。
其中，特拉唑嗪和氨氯地平的質(zhì)量比是1/5、2/5或4/5。
質(zhì)量比是1/5、2/5或4/5的含有氨氯地平和特拉唑嗪的藥物組合物中，尤其是指1mg特拉唑嗪與5mg氨氯地平的藥物組合物，0.5mg特拉唑嗪與2.5mg氨氯地平的藥物組合物，2mg特拉唑嗪與5mg氨氯地平的藥物組合物，1mg特拉唑嗪與2.5mg氨氯地平的藥物組合物，2mg特拉唑嗪與2.5mg氨氯地平的藥物組合物。
本發(fā)明中的良性前列腺增生是指排除前列腺癌的前列腺間質(zhì)、腺體、結(jié)締組織和/或平滑肌良性增生。良性前列腺增生引起排尿期梗阻性癥狀，伴有或不伴有儲尿期的刺激性癥狀，其中，儲尿期刺激性癥狀包括逼尿肌不穩(wěn)定、膀胱感覺過敏、膀胱容積縮小、尿急、尿頻、尿失禁或夜尿增多等癥狀，排尿期梗阻癥狀包括排尿困難、尿線細(xì)、尿后滴瀝或尿儲留等，以排尿困難為主。
本發(fā)明中的良性前列腺增生疾病并發(fā)高血壓，是指上述良性前列腺增生疾病患者同時患有高血壓，其中高血壓指根據(jù)1999年《中國高血壓防治指南》和《1999 WHO/ISH高血壓指南》建議的標(biāo)準(zhǔn)，舒張壓(DBP)≥90mmHg，和/或收縮壓(SBP)≥140mmHg，并排除繼發(fā)性高血壓后，診斷原發(fā)性高血壓。
本發(fā)明提供含有藥用含量的藥物活性成分和可藥用載體或賦形劑的藥用組合物在制備治療下尿路綜合征藥物中的用途，其中，藥物活性成分是特拉唑嗪和氨氯地平。
在上述用途中，所述藥物組合物尤其具有制備治療由良性前列腺增生誘導(dǎo)的下尿路綜合征的藥物的用途，更加適用于制備治療由良性前列腺增生誘導(dǎo)的下尿路綜合征并發(fā)高血壓的藥物的用途。
在上述三個用途中，特拉唑嗪選自特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產(chǎn)物、特拉唑嗪藥用前體、特拉唑嗪可藥用鹽、特拉唑嗪活性代謝產(chǎn)物可藥用鹽或特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽中的一種?？伤幱名}選自鹽酸鹽、硫酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽、有機酸鹽、樟腦磺酸鹽、煙酸鹽等，作為本領(lǐng)域常識，凡以酸堿反應(yīng)成鹽理論形成的鹽都在本發(fā)明的保護(hù)之類，其中，特拉唑嗪可藥用鹽優(yōu)選特拉唑嗪鹽酸鹽。
在上述用途中，氨氯地平選自氨氯地平、氨氯地平活性代謝產(chǎn)物、左旋氨氯地平、氨氯地平藥用前體、氨氯地平可藥用鹽、左旋氨氯地平可藥用鹽、氨氯地平活性代謝產(chǎn)物可藥用鹽和氨氯地平藥用前體可藥用鹽中的一種。可藥用鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽、有機酸鹽、樟腦磺酸鹽、煙酸鹽等，作為本領(lǐng)域常識，凡以酸堿反應(yīng)成鹽理論形成的鹽都在本發(fā)明的保護(hù)之類，其中，氨氯地平可藥用鹽優(yōu)選氨氯地平苯磺酸鹽或左旋氨氯地平苯磺酸鹽。
在上述用途中，特拉唑嗪的藥用含量選自0.5mg-5mg，其中優(yōu)選特拉唑嗪的含量為1mg、2mg或0.5mg，特拉唑嗪活性代謝產(chǎn)物、特拉唑嗪藥用前體、特拉唑嗪可藥用鹽、特拉唑嗪活性代謝產(chǎn)物可藥用鹽或特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽的藥用含量可以根據(jù)分子量比換算成相應(yīng)的特拉唑嗪的含量。氨氯地平的藥用含量選自1mg-10mg，其中優(yōu)選2.5mg或5mg，氨氯地平活性代謝產(chǎn)物、左旋氨氯地平、氨氯地平藥用前體、氨氯地平可藥用鹽、左旋氨氯地平可藥用鹽、氨氯地平活性代謝產(chǎn)物可藥用鹽和氨氯地平藥用前體可藥用鹽的藥用含量可以根據(jù)分子量比換算成相應(yīng)的氨氯地平的含量。
其中，特拉唑嗪和氨氯地平的質(zhì)量比是1/5、2/5或4/5。
其中，質(zhì)量比是1/5、2/5或4/5的含有氨氯地平和特拉唑嗪的藥物組合物中，尤其是指1mg特拉唑嗪與5mg氨氯地平的藥物組合物，0.5mg特拉唑嗪與2.5mg氨氯地平的藥物組合物，2mg特拉唑嗪與5mg氨氯地平的藥物組合物，1mg特拉唑嗪與2.5mg氨氯地平的藥物組合物，2mg特拉唑嗪與2.5mg氨氯地平的藥物組合物。
本發(fā)明中，下尿路綜合征是指多種因素引起的下尿路癥狀，包括排尿期梗阻性癥狀和/或儲尿期的刺激性癥狀，其中，儲尿期刺激性癥狀包括逼尿肌不穩(wěn)定、膀胱感覺過敏、膀胱容積縮小、尿急、尿頻、尿失禁或夜尿增多等癥狀，排尿期梗阻癥狀包括排尿困難、尿線細(xì)、尿后滴瀝或尿儲留等，以排尿困難為主。其中，引起下尿路癥狀的多種因素包括良性前列腺增生、前列腺炎、前列腺癌、膀胱頸攣縮、神經(jīng)性膀胱腦血管疾病、膀胱癌腦血管疾病、帕金森氏病、老年癡呆和/或腦軟化等。非特殊指明，本發(fā)明的治療只針對下尿路綜合征本身，而不包括對引起下尿路綜合征的多種因素本身的治療。
