發(fā)明領(lǐng)域和背景

本發(fā)明在其一些實施方案中涉及材料科學(xué)，并且更具體而言但不僅限于用于降低有生命或無生命物體表面的摩擦系數(shù)的方法和/或組合物。

已進(jìn)行了在含水介質(zhì)中、并且具體而言在生理條件下提供低摩擦條件以尤其用于治療關(guān)節(jié)功能障礙的各種嘗試。

在靜止至10⁶sec^-1的剪切速率范圍內(nèi)、高達(dá)100大氣壓量級的壓力下，諸如髖和膝蓋的主要哺乳動物滑膜關(guān)節(jié)展現(xiàn)關(guān)節(jié)連接軟骨表面之間極低水平的摩擦，這是人造表面無法效仿的性質(zhì)。高摩擦和對應(yīng)的軟骨磨損是關(guān)節(jié)病理的特征[desrochers等人，journalofthemechanicalbehaviorofbiomedicalmaterials2013，25：11-22]。對暴露于滑膜腔的軟骨組織表面區(qū)(sz)極外層的詳細(xì)組成或分子結(jié)構(gòu)所知甚少?；りP(guān)節(jié)的邊界潤滑已歸因于表面處透明質(zhì)酸[ogston&stanier，thejournalofphysiology1953，119：244-252]、潤滑素(lubricin)[radin等人，nature1970，228：377-378]和聚集蛋白聚糖[seror等人，biomacromolecules2011，12：3432-3443；seror等人，biomacromolecules2012，13：3823-3832]的存在，但這些大分子本身或彼此的組合在生理壓力下不提供特別好的潤滑[seror等人，biomacromolecules2011，12:3432-3443；seror等人，biomacromolecules2012，13：3823-3832]。

vecchio等人[rheumatology(oxford)1999，38：1020-1021]描述了將二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dppc)脂質(zhì)表面活性劑于丙二醇中的溶液注射入關(guān)節(jié)，試圖提供對骨關(guān)節(jié)炎的治療。

美國專利號6,800,298描述了包含具有脂質(zhì)的葡聚糖基水凝膠的潤滑組合物(即，潤滑劑)。

美國專利號5,403,592描述了包含表面活性磷脂和透明質(zhì)酸于鹽水溶液中的組合物，所述組合物作為適合于諸如關(guān)節(jié)潤滑的生理用途的潤滑劑。

doughty的綜述[contactlensandanterioreye1999，22：116-126]描述了各種再濕潤、順從、潤滑和增濕溶液以及它們對接觸鏡片佩戴者的潛在影響。其中所述溶液中的許多包括諸如羥丙基甲基纖維素(hpmc；還稱為羥丙甲纖維素)、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙烯吡咯烷酮(還稱為聚維酮)和透明質(zhì)酸(ha)的聚合物。

國際專利申請公開wo2014/071132描述了在其表面偶聯(lián)透明質(zhì)酸結(jié)合肽的接觸鏡片，以用于通過用透明質(zhì)酸預(yù)處理鏡片來向眼部環(huán)境提供透明質(zhì)酸并且在透明質(zhì)酸被洗掉或降解時從內(nèi)源性或外源性來源補充透明質(zhì)酸。

脂質(zhì)體是其膜在大多數(shù)情況下基于磷脂雙層的囊泡。它們一般是生物相容的，并且當(dāng)用其他分子改性時廣泛用于臨床應(yīng)用中，主要作為藥物遞送載劑，以及用于基因療法中和用于診斷成像。

國際專利申請公開wo2008/038292尤其公開了具有高于其液晶相至凝膠相轉(zhuǎn)變溫度(tm)的幾種磷脂的多層囊泡或脂質(zhì)體(mlv)用作關(guān)節(jié)軟骨環(huán)境中可能的邊界潤滑劑。

國際專利申請公開wo2011/158237尤其公開了用于降低表面摩擦系數(shù)的方法，所述方法通過將凝膠相脂質(zhì)體施加于表面上以形成邊界潤滑層來實現(xiàn)，其中潤滑時的表面溫度低于脂質(zhì)體的相轉(zhuǎn)變溫度(tm)。所述方法描述為適合于潤滑生物和非生物表面，包括哺乳動物受試者中的生物組織表面，例如用于治療關(guān)節(jié)功能障礙。

對利用脂質(zhì)體的表面潤滑的進(jìn)一步研究描述于例如，gaisinskaya等人[faradaydiscuss.2012，156：217-233]，goldberg等人[advancedmaterials2011，23：3517-3521]，goldberg等人[chemistryandphysicsoflipids2012，165：374-381]和goldberg等人[biophys.j.2011，100：2403-2411]中。