本發(fā)明中，良性前列腺增生誘導(dǎo)的下尿路綜合征是指由良性前列腺增生引起的排尿期梗阻性癥狀和/或儲尿期的刺激性癥狀，其中，儲尿期刺激性癥狀包括逼尿肌不穩(wěn)定、膀胱感覺過敏、膀胱容積縮小、尿急、尿頻、尿失禁或夜尿增多等癥狀，排尿期梗阻癥狀包括排尿困難、尿線細(xì)、尿后滴瀝或尿儲留等，以排尿困難為主。
本發(fā)明中，良性前列腺增生誘導(dǎo)的下尿路綜合征并發(fā)高血壓是指具有上述良性前列腺增生誘導(dǎo)的下尿路綜合征的患者并發(fā)高血壓癥狀，其中高血壓可通過如下標(biāo)準(zhǔn)診斷根據(jù)1999年《中國高血壓防治指南》和《1999 WHO/ISH高血壓指南》建議的標(biāo)準(zhǔn)，舒張壓(DBP)≥90mmHg，和/或收縮壓(SBP)≥140mmHg，并排除繼發(fā)性高血壓后，診斷原發(fā)性高血壓。
本發(fā)明又提供藥用含量的藥物活性成分和可藥用載體或賦形劑的藥物組合物在制備治療膀胱過度活動癥藥物中的用途，其中，藥物活性成分是特拉唑嗪和氨氯地平。
在上述用途中，所述的藥物組合物尤其具有用于制備治療由良性前列腺增生誘導(dǎo)的膀胱過度活動癥的藥物的用途，更加適用于制備治療由良性前列腺增生誘導(dǎo)的膀胱過度活動癥并發(fā)高血壓的藥物的用途。
在上述用途中，特拉唑嗪選自特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產(chǎn)物、特拉唑嗪藥用前體、特拉唑嗪可藥用鹽、特拉唑嗪活性代謝產(chǎn)物可藥用鹽或特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽中的一種。可藥用鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽、有機酸鹽、樟腦磺酸鹽、煙酸鹽等，作為本領(lǐng)域常識，凡以酸堿反應(yīng)成鹽理論形成的鹽都在本發(fā)明的保護(hù)之類，其中，特拉唑嗪可藥用鹽優(yōu)選特拉唑嗪鹽酸鹽。
在上述用途中，氨氯地平選自氨氯地平、氨氯地平活性代謝產(chǎn)物、左旋氨氯地平、氨氯地平藥用前體、氨氯地平可藥用鹽、左旋氨氯地平可藥用鹽、氨氯地平活性代謝產(chǎn)物可藥用鹽和氨氯地平藥用前體可藥用鹽中的一種?？伤幱名}選自鹽酸鹽、硫酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽、有機酸鹽、樟腦磺酸鹽、煙酸鹽等，作為本領(lǐng)域常識，凡以酸堿反應(yīng)成鹽理論形成的鹽都在本發(fā)明的保護(hù)之類，其中，氨氯地平可藥用鹽優(yōu)選氨氯地平苯磺酸鹽或左旋氨氯地平苯磺酸鹽。
在上述用途中，特拉唑嗪的藥用含量選自0.5mg-5mg，其中優(yōu)選特拉唑嗪的含量為1mg、2mg或0.5mg，特拉唑嗪活性代謝產(chǎn)物、特拉唑嗪藥用前體、特拉唑嗪可藥用鹽、特拉唑嗪活性代謝產(chǎn)物可藥用鹽或特拉唑嗪藥用前體的可藥用鹽的藥用含量可以根據(jù)分子量比換算成相應(yīng)的特拉唑嗪的含量。氨氯地平的藥用含量選自1mg-10mg，其中優(yōu)選2.5mg或5mg，氨氯地平活性代謝產(chǎn)物、左旋氨氯地平、氨氯地平藥用前體、氨氯地平可藥用鹽、左旋氨氯地平可藥用鹽、氨氯地平活性代謝產(chǎn)物可藥用鹽和氨氯地平藥用前體可藥用鹽的藥用含量可以根據(jù)分子量比換算成相應(yīng)的氨氯地平的含量。
其中，特拉唑嗪和氨氯地平的質(zhì)量比是1/5、2/5或4/5。
其中，質(zhì)量比是1/5、2/5或4/5的含有氨氯地平和特拉唑嗪的藥物組合物中，尤其是指1mg特拉唑嗪與5mg氨氯地平的藥物組合物，0.5mg特拉唑嗪與2.5mg氨氯地平的藥物組合物，2mg特拉唑嗪與5mg氨氯地平的藥物組合物，1mg特拉唑嗪與2.5mg氨氯地平的藥物組合物，2mg特拉唑嗪與2.5mg氨氯地平的藥物組合物。
在本發(fā)明中，膀胱過度活動癥是指原發(fā)性膀胱過度活動癥或由相關(guān)疾病引起的膀胱過度活動癥，是以尿頻、尿急或急迫性尿失禁為主要癥狀的綜合征，上文所述的引起膀胱過度活動癥的相關(guān)疾病包括良性前列腺增生、女性膀胱頸梗阻、神經(jīng)原性排尿功能障礙、膀胱局部病變或逼尿肌收縮力受損等。非特殊指明，本發(fā)明的治療只針對膀胱過度活動癥本身，而不包括對引起膀胱過度活動癥的相關(guān)疾病本身的治療。
本發(fā)明中，由良性前列腺增生誘導(dǎo)的膀胱過度活動癥并發(fā)高血壓是指具有上述由良性前列腺增生誘導(dǎo)的膀胱過度活動癥的患者并發(fā)高血壓癥狀，其中高血壓可通過如下標(biāo)準(zhǔn)診斷根據(jù)1999年《中國高血壓防治指南》和《1999 WHO/ISH高血壓指南》建議的標(biāo)準(zhǔn)，舒張壓(DBP)≥90mmHg，和/或收縮壓(SBP)≥140mmHg，并排除繼發(fā)性高血壓后，診斷原發(fā)性高血壓。
在本發(fā)明中，“并發(fā)”指代本發(fā)明中所述的兩種不同病癥共存于同一患者的現(xiàn)象，例如，一位患者同時患有良性前列腺增生誘導(dǎo)的下尿路綜合征和高血壓。事實上，經(jīng)過大樣本量的流行病學(xué)調(diào)查，我們發(fā)現(xiàn)下尿路疾病與高血壓具有病癥聯(lián)系，而且上述兩種疾病中，一種疾病可能會誘發(fā)另一種疾病的發(fā)生；在兩種疾病互存時，相互影響而致病癥表象惡化。因此，本發(fā)明中的“并發(fā)”是指本發(fā)明提供的藥物組合物不僅可以治療下尿路疾病和高血壓，對于由于高血壓誘發(fā)或者加重下尿路疾病的發(fā)生和進(jìn)展而致同時患有下尿路疾病和高血壓的患者，本發(fā)明提供的藥物具有更加有益的治療效果，其中下尿路疾病尤其是指良性前列腺增生、下尿路綜合征和膀胱過度活動癥，更加適用于前列腺增生誘導(dǎo)的下尿路綜合征或膀胱過度活動癥。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明為制備治療下尿路疾病提供一種更加有效的藥物組合物，有效解決患者的下尿路疾患，其中下尿路疾病尤其是指良性前列腺增生、下尿路綜合征和膀胱過度活動癥，更加適用于前列腺增生誘導(dǎo)的下尿路綜合征或膀胱過度活動癥。熟知此技術(shù)者在閱讀說明書后，更了解說明書所界定的申請專利發(fā)明的其他好處或其他目的。
本發(fā)明將含有氨氯地平和特拉唑嗪的藥物組合物用于制備治療下尿路伴發(fā)高血壓的藥物，在可有效解決患者的下尿路疾病癥狀的同時，更加有效控制血壓，發(fā)揮特拉唑嗪或氨氯地平單藥所不能達(dá)到的治療效果，從而全面、有效的提高患者的生活質(zhì)量。
具體實施例方式
實施例1制備含有1mg特拉唑嗪和5mg氨氯地平的復(fù)方特拉唑嗪氨氯地平片配方特拉唑嗪1g氨氯地平5g乳糖50g微晶纖維素 50g淀粉10g羧甲基淀粉鈉30g硬脂酸鎂1g制備方法將含有5g氨氯地平(使用苯磺酸氨氯地平，購自輝瑞制藥有限公司(中國大連)，其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯地平的分子量換算成含有5g氨氯地平的苯磺酸氨氯地平的量)、1g特拉唑嗪(使用鹽酸特拉唑嗪，購自北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司，其用量按照鹽酸特拉唑嗪的分子量和特拉唑嗪的分子量換算成含有1g特拉唑嗪的鹽酸特拉唑嗪的量)、50g乳糖、50g維晶纖維素和10g淀粉粉碎后均勻混合，用10％聚維酮乙醇溶液制成軟材，制粒、干燥、整粒，將含水量為3％左右的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，用壓片機壓制成片。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含特拉唑嗪1mg、氨氯地平5mg，其質(zhì)量比為1∶5。
實施例2制備含有2mg特拉唑嗪和5mg氨氯地平的復(fù)方特拉唑嗪氨氯地平片配方特拉唑嗪2g氨氯地平5g乳糖50g微晶纖維素 50g淀粉10g羧甲基淀粉鈉30g硬脂酸鎂1g制備方法與實施例1相同。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含特拉唑嗪2mg、氨氯地平5mg，其質(zhì)量比為2∶5。
實施例3制備含有2mg特拉唑嗪和2.5mg氨氯地平的復(fù)方特拉唑嗪氨氯地平片配方特拉唑嗪 2g氨氯地平 2.5g糊精 30g微晶纖維素40g低取代羥丙基纖維素30g羧甲基淀粉鈉 20g硬脂酸鎂 1g制備方法與實施例1相同。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含特拉唑嗪2mg、氨氯地平2.5mg，其質(zhì)量比為4∶5。
實施例4制備含有1mg特拉唑嗪和2.5mg氨氯地平的復(fù)方特拉唑嗪氨氯地平片配方特拉唑嗪1g氨氯地平2.5g乳糖50g微晶纖維素 50g淀粉10g羧甲基淀粉鈉30g硬脂酸鎂1g制備方法與實施例1相同。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含有特拉唑嗪1mg、氨氯地平2.5mg，其質(zhì)量比為1∶2∶5。
實施例5制備含有0.5mg特拉唑嗪和2.5mg氨氯地平的復(fù)方特拉唑嗪氨氯地平片配方特拉唑嗪 0.5g氨氯地平 2.5g微晶纖維素40g磷酸氫鈣 50g低取代羥丙基纖維素30g羧甲基淀粉鈉 30g硬脂酸鎂 1g制備方法與實施例1相同。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含有特拉唑嗪0.5mg、氨氯地平2.5mg，其質(zhì)量比為1∶5。
實施例6制備含有4mg特拉唑嗪和10mg氨氯地平的復(fù)方特拉唑嗪氨氯地平片配方特拉唑嗪 4g氨氯地平 10g低取代羥丙基纖維素40g甘露醇40g羧甲基淀粉鈉 20g硬脂酸鎂 1g制備方法與實施例1相同。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含有特拉唑嗪4mg、氨氯地平10mg，其質(zhì)量比為2∶5。