水化潤滑的機制由klein[friction2013，1：1-23]回顧，借此周圍電荷所保持的水化層甚至在高壓下提供有效邊界潤滑。

其他

背景技術(shù)：
包括美國專利申請公開號20040171740、20060270781、20100098749和20110293699；美國專利號7,638,137和8,273,366；benelli[clinicalophthalmology2011，5：783-790]；brodie等人[biomedicalmaterials2011，6：015014]；davitt等人[journalofocularpharmacologyandtherapeutics2010，26：347-353]；ditizio等人[biomaterials，1998，19，第1877-1884頁]；itoi等人[claoj.1995，21：261-264]；ludwig&vanooteghem[j.pharm.belg.1989，44：391-397]；mourtas等人[langmuir2009，25：8480-8488]；kang等人[journalofdrugtargeting2010，18：637-644]；lee等人[pnas2006，103：12999-13003]；pasquali-ronchetti[journalofstructuralbiology1997，120：1-10]；simmons等人[claoj.2001，27：192-194]；sorkin等人[biomaterials2103，34：5465-5475]；thai等人[ophthal.physiol.opt.2002，22：319-329]；berry等人[hyaluronanindryeyeandcontactlenswearers.在lacrimalgland,tearfilm,anddryeyesyndromes2中，d.a.sullivan，d.a.dartt和m.a.meneray編。1998，plenumpress，紐約，第785-790頁]；和brochu，加拿大universitédesherbrooke博士論文，2008，id.：50177338。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案的方面，提供降低表面的摩擦系數(shù)的方法，所述方法包括使表面與包含至少一種水溶性聚合物、脂質(zhì)體和含水載體的溶液接觸，其中所述水溶性聚合物和所述表面經(jīng)選擇以使得水溶性聚合物可附接至表面。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案的方面，提供降低表面的摩擦系數(shù)的方法，所述方法包括將至少一種水溶性聚合物附接至所述表面，并且使至少一種水溶性聚合物與脂質(zhì)體接觸，從而實現(xiàn)用脂質(zhì)體的兩親性脂質(zhì)來覆蓋所述表面。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案的方面，提供包含物料組合物的制品，所述物料組合物包含基板，所述基板在其表面的至少一部分上用至少一種水溶性聚合物涂布，所述至少一種水溶性聚合物用包含至少一個帶電基團(tuán)的兩親性脂質(zhì)涂布，其中兩親性脂質(zhì)分子的至少一部分經(jīng)定向以使得其帶電基團(tuán)在物料組合物的表面處面朝外。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案的方面，提供包含物料組合物的制品，所述物料組合物包含基板，所述基板在其表面的至少一部分上用至少一種水溶性聚合物涂布，所述制品經(jīng)鑒定用于使兩親性脂質(zhì)有效附接其上以便降低基板的摩擦系數(shù)。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案的方面，提供用于根據(jù)本文所述的方法降低表面的摩擦系數(shù)的溶液，所述溶液包含至少一種水溶性聚合物、脂質(zhì)體和含水載體。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案的方面，提供本文所述的溶液在制造藥劑中的用途，所述藥劑用于治療與滑膜關(guān)節(jié)中關(guān)節(jié)面升高的摩擦系數(shù)相關(guān)聯(lián)的滑膜關(guān)節(jié)病癥。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，脂質(zhì)體中磷脂酰膽堿的摩爾百分率是至少50％。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，溶液中脂質(zhì)體的磷脂濃度在0.5mm至500mm的范圍。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，脂質(zhì)體選自由小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡組成的組。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，脂質(zhì)體包括多層囊泡。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，脂質(zhì)體包含小單層囊泡。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述方法進(jìn)一步包括使表面改性以便獲得改性表面，其中所述水溶性聚合物和改性表面經(jīng)選擇以使得至少一種水溶性聚合物中至少一者可附接至改性表面。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述表面是生理表面，并且所述載體是生理學(xué)上可接受的載體。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述表面是滑膜關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)面。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述表面與溶液的接觸包括將溶液注射入滑膜腔。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述方法用于治療與滑膜關(guān)節(jié)中關(guān)節(jié)面升高的摩擦系數(shù)相關(guān)聯(lián)的滑膜關(guān)節(jié)病癥。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，本文所述的溶液用于治療與滑膜關(guān)節(jié)中關(guān)節(jié)面升高的摩擦系數(shù)相關(guān)聯(lián)的滑膜關(guān)節(jié)病癥。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，將至少一種水溶性聚合物附接至所述表面包括使表面改性以獲得改性表面，其中水溶性聚合物經(jīng)選擇為可附接至改性表面。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述至少一種水溶性聚合物包含改性水溶性聚合物，所述改性水溶性聚合物進(jìn)一步包含用于將聚合物共價附接至表面的至少一個官能團(tuán)。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述改性水溶性聚合物包含用于共價附接至所述表面的至少一個官能團(tuán)。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述官能團(tuán)包含二羥苯基。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述改性水溶性聚合物是經(jīng)由酰胺鍵綴合至至少一個多巴胺部分的透明質(zhì)酸。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述表面包含胺基。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述至少一種水溶性聚合物包含非離子型聚合物。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述非離子型聚合物選自由聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇組成的組。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述至少一種水溶性聚合物包含離子型聚合物。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述離子型聚合物每1kda具有1至6個帶電基團(tuán)。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述離子型聚合物是陰離子型聚合物。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述至少一種水溶性聚合物包含生物聚合物。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述生物聚合物選自由粘蛋白、潤滑素和多糖組成的組。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述多糖是透明質(zhì)酸。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，透明質(zhì)酸的濃度在0.01mg/ml至10mg/ml的范圍內(nèi)。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，透明質(zhì)酸的濃度小于1mg/ml。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述至少一種水溶性聚合物經(jīng)選擇以增強脂質(zhì)體對表面的親和性。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，將透明質(zhì)酸附接至表面包括使表面與包含濃度在0.01mg/ml至10mg/ml范圍內(nèi)的透明質(zhì)酸的溶液接觸。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，脂質(zhì)體特征為高于37℃的相轉(zhuǎn)變?nèi)埸c(tm)。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，將至少一種水溶性聚合物附接至表面是通過將至少一種水溶性聚合物的含水溶液注射入滑膜腔來實現(xiàn)的。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，使所述至少一種水溶性聚合物與脂質(zhì)體接觸是通過將所述脂質(zhì)體的含水溶液注射入包含至少一種水溶性聚合物的滑膜腔來實現(xiàn)的。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，兩親性脂質(zhì)的至少一部分呈雙層形式，所述雙層具有在包含帶電基團(tuán)的兩個親水區(qū)之間的親脂區(qū)。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述雙層通過靜電吸引結(jié)合至水溶性聚合物。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述滑膜關(guān)節(jié)病癥選自由關(guān)節(jié)炎、外傷性關(guān)節(jié)損傷、關(guān)節(jié)交鎖和與外科手術(shù)相關(guān)聯(lián)的關(guān)節(jié)損傷組成的組。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，關(guān)節(jié)炎選自由骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬關(guān)節(jié)炎組成的組。