實施例7制備含有1mg 特拉唑嗪和5mg氨氯地平的復(fù)方特拉唑嗪氨氯地平膠囊(1000個)配方特拉唑嗪1g氨氯地平5g微晶纖維素 15g淀粉35g羧甲基淀粉鈉20g
制備方法將5g氨氯地平(使用苯磺酸氨氯地平，購自輝瑞制藥有限公司(中國大連)，其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯地平的分子量換算成含有5g氨氯地平的苯磺酸氨氯地平的量)、1g特拉唑嗪(使用鹽酸特拉唑嗪，購自北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司，其用量按照鹽酸特拉唑嗪的分子量和特拉唑嗪的分子量換算成含有1g特拉唑嗪的鹽酸特拉唑嗪的量)、15g維晶纖維素、35g淀粉粉碎后均勻混合，與聚維酮水溶液混合制成軟材后制粒、干燥、加入硬脂酸鎂混合均勻，按常規(guī)方法裝膠囊粒1000粒。每個膠囊含特拉唑嗪和氨氯地平各1mg和5mg，其質(zhì)量比為1∶5。
實施例8復(fù)方特拉唑嗪氨氯地平對BPH模型大鼠的作用動物及分組 SPF級雄性SD大鼠，隨機分為6組，即空白組(假手術(shù)組)，模型組，氨氯地平組(A，0.5mg/kg)，特拉唑嗪組(T，0.2mg/kg)，復(fù)方1組(氨氯地平0.25mg/kg+特拉唑嗪0.2mg/kg)，復(fù)方2組(氨氯地平0.5mg/kg+特拉唑嗪0.2mg/kg)。
模型建立及給藥 模型組、氨氯地平組、特拉唑嗪組、復(fù)方1組、復(fù)方2組大鼠腹腔注射3.5％水合氯醛350mg/kg麻醉后，無菌條件下摘除雙側(cè)睪丸，肌肉注射青霉素2萬U/kg，連續(xù)3天，1周后開始皮下注射溶于橄欖油的丙酸睪丸酮0.5mg/只，每日1次，連續(xù)21天。各給藥組皮下注射丙酸睪丸酮7天后按1ml·100g-1體重灌胃給藥，每日1次，連續(xù)14天；空白組和模型組分別灌胃等容生理鹽水。
大鼠膀胱內(nèi)壓及尿量測定方法 大鼠腹腔注射20％烏拉坦(1g·kg-1)麻醉，在恥骨弓上部縱向切開，暴露膀胱，在膀胱頂部刺一個小洞，插入內(nèi)外套管導(dǎo)管，一根導(dǎo)管(外套管，直徑1.2mm)通過壓力感受器與PC-Lab多導(dǎo)生理記錄系統(tǒng)相連，另一根導(dǎo)管(內(nèi)套管，直徑0.61mm)與恒速注射泵相連(灌注速度為2ml·h-1)。在末次給藥后分別記錄各尿動力學(xué)參數(shù)和單次尿量，殘尿量等指標(biāo)。
數(shù)據(jù)統(tǒng)計 數(shù)據(jù)用Mean±SD表示，各連續(xù)變量多組間比較采用ONEWAY-ANOVA方差分析。
實驗結(jié)果1.對BPH模型大鼠體重、前列腺濕重和前列腺指數(shù)(PI)的影響造模后，各組大鼠體重?zé)o明顯差異。模型組大鼠與空白組比較，前列腺濕重和前列腺指數(shù)均顯著升高，表明BPH模型建造成功。結(jié)果見表1。
表1對BPH模型大鼠體重、前列腺濕重和前列腺指數(shù)(PI)的影響(x±s)

與模型組比較，**P＜0.012.對BPH模型大鼠排尿時間、排尿間隔時間和平均尿流率(Qave)的影響模型組大鼠與空白組大鼠比較，排尿時間顯著延長，排尿間隔時間顯著縮短，Qave顯著降低。與模型組大鼠比較，氨氯地平組大鼠均出現(xiàn)排尿時間顯著縮短，排尿間隔時間顯著延長，Qave顯著升高；特拉唑嗪組大鼠排尿時間顯著縮短，Qave顯著升高，排尿間隔時間也呈延長趨勢。復(fù)方1、2組各指標(biāo)均較氨氯地平組或特拉唑嗪組有顯著改善趨勢，并且在排尿間隔時間、Qave指標(biāo)上較特拉唑嗪組、氨氯地平組均有顯著性的延長；復(fù)方2組各項指標(biāo)較復(fù)方1組有進(jìn)一步改進(jìn)趨勢。結(jié)果見表2。
表2對BPH大鼠排尿時間、排尿間隔時間和Qave的影響(x±s)

與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與氨氯地平組比較，&P＜0.05，&&P＜0.01；與特拉唑嗪組比較，#P＜0.05，##P＜0.01
3.對BPH模型大鼠排尿點壓和排尿壓峰值的影響模型組大鼠與空白組比較，排尿點壓、排尿壓峰值均顯著升高。與模型組比較，氨氯地平組和特拉唑嗪組均顯著降低排尿點壓和排尿壓峰值；復(fù)方1組、復(fù)方2組對兩項指標(biāo)改善更為明顯。結(jié)果見表3。
表3對BPH模型大鼠排尿點壓和排尿壓峰值的影響(x±s)

與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；4.對BPH模型大鼠單次排尿量和殘尿量的影響模型組大鼠與空白組比較，單次排尿量顯著減少，殘余尿量顯著增加。與模型組比較，各給藥組單次排尿量出現(xiàn)增加的趨勢，其中復(fù)方2組顯著增加，且優(yōu)于特拉唑嗪組；與模型組比較，除氨氯地平組外，各組均可使殘尿量顯著降低。結(jié)果見表4。
表4對BPH模型大鼠單次排尿量和殘尿量的影響(x±s)