除非以其他方式定義，否則本文使用的所有技術(shù)和/或科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員所通常理解的相同的含義。盡管與本文所述的那些類似或等同的方法和材料可在本發(fā)明的實施方案的實踐或測試中使用，但下文描述了示例性方法和/或材料。在沖突的情況下，將以本專利說明書(包括定義)為準(zhǔn)。另外，材料、方法和實例僅為例示性的，并且不意圖為必然限制性的。

附圖簡述

本發(fā)明的一些實施方案在本文中僅以舉例方式參考附圖來描述。現(xiàn)在在詳細(xì)地特定參考附圖的情況下，要強調(diào)所示細(xì)節(jié)是以舉例方式并且出于說明性論述本發(fā)明的實施方案的目的。在這點上，描述以及附圖使得本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚如何實踐本發(fā)明的實施方案。

在附圖中：

圖1a-b呈現(xiàn)角膜模擬鏡片保持器(圖1a)和具有原位安裝的軟性接觸鏡片的同一保持器(圖1b)的照片，用于本文下方實施例章節(jié)中描述的采用摩擦計的一些實驗中，其中所述軟性接觸鏡片具有示例性水凝膠表面。

圖2呈現(xiàn)顯示出etafilcona接觸鏡片在浸于鹽水、ha1mda0.2mg/ml、mlvhspc脂質(zhì)體(45mm)、mlvhspc脂質(zhì)體+ha、mlvdmpc(45mm)、或mlvdmpc+ha中，接著用鹽水漂洗后，以5、10和40克的載荷(分別對應(yīng)于0.14、0.17和0.27個大氣壓的平均壓力)測量的摩擦系數(shù)的條形圖。