與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與特拉唑嗪組比較，#P＜0.05實施例9復(fù)方特拉唑嗪氨氯地平對SHR大鼠合并BPH的作用動物及分組 雄性SHR大鼠，隨機分為6組，即空白組(假手術(shù)組)，模型組，氨氯地平組(0.5mg/kg)，特拉唑嗪組(0.2mg/kg)，復(fù)方1組(氨氯地平0.25mg/kg+特拉唑嗪0.2mg/kg)，復(fù)方2組(氨氯地平0.5mg/kg+特拉唑嗪0.2mg/kg)。
模型建立及給藥 模型組、氨氯地平組、特拉唑嗪組、復(fù)方1組、復(fù)方2組大鼠腹腔注射3.5％水合氯醛350mg/kg麻醉后，無菌條件下摘除雙側(cè)睪丸，肌肉注射青霉素2萬u/kg，連續(xù)3天，1周后開始皮下注射溶于橄欖油的丙酸睪丸酮0.5mg/只，每日1次，連續(xù)21天。各給藥組皮下注射丙酸睪丸酮7天后按1ml·100g-1體重灌胃給藥，每日1次，連續(xù)14天；空白組和模型組分別灌胃等容生理鹽水。
大鼠血壓、膀胱內(nèi)壓及尿量測定方法 BESN-II無創(chuàng)血壓測定儀測定大鼠血壓后，腹腔注射20％烏拉坦(1g·kg-1)麻醉，在恥骨弓上部縱向切開，暴露膀胱，在膀胱頂部刺一個小洞，插入內(nèi)外套管導(dǎo)管，一根導(dǎo)管(外套管，直徑1.2mm)通過壓力感受器與PC-Lab多導(dǎo)生理記錄系統(tǒng)相連，另一根導(dǎo)管(內(nèi)套管，直徑0.61mm)與恒速注射泵相連(灌注速度為2ml·h-1)。在末次給藥后分別記錄各尿動力學(xué)參數(shù)和單次尿量，殘尿量等指標(biāo)。
數(shù)據(jù)統(tǒng)計 數(shù)據(jù)用Mean±SD表示，各連續(xù)變量多組間比較采用ONEWAY-ANOVA方差分析。
實驗結(jié)果1.對SHR合并BPH大鼠體重、前列腺濕重和前列腺指數(shù)(PI)的影響造模后，各組大鼠體重?zé)o明顯差異。模型組大鼠與空白組比較，前列腺濕重和前列腺指數(shù)均顯著升高。結(jié)果見表5。
表5對SHR合并BPH大鼠體重、前列腺濕重和前列腺指數(shù)(PI)的影響(x±s)

與模型組比較，**P＜0.01
2.對SHR合并BPH大鼠排尿時間、排尿間隔時間和平均尿流率(Qave)的影響模型組大鼠與空白組大鼠比較，排尿時間顯著延長，排尿間隔時間顯著縮短，Qave顯著降低。與模型組大鼠比較，氨氯地平組大鼠均出現(xiàn)排尿時間顯著縮短，排尿間隔時間顯著延長，Qave顯著升高；特拉唑嗪組大鼠排尿時間顯著縮短，Qave顯著升高，排尿間隔時間也呈延長趨勢。復(fù)方1組、復(fù)方2組各指標(biāo)均較氨氯地平或特拉唑嗪組有進(jìn)一步改善；復(fù)方2組各項指標(biāo)較復(fù)方1組有進(jìn)一步改進(jìn)趨勢。結(jié)果見表6。
表6對SHR合并BPH大鼠排尿時間、排尿間隔時間和Qave的影響(x±s)

與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與氨氯地平組比較，&P＜0.05，&&P＜0.01；與特拉唑嗪組比較，#P＜0.05，##P＜0.013.對SHR合并BPH大鼠排尿點壓和排尿壓峰值的影響模型組大鼠與空白組比較，排尿點壓、排尿壓峰值均顯著升高。與模型組比較，氨氯地平組顯著降低排尿點壓和排尿壓峰值，特拉唑嗪組顯著降低排尿點壓；復(fù)方1組、復(fù)方2組對兩項指標(biāo)均有更明顯改善。結(jié)果見表7。
表7對SHR合并BPH大鼠排尿點壓和排尿壓峰值的影響(x±s)

與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；4.對SHR合并BPH大鼠單次排尿量和殘尿量的影響模型組大鼠與空白組比較，單次排尿量顯著減少，殘余尿量顯著增加。與模型組比較，各給藥組單次排尿量出現(xiàn)增加的趨勢，其中復(fù)方2組顯著增加；與模型組比較，除氨氯地平組外，各組均可使殘余尿量顯著降低；兩復(fù)方組對兩項指標(biāo)改善更為明顯。結(jié)果見表8。
表8對SHR合并BPH大鼠單次排尿量和殘尿量的影響(x±s)

與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.015、對SHR合并BPH大鼠血壓的影響與藥前血壓比較，各給藥組血壓均顯著降低；復(fù)方1組、復(fù)方2組降壓效果優(yōu)于氨氯地平組或特拉唑嗪組。結(jié)果見表9。
表9對SHR合并BPH大鼠血壓的影響(x±s)

**P＜0.01，與藥前血壓比較；#P＜0.05，與氨氯地平組比較；$P＜0.05，與特拉唑嗪組比較。
在實施例8和9尿動力學(xué)各項指標(biāo)中，大鼠排尿時間的縮短，排尿點壓的降低，單次排尿量的增加和殘余尿量的減少主要反映了藥物對膀胱出口梗阻癥狀(BOO)的改善，排尿間隔時間的延長主要反映了藥物對膀胱體平滑肌過度興奮性(OAB)的抑制，排尿壓峰值的降低一方面反映了藥物對排尿時膀胱出口部位梗阻的改善，另一方面也反映了對膀胱體平滑肌過度興奮性的抑制。