圖3呈現(xiàn)顯示出narafilcona接觸鏡片在浸于鹽水、ha1mda0.2mg/ml、mlvhspc脂質(zhì)體(45mm)、mlvhspc脂質(zhì)體+ha、mlvdmpc(45mm)、或mlvdmpc+ha中，接著用鹽水漂洗后，以5、10和40克的載荷(分別對應(yīng)于0.23、0.29和0.46個大氣壓的平均壓力)測量的摩擦系數(shù)的條形圖。

圖4呈現(xiàn)顯示出etafilcona接觸鏡片在浸于pbs，ha、pvp或peo的溶液(0.2mg/ml)，suvdmpc脂質(zhì)體的溶液(10mm)，或具有ha、pvp或peo的suvdmpc脂質(zhì)體的溶液中；接著用pbs漂洗后，以3和10克的載荷(分別對應(yīng)于0.1和0.16個大氣壓的平均壓力)測量的摩擦系數(shù)的條形圖。

圖5呈現(xiàn)顯示出etafilcona接觸鏡片在浸于pbs，ha或pvp的溶液(0.2mg/ml)，suvhspc脂質(zhì)體的溶液(10mm)，或具有ha或pvp的suvhspc脂質(zhì)體的溶液中；接著用pbs漂洗后，以3和10克的載荷(分別對應(yīng)于0.1和0.16個大氣壓的平均壓力)測量的摩擦系數(shù)的條形圖。

圖6呈現(xiàn)顯示出narafilcona接觸鏡片在浸于pbs，ha或pvp的溶液(0.2mg/ml)，suvdmpc脂質(zhì)體的溶液(10mm)，或具有ha或pvp的suvdmpc脂質(zhì)體的溶液中；接著用pbs漂洗后，以3和10克的載荷(分別對應(yīng)于0.18和0.26個大氣壓的平均壓力)測量的摩擦系數(shù)的條形圖。

圖7呈現(xiàn)顯示出narafilcona接觸鏡片在浸于pbs，ha、pvp或peo的溶液(0.2mg/ml)，suvhspc脂質(zhì)體的溶液(10mm)，或具有ha、pvp或peo的suvhspc脂質(zhì)體的溶液中；接著用pbs漂洗后，以3和10克的載荷(分別對應(yīng)于0.18和0.26個大氣壓的平均壓力)測量的摩擦系數(shù)的條形圖。

圖8(背景技術(shù))呈現(xiàn)軟骨外表面處主要大分子的示意說明：透明質(zhì)烷(hyaluronan)(深色，粗曲線，線上(online)藍(lán)色)，瓶刷樣聚集蛋白聚糖(線上紅色)和潤滑素(淺色，粗曲線，線上綠色)，改編自klein,j.(2009)science323，47-48。

圖9a-c呈現(xiàn)帶有已與ha在高于tm的t下混合48小時的dppc脂質(zhì)體的云母表面的水下afm顯微照片(圖9a)，相比于帶有在沒有ha情況下已在高于tm的t下混合48小時的dppc脂質(zhì)體的云母表面的afm顯微照片(插圖(i))，和帶有dppc脂質(zhì)體的云母表面的背景技術(shù)冷凍sem圖像，改編自sorkin等人[biomaterials2013，34：5465-5475](插圖(ii))；帶有抗生物素蛋白-bha-dppc層的云母表面的afm顯微照片(圖9b)，具有顯示相同比例上完整脂質(zhì)體的插圖以用于比較；以及形成于表面上抗生物素蛋白層頂部上的ha-dppc復(fù)合物的示意說明(圖9c)，基于圖9b的afm顯微照片繪制。

圖10a-c呈現(xiàn)顯示出隨兩個帶有抗生物素蛋白-bha-dppc的表面之間的表面分離d變化的一般相互作用的比較圖，使用表面力平衡(sfb)來測量，其中實心符號表示第一逼近(approach)，十字符號表示第二或第三逼近，以及空符號表示后退輪廓線(profile)，并且其中黑色符號環(huán)指純水中的測量結(jié)果，以及紅色符號指的是0.15mkno3鹽溶液中的測量結(jié)果(圖10a)；和呈現(xiàn)d大約100nm下表面分離迅速減少(圖10b中以紅色圈出的扭結(jié))的第一逼近輪廓線的特寫，其中添加虛線作為對視線的引導(dǎo)；以及表面力平衡(sfb)技術(shù)的示意說明(圖10c)，其中kn和ks分別是正交彈簧和剪切彈簧，并且d是表面分離。