本研究結(jié)果表明氨氯地平、特拉唑嗪單用對患有BPH的SD大鼠或患有BPH的SHR大鼠排尿點壓和排尿壓峰值均有明確的改善作用，復(fù)方氨氯地平特拉唑嗪對均可更顯著改善其癥狀，提示復(fù)方對BPH引起的梗阻癥狀和刺激癥狀均可進(jìn)一步改善。
同時，復(fù)方氨氯地平特拉唑嗪能顯著縮短患有BPH的SD大鼠或患有BPH的SHR大鼠排尿時間，顯著延長排尿間隔時間，顯著升高Qave。與氨氯地平單藥組或特拉唑嗪單藥組相比，復(fù)方氨氯地平特拉唑嗪對各指標(biāo)有進(jìn)一步改善趨勢，特別是在排尿間隔時間指標(biāo)上較特拉唑嗪、氨氯地平單藥組均有顯著性的延長，也進(jìn)一步反應(yīng)了復(fù)方氨氯地平特拉唑嗪不僅在改善梗阻癥狀上，而且在改善膀胱過度活動刺激癥狀也有較好的作用特點。同時，復(fù)方氨氯地平特拉唑嗪可明顯增加患有BPH的SD大鼠或患有BPH的SHR大鼠單次排尿量，減少殘余尿量，與氨氯地平單藥組或特拉唑嗪單藥組相比，顯示出明確的優(yōu)勢。在改善BPH癥狀的同時，復(fù)方較單方顯著降低血壓。
綜上所述，復(fù)方氨氯地平特拉唑嗪與氨氯地平單藥組或特拉唑嗪單藥組相比，可進(jìn)一步、全面有效的控制或改善BPH引起的梗阻和膀胱過度活動刺激癥狀和血壓，顯著優(yōu)于單藥的作用效果。
實施例10氨氯地平、特拉唑嗪聯(lián)合用藥對良性前列腺增生伴有原發(fā)性高血壓患者改善下尿路癥狀和降壓的作用在原發(fā)性高血壓患者567例中選擇良性前列腺增生伴有原發(fā)性高血壓患者。
入選標(biāo)準(zhǔn)1)年齡在50～75周歲男性患者；2)收縮壓140～180mm Hg和/或舒張壓90～120mm Hg；研究結(jié)束時，按以下標(biāo)準(zhǔn)從上述人群中挑選伴發(fā)BPH/LUTS的男性患者265例，3)直腸指診有前列腺增生；4)IPSS評分≥8分。
排除標(biāo)準(zhǔn)1)對氨氯地平或特拉唑嗪有過敏史；2)已知或懷疑有繼發(fā)性高血壓者；3)前列腺癌；4)嚴(yán)重的內(nèi)科疾??；5)伴嚴(yán)重或活動性心/腦供血不全者；6)嚴(yán)重?zé)熅剖群煤退幬锍砂a者；7)存在明顯的實驗室檢查或體征異常者，而且根據(jù)研究者的判斷，這種異常顯示患者存在嚴(yán)重疾病，或根據(jù)臨床專家判斷，有可能影響對藥物療效或不良反應(yīng)的觀察和評價，不適合參加研究者；8)中重度高血壓控制不穩(wěn)定或不能停用其他α受體拮抗劑者。
對于正在服用影響血壓藥物或影響下尿路癥狀藥物的患者，清洗14天；在研究期間，除發(fā)放的研究藥物外，禁用任何其他降壓或升壓藥物(如其他抗高血壓藥物)以及其他對下尿路功能有影響的藥物。
藥物與分組 苯磺酸氨氯地平片，美國輝瑞(大連)制藥公司生產(chǎn)；鹽酸特拉唑嗪片，英國雅培(上海)制藥公司生產(chǎn)；根據(jù)SOP要求存放、保管和發(fā)放藥品，研究者負(fù)責(zé)記錄藥品的發(fā)放和回收空藥板。
在合格的265例研究對象中，單用氨氯地平5mg組90人，單用特拉唑嗪1mg組38人，單用特拉唑嗪2mg組24人，氨氯地平5mg聯(lián)合特拉唑嗪1mg組56人，氨氯地平5mg聯(lián)合特拉唑嗪2mg組57人，平均年齡60.7±6.17歲。各組均每日餐前服用(時間約7:30～8:00)藥物，連續(xù)4周。
觀察指標(biāo) 前列腺癥狀問卷采用國際前列腺癥狀評分問卷(International prostatesymptoms score，IPSS)，其又分為梗阻癥狀評分(IPSS中排尿不盡、排尿費力、尿流變細(xì)、排尿中斷等4項評分，主要反應(yīng)前列腺增生尿路梗阻癥狀，bladder outlet obstruction，BOO)和刺激癥狀評分(IPSS中尿頻、排尿不能等待、夜尿增多等3項評分，主要反應(yīng)膀胱功能過度興奮癥狀，overactive bladder，OAB)，本研究中，除了將IPSS總分作為主要療效指標(biāo)外，還對BOO和OAB評分進(jìn)行了評判。所有研究人員上崗前均經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)；尿流率采用智能尿流率測量儀(ZNC，四川成都維信醫(yī)療器械公司生產(chǎn))測量，每次測量要求尿量≥150ml，每人測量2次，取其平均值為測量值，單位采用ml/s；血壓測量用汞式血壓計，早晨7:30～8:00服藥前，患者坐位休息15分鐘以上，測量右臂肱動脈血壓，單位為mmHg；測量血壓進(jìn)行2人雙聽筒測量，重復(fù)測量3次，2人3次測量的血壓平均值為測量血壓值。
統(tǒng)計方法 數(shù)據(jù)采用Epi Data 3.0雙重錄入，用SAS 8.0進(jìn)行數(shù)據(jù)管理和分析；主要觀察指標(biāo)為IPSS評分、最大尿流率、平均尿流率、收縮壓、舒張壓；數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示；一般特征比較中的計量資料(年齡、身高、體重)采用方差分析，煙酒史采用卡方檢驗；兩個單用特拉唑嗪組之間主要指標(biāo)比較、兩個聯(lián)合用藥組之間主要指標(biāo)比較采用成組T檢驗；合并組別后，自身前后對照比較采用配對T檢驗，不同組別間的比較采用多元回歸分析；以P＜0.05為差異有顯著性。