圖11a-c呈現(xiàn)顯示出當(dāng)兩個帶有抗生物素蛋白-bha-dppc的表面在純水中相對彼此滑過時，直接取自sfb測量的剪切力(fs)對比時間跡線的圖表(圖11a)，其中兩個頂部跡線代表施加于云母上表面的兩種不同幅度的往復(fù)剪切運動，并且所有其他跡線是不同表面分離和不同壓力下傳輸至側(cè)向彈簧的剪切響應(yīng)；顯示出在壓力p＝161atm下，在純水中兩個帶有抗生物素蛋白-bha-dppc的表面相對彼此滑過，使用表面力平衡(sfb)測量的隨剪切速度變化的剪切力的圖表(圖11b)，以及顯示出對于給定壓力p＝61atm和約0.4μm/sec的剪切速度vs，測量自兩個帶有抗生物素蛋白-bha-dppc的表面在純水中相對彼此滑過的usb，隨滑動時間變化的剪切力的圖表(圖11c)。

圖12呈現(xiàn)當(dāng)兩個帶有抗生物素蛋白+bha+dppc的表面在0.15mkno3鹽溶液中相對彼此滑過時，直接取自sfb測量的剪切力(fs)對比時間跡線，其中具有鋸齒形圖案的三個跡線代表施加于云母上表面的三種不同幅度的剪切運動，并且低于上述三個跡線中每一者的跡線代表在不同表面分離和不同壓力下傳輸至側(cè)向彈簧的對應(yīng)剪切響應(yīng)。

圖13a-b呈現(xiàn)顯示出當(dāng)兩個帶有抗生物素蛋白-bha-dppc的表面在水(黑色符號)和0.15mkno3鹽溶液(紅色符號)上方相對彼此滑過時，隨正交力(fn)變化的剪切力(fs)的圖表，其中陰影區(qū)域包括帶有抗生物素蛋白-bha-dppc的表面在水上方相互作用的所有fs對比fn輪廓線，并且兩個fs對比fn輪廓線指的是在高壓下水上方具有有效摩擦系數(shù)μ的最大和最小值的測量結(jié)果(圖13a)，以及顯示當(dāng)兩個帶有抗生物素蛋白-bha-dppc(黑色虛線)和兩個帶有抗生物素蛋白-bha(藍(lán)色符號)的表面在水上方相對彼此滑過時，隨正交力(fn)變化的剪切力(fs)的比較圖表(十字表示來自seror等人，biomacromolecules2012，13：3823-3832的數(shù)據(jù)，星形表示先前未公布的數(shù)據(jù))。

圖14a-14e呈現(xiàn)顯示出從雞腳(圖14a)提取腱和相關(guān)聯(lián)的鞘(圖14b)、提取的腱和鞘(圖14c)、切下腱以使腱在鞘中自由滑行(圖14d)、以及在放置于摩擦計中之后切下的腱和鞘(圖14e)的照片。

圖15呈現(xiàn)描繪在40-80克的載荷下用于測試樣品內(nèi)摩擦的摩擦計的方案，摩擦計包括連接至樣品內(nèi)組分的fn、fz力傳感器(顯示出所描繪摩擦計的照片呈現(xiàn)于右側(cè)面板中)。

圖16是顯示出在浸于pbs中或者透明質(zhì)酸(ha)、氫化大豆磷脂酰膽堿小單層囊泡(suvhspc)、和氫化大豆磷脂酰膽堿小單層囊泡與透明質(zhì)酸組合(suvhspc/ha)或與具有多巴胺官能團(tuán)的透明質(zhì)酸組合(suvhspc/ha-dopa)的溶液中后，在40克的正交力(fn)下500個周期的滑動過程中，腱滑過鞘的剪切力(fs)和摩擦系數(shù)μ的圖表。

圖17是顯示出在浸于pbs中或者透明質(zhì)酸(ha)、氫化大豆磷脂酰膽堿小單層囊泡(suvhspc)、和氫化大豆磷脂酰膽堿小單層囊泡與透明質(zhì)酸組合(suvhspc/ha)或與具有多巴胺官能團(tuán)的透明質(zhì)酸組合(suvhspc/ha-dopa)的溶液中后，在80克的正交力(fn)下500個周期的滑動過程中，腱滑過鞘的剪切力(fs)和摩擦系數(shù)μ的圖表。

圖18呈現(xiàn)顯示出在浸于pbs中或者透明質(zhì)酸(ha)、氫化大豆磷脂酰膽堿小單層囊泡(suvhspc)、和氫化大豆磷脂酰膽堿小單層囊泡與透明質(zhì)酸組合(suvhspc/ha)或與具有多巴胺官能團(tuán)的透明質(zhì)酸組合(suvhspc/ha-dopa)的溶液中后，在40或80克的正交力(fn)下500個周期的滑動之后，腱滑過鞘的摩擦系數(shù)μ的條形圖。

圖19是顯示出在浸于dii標(biāo)記的氫化大豆磷脂酰膽堿(hspc)脂質(zhì)體的溶液中或者dii標(biāo)記的hspc脂質(zhì)體與透明質(zhì)酸組合(hspc+ha)或與具有多巴胺官能團(tuán)的透明質(zhì)酸組合(hspc+ha-dn)的溶液中之后，腱表面上熒光染料dii的熒光強度的條形圖。

圖20a-20c呈現(xiàn)顯示出在浸于dii標(biāo)記的氫化大豆磷脂酰膽堿(圖20a)脂質(zhì)體的溶液中或者dii標(biāo)記的hspc脂質(zhì)體與透明質(zhì)酸組合(圖20b)或與具有多巴胺官能團(tuán)的透明質(zhì)酸組合(圖20c)的溶液中之后，腱表面上熒光染料dii的熒光圖像。

圖21是顯示出在浸于dii標(biāo)記的氫化大豆磷脂酰膽堿(hspc)脂質(zhì)體的溶液中或者dii標(biāo)記的hspc脂質(zhì)體與透明質(zhì)酸組合(hspc+ha)或與具有多巴胺官能團(tuán)的透明質(zhì)酸組合(以每個透明質(zhì)酸重復(fù)(二糖)單位4％(hspc+ha-dn4％)或18％(hspc+ha-dn18％)多巴胺的濃度)的溶液中之后，熒光染料dii對于明膠-甲基丙烯酸酯水凝膠的熒光強度的條形圖。

發(fā)明特定實施方案的描述

本發(fā)明在其一些實施方案中涉及材料科學(xué)，并且更具體而言但不限于用于降低有生命或無生命物體表面的摩擦系數(shù)的方法和/或組合物。

在詳細(xì)解釋本發(fā)明的至少一個實施方案之前，要理解本發(fā)明在其應(yīng)用中不必需局限于以下描述中闡述或?qū)嵤├镜募?xì)節(jié)。本發(fā)明能夠具有其他實施方案或以各種方式實施或進(jìn)行。

在搜索用于潤滑具有表面的界面、包括具有生理表面的界面的改進(jìn)方法中，本發(fā)明人已研究了含有脂質(zhì)體、特別是已知生物相容的含磷脂酰膽堿(pc)的脂質(zhì)體的溶液，與諸如透明質(zhì)酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚氧化乙烯的水溶性聚合物組合，同時使用不同類型的水凝膠表面的效應(yīng)，并且已意外地揭開此組合顯著超過在僅脂質(zhì)體或僅水溶性聚合物存在時觀察到的潤滑效應(yīng)，導(dǎo)致在降低受處理表面的摩擦系數(shù)上的協(xié)同效應(yīng)。潤滑效應(yīng)通過邊界潤滑來介導(dǎo)，即，它不需要表面之間溶液的存在以便降低表面之間的摩擦。相反，與溶液接觸產(chǎn)生受處理表面，其中表面本身特征為增強的潤滑性。

現(xiàn)在參考附圖，圖2和3顯示出由示例性水凝膠etafilcona(圖2)和narafilcona(圖3)組成的接觸鏡片暴露于脂質(zhì)體和透明質(zhì)酸(ha)比暴露于僅脂質(zhì)體或僅ha更有效增強水凝膠的潤滑性(如使用圖1a-1b中所示的角膜模型測定的)。圖4-7顯示出etafilcona(圖4和5)和narafilcona(圖6和7)水凝膠暴露于脂質(zhì)體(小單層囊泡)和透明質(zhì)酸(ha)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)或聚氧化乙烯(peo)比暴露于僅脂質(zhì)體或ha、pvp或peo更有效增強水凝膠表面的潤滑性，并且pvp和peo通常至少在與脂質(zhì)體組合增強潤滑性上與ha一樣有效。圖4和7顯示出peo在增強潤滑性上展現(xiàn)與脂質(zhì)體特別強的協(xié)同，而僅peo完全不增強潤滑性并且可能甚至降低潤滑性。

此結(jié)果意外地表明，與水溶性聚合物(諸如ha、pvp或peo)和脂質(zhì)體接觸的水凝膠表面不是由水溶性聚合物本身涂布的表面和由脂質(zhì)體本身涂布的表面的鑲嵌(這將導(dǎo)致介于用僅水溶性聚合物與用僅脂質(zhì)體獲得的潤滑性之間的中間的潤滑性)，而相反地，涂布有水溶性聚合物和脂質(zhì)體的表面展現(xiàn)在由僅水溶性聚合物或僅脂質(zhì)體涂布的表面中不存在的物理特性，表明水溶性聚合物與脂質(zhì)體之間的協(xié)同。