主要指標(biāo)描述觀察發(fā)現(xiàn)，各指標(biāo)基線值、4周值以及4周各指標(biāo)改善百分比在單用特拉唑嗪1mg和單用特拉唑嗪2mg之間無顯著性差異；另外，各指標(biāo)基線值、4周值以及4周各指標(biāo)改善百分比在氨氯地平5mg聯(lián)合特拉唑嗪1mg與氨氯地平5mg聯(lián)合特拉唑嗪2mg之間無顯著性差異(見表11)，為增強統(tǒng)計效能，我們將2個單用特拉唑嗪組合并，將2個聯(lián)合用藥組合并。
合并后3個組別的第0周情況、第4周情況以及4周的下降百分比見表12；單特拉唑嗪組對IPSS總分、梗阻癥狀評分(BOO)最大尿流率平均尿流率、收縮壓均有明顯的改善作用，對舒張壓、刺激癥狀評分(OAB)、的改善無顯著性改善；單用氨氯地平對IPSS總分、刺激癥狀評分(OAB)、梗阻癥狀評分(BOO)、收縮壓、舒張壓有明顯效果，但對最大尿流率和平均尿流率并未發(fā)現(xiàn)有明顯改善作用；氨氯地平聯(lián)合特拉唑嗪后，對IPSS總分、刺激癥狀評分(OAB)、梗阻癥狀評分(BOO)、最大尿流率、平均尿流率、收縮壓、舒張壓均具有明顯改善作用。
合并組后主要指標(biāo)比較 在不同組別間的多元回歸比較發(fā)現(xiàn)，各組治療4周后，在降血壓方面，單用氨氯地平組對收縮壓和舒張壓的下降百分比要優(yōu)于單用特拉唑嗪組，并有顯著性差異(p＜0.01)；在改善下尿路癥狀方面，單用氨氯地平組與單用特拉唑嗪組之間，在改善IPSS總分方面并無顯著性差異；尿流率方面，單用特拉唑嗪的升高百分比有優(yōu)于單用氨氯地平的趨勢，但差異未達(dá)到顯著性；氨氯地平與特拉唑嗪聯(lián)合用藥后，其改善IPSS總分、平均尿流率、收縮壓、舒張壓的情況優(yōu)于單用氨氯地平組、單用特拉唑嗪組，在最大尿流率方面，氨氯地平與特拉唑嗪聯(lián)合用藥有優(yōu)于單藥組(氨氯地平或特拉唑嗪組)的趨勢，但差異未達(dá)到顯著性，見表13。
對于高血壓伴有前列腺增生的患者，目前尚未有適宜的藥物治療?！吨袊哐獕褐改?005》指出對于高血壓合并前列腺肥大者可優(yōu)先使用α阻滯劑，然而α阻滯劑長期應(yīng)用能否減少高血壓患者的病死率尚不肯定，而單用α阻滯劑已不推薦作為高血壓一線用藥；氨氯地平作為長效鈣拮抗劑的代表藥物，平穩(wěn)降壓的作用已得到大量的臨床試驗廣泛證實。本研究也證實，單用特拉唑嗪對高血壓伴有BPH/LUTS患者收縮壓有明顯的改善作用，對舒張壓的改善無顯著性療效；單用氨氯地平收縮壓、舒張壓均具有明顯改善，兩組對收縮壓和舒張壓的下降百分有顯著性差異(p＜0.01)，氨氯地平優(yōu)于特拉唑嗪。而兩藥合用，對降低收縮壓、舒張壓作用均優(yōu)于兩藥單用，提示兩藥在降壓方面的具有協(xié)同作用，加用氨氯地平可以改善特拉唑嗪在降壓方面的不足。
在改善BPH/LUTS癥狀方面，單用特拉唑嗪，對IPSS總分，特別是對梗阻癥狀評分(BOO)，以及最大尿流率、平均尿流率均有明顯的改善作用；而單用氨氯地平對IPSS總分亦有顯著改善，其中對刺激癥狀評分(OAB)、梗阻癥狀評分(BOO)均有顯著改善(P＜0.05)，其對最大尿流率和平均尿流率有一定改善作用，但差異未達(dá)到顯著性。特拉唑嗪聯(lián)合氨氯地平后，對IPSS評分、OAB評分、BOO評分、最大尿流率、平均尿流率均具有明顯改善作用。并且其改善IPSS評分、平均尿流率和血壓方面要高于單用氨氯地平組、單用特拉唑嗪組。
綜上所述，對于高血壓合并下尿路疾病患者，復(fù)方氨氯地平特拉唑嗪除能更好地同時控制高血壓和改善BPH引起的下尿路BOO和OAB癥狀，還能通過良好地控制血壓，切斷BPH和高血壓之間的聯(lián)系，多環(huán)節(jié)綜合改善或消除BPH和高血壓癥狀，減小兩種疾病給患者帶來的危害，提高患者生活質(zhì)量，具體機制正在進(jìn)一步研究中。
表10國際前列腺癥狀評分(IPSS)表

表11單用特拉唑嗪組、聯(lián)合用藥組內(nèi)部之間的比較

*自身前后對照比較P＜0.05，**自身前后對照比較P＜0.01；T1特拉唑嗪1mg，T2特拉唑嗪2mg，A5氨氯地平5mg；A5T1氨氯地平5mg+特拉唑嗪1mg；A5T2氨氯地平5mg+特拉唑嗪2mgIPSS總分、OAB、BOO、SBP、DBP改善百分比(0周-4周)*100/0周；Qmax、Qave改善百分比(4周-0周)*100/0周；
表12主要觀察指標(biāo)的描述

*自身前后對照比較P＜0.05，**自身前后對照比較P＜0.01；T特拉唑嗪1mg及特拉唑嗪2mg合并組，A氨氯地平5mg；AT氨氯地平5mg+特拉唑嗪1mg及氨氯地平5mg+特拉唑嗪2mg合并組表13不同組別間各指標(biāo)的多元回歸比較