圖2-7進(jìn)一步顯示，在相對較低壓力下二豆蔻酰磷脂酰膽堿脂質(zhì)體(呈液相)比氫化大豆磷脂酰膽堿脂質(zhì)體(呈固相)在降低潤滑性上更有效，而在更高壓力下，氫化大豆磷脂酰膽堿脂質(zhì)體更有效。

本發(fā)明人已進(jìn)一步研究了磷脂與附接至表面的水溶性聚合物諸如透明質(zhì)酸復(fù)合的效應(yīng)，并且已揭開此類磷脂-水溶性聚合物復(fù)合物形成展現(xiàn)異常潤滑性和穩(wěn)健性組合的邊界層，這不由一種或更多種水溶性聚合物在本身使用時展現(xiàn)。本發(fā)明人已設(shè)想此類潤滑邊界層可在各種各樣的表面上形成，包括本身不展現(xiàn)對磷脂親和性的表面。

圖9b和9c顯示出在透明質(zhì)酸附接至表面(通過將生物素?；该髻|(zhì)酸附接至涂布抗生物素蛋白的表面)之后，用磷脂酰膽堿涂布的表面。圖9a顯示在溶液中脂質(zhì)體與透明質(zhì)酸混合之后、但在缺少附接至表面的透明質(zhì)酸時，表面上的完整磷脂酰膽堿脂質(zhì)體。

圖10a-13b顯示上述涂布有生物素?；该髻|(zhì)酸和磷脂酰膽堿的表面中兩者之間的力測量結(jié)果。圖10a-10b顯示表面被分開約22nm，表明每個表面由大約11nm的層涂布——這對應(yīng)于抗生物素蛋白、透明質(zhì)酸和磷脂酰膽堿雙層的組合厚度——并且涂布表面彼此直接接觸。圖11b顯示出摩擦對滑動速度具有很少依賴，這表明邊界潤滑機制。圖13a-13b顯示此類表面的摩擦系數(shù)在僅10^-3數(shù)量級，甚至在高達(dá)220個大氣壓的壓力下也是如此。圖11c顯示在高壓下連續(xù)施加剪切力1小時的過程中，表面之間的摩擦保持低值，表明相當(dāng)?shù)姆€(wěn)健性。

圖16-18顯示透明質(zhì)酸與脂質(zhì)體(例如，小單層囊泡)組合以對腱運動的重復(fù)周期高度穩(wěn)健的方式對降低與腱移動相關(guān)聯(lián)的摩擦有效，并且透明質(zhì)酸用二羥苯基官能化(通過與多巴胺偶聯(lián))在這點上甚至更有效。圖19-20c顯示用二羥苯基官能化透明質(zhì)酸增強脂質(zhì)與腱表面的結(jié)合，表明摩擦的降低對應(yīng)于由水溶性聚合物(例如，未修飾和官能化的透明質(zhì)酸)介導(dǎo)的脂質(zhì)結(jié)合至腱表面的程度。圖21顯示出透明質(zhì)酸用二羥苯基官能化還增強脂質(zhì)與明膠甲基丙烯酸酯水凝膠的結(jié)合。

這些結(jié)果表明用脂質(zhì)體和附接水溶性聚合物(諸如ha)的組合處理表面導(dǎo)致異常和穩(wěn)健的潤滑性。潤滑性不需要脂質(zhì)體與表面之間的任何直接相互作用，并且不需要一種或更多種水溶性聚合物本身展現(xiàn)潤滑效應(yīng)。

不受任何具體理論的約束，認(rèn)為由脂質(zhì)體供應(yīng)的兩親性脂質(zhì)提供因與脂質(zhì)親水部分水化相關(guān)聯(lián)的水化潤滑所致的極低摩擦系數(shù)。進(jìn)一步認(rèn)為一種或更多種水溶性聚合物至表面、特別至通常不展現(xiàn)對此類脂質(zhì)親和性的表面的附接通過促進(jìn)潤滑脂質(zhì)對表面的附著(例如，使脂質(zhì)錨定于表面)來增強潤滑性，從而增強潤滑脂質(zhì)膜的穩(wěn)健性，并且允許甚至在高壓下增強的潤滑性。

不受任何具體理論的約束，進(jìn)一步認(rèn)為一種或更多種水溶性聚合物至表面的附接可產(chǎn)生更平滑的表面(例如，通過用撓性聚合物鏈覆蓋凸體)從而進(jìn)一步增強潤滑性。