校正變量年齡、BMI(1)特拉唑嗪1mg及特拉唑嗪2mg合并組；(2)氨氯地平5mg；(3)氨氯地平5mg+特拉唑嗪1mg及氨氯地平5mg+特拉唑嗪2mg合并組；(2)-(1)表示上述(2)組與上述(1)組進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)比較。
續(xù)表13不同組別間各指標(biāo)的多元回歸比較

校正變量年齡、BMI(1)特拉唑嗪1mg及特拉唑嗪2mg合并組；(2)氨氯地平5mg；(3)氨氯地平5mg+特拉唑嗪1mg及氨氯地平5mg+特拉唑嗪2mg合并組。
(3)-(1)表示上述(3)組與上述(1)組進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)比較；(3)-(2)表示上述(3)組與上述(2)組進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)比較。
權(quán)利要求
1.一種治療下尿路疾病的藥用組合物，含有藥用含量的藥物活性成分和可藥用載體或賦形劑，其中，藥物活性成分是特拉唑嗪和氨氯地平。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的特拉唑嗪是特拉唑嗪、特拉唑嗪活性代謝產(chǎn)物、特拉唑嗪藥用前體、特拉唑嗪可藥用鹽、特拉唑嗪活性代謝產(chǎn)物可藥用鹽和特拉唑嗪藥用前體可藥用鹽中的一種。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的可藥用鹽是鹽酸鹽。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的氨氯地平是氨氯地平、氨氯地平活性代謝產(chǎn)物、左旋氨氯地平、氨氯地平藥用前體、氨氯地平可藥用鹽、左旋氨氯地平可藥用鹽、氨氯地平活性代謝產(chǎn)物可藥用鹽和氨氯地平藥用前體可藥用鹽中的一種。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述的可藥用鹽是苯磺酸鹽。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的氨氯地平的藥用含量是1mg-10mg，所述的特拉唑嗪的藥用含量是0.5mg-5mg。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于特拉唑嗪與氨氯地平的含量比是1/5、2/5或4/5。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于特拉唑嗪和氨氯地平的含量是1mg和5mg，0.5mg和2.5mg，2mg和5mg，1mg和2.5mg或2mg和2.5mg。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的藥物組合物在制備治療良性前列腺增生藥物中的用途。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于所述的良性前列腺增生并發(fā)高血壓。
11.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的藥物組合物在制備治療下尿路綜合征藥物中的用途。
12.如權(quán)利要求11所述的用途，其特征在于所述的下尿路綜合征是由良性前列腺增生誘導(dǎo)的。
13.如權(quán)利要求12所述的用途，其特征在于所述的下尿路綜合征疾病并發(fā)高血壓。
14.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的藥物組合物在制備治療膀胱過度活動癥藥物中的用途。
15.如權(quán)利要求14所述的用途，其特征在于所述的膀胱過度活動癥是由前列腺增生誘導(dǎo)的。
16.如權(quán)利要求15所述的用途，其特征在于所述的膀胱過度活動癥并發(fā)高血壓。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療下尿路疾病的藥物組合物。該藥物組合物含有藥用含量的藥物活性成分和可藥用載體或賦形劑，其中，藥物活性成分是特拉唑嗪和氨氯地平。下尿路疾病尤其是指良性前列腺增生、下尿路綜合征和膀胱過度活動癥，更加適用于前列腺增生誘導(dǎo)的下尿路綜合征或膀胱過度活動癥。同時，本發(fā)明提供的藥物組合物具有制備治療下尿路伴發(fā)高血壓的藥物的用途，在可有效解決患者的下尿路疾病癥狀的同時，更加有效控制血壓，發(fā)揮特拉唑嗪或氨氯地平單藥所不能達(dá)到的治療效果，從而全面、有效的提高患者的生活質(zhì)量。
文檔編號A61P9/12GK101040860SQ200710087118
公開日2007年9月26日 申請日期2007年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月22日
發(fā)明者徐希平, 邢厚恂, 陳光亮, 劉海鵬, 秦獻(xiàn)輝, 陳明俠, 于多, 徐艷龍, 李華, 王燕 申請人:北京華安佛醫(yī)藥研究中心有限公司, 安徽省生物醫(yī)學(xué)研究所