使用對滑膜關(guān)節(jié)天然的分子(例如，ha和pc脂質(zhì))的例示邊界潤滑顯現(xiàn)模擬健康滑膜關(guān)節(jié)中高度有效的潤滑，這迄今為止不可通過滑膜關(guān)節(jié)模型中的現(xiàn)有潤滑技術(shù)獲得。在治療與受折磨關(guān)節(jié)中關(guān)節(jié)面升高的摩擦相關(guān)聯(lián)的滑膜關(guān)節(jié)病癥、諸如關(guān)節(jié)炎的情況下特別期望這些效應(yīng)。

基于本文呈現(xiàn)的結(jié)果，根據(jù)本文所述的本發(fā)明的各種實施方案，可實現(xiàn)除水凝膠和關(guān)節(jié)面以外還有各種各樣表面的潤滑。

降低摩擦：

如本文例示的，脂質(zhì)體和水溶性聚合物可組合使用以降低各種表面的摩擦系數(shù)。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案的方面，提供降低表面的摩擦系數(shù)的方法，所述方法利用至少一種水溶性聚合物(如本文所定義的)和脂質(zhì)體(如本文所定義的)。

與降低表面的摩擦系數(shù)有關(guān)的本文所述方面中任何者的本文所述實施方案中的任一個可利用根據(jù)關(guān)于脂質(zhì)體和/或脂質(zhì)的本文所述實施方案中任一個的脂質(zhì)體(例如，在本文與脂質(zhì)體和脂質(zhì)有關(guān)的部分中)，以及根據(jù)關(guān)于水溶性聚合物的本文所述實施方案中任一個的至少一種水溶性聚合物(例如，在本文與水溶性聚合物有關(guān)的部分中)。

在一些實施方案中，所述方法包括將一種或更多種水溶性聚合物附接至表面并且使一種或更多種水溶性聚合物與脂質(zhì)體接觸，從而實現(xiàn)用脂質(zhì)體的兩親性脂質(zhì)來覆蓋表面。

在一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物形成附著于表面以及脂質(zhì)的層，從而介導(dǎo)脂質(zhì)附著于表面。

在一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物形成在水溶性聚合物層的一側(cè)附著于表面并且在水溶性聚合物層的另一側(cè)附著于脂質(zhì)的層，從而介導(dǎo)脂質(zhì)附著于表面。

在一些實施方案中，將至少一種水溶性聚合物附接至表面是在使所述一種或更多種水溶性聚合物與脂質(zhì)體接觸之前實現(xiàn)的。

在一些實施方案中，將至少一種水溶性聚合物附接至表面是伴隨使一種或更多種水溶性聚合物與脂質(zhì)體接觸和/或在此接觸之后實現(xiàn)的。在一些實施方案中，使表面與一種或更多種水溶性聚合物和脂質(zhì)體的混合物(例如，本文所述的溶液)接觸。

任選地，在一種或更多種水溶性聚合物附接至表面之前，脂質(zhì)的至少一部分附著于一種或更多種水溶性聚合物。例如，將一種或更多種水溶性聚合物附接至表面可任選地通過比將脂質(zhì)附著于一種或更多種水溶性聚合物更慢的化學(xué)過程來實現(xiàn)。

替代地或另外，在將脂質(zhì)附著于一種或更多種水溶性聚合物之前，將一種或更多種水溶性聚合物的至少一部分附接至表面。例如，將一種或更多種水溶性聚合物附接至表面可任選地通過比將脂質(zhì)附著于一種或更多種水溶性聚合物更迅速的化學(xué)過程來實現(xiàn)。

在一些實施方案中，所述方法包括使表面與包含至少一種或更多種水溶性聚合物(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)、脂質(zhì)體(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)和含水載體(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)的液體制劑接觸。一種或更多種水溶性聚合物和表面優(yōu)選經(jīng)選擇以使得所述一種或更多種水溶性聚合物可附接至表面。

貫穿本文，液體制劑可交換地稱為“溶液”。要注意貫穿本文術(shù)語“溶液”涵蓋任何液體制劑，其中例如一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質(zhì)體/脂質(zhì)的成分被包括在液體載體內(nèi)，借此成分中每一種可溶解或分散于載體內(nèi)。因此，如本文所使用的術(shù)語“溶液”還涵蓋“分散體”，包括其中一些成分溶解和一些成分(例如，脂質(zhì)體)分散的液體制劑。如本文所使用的術(shù)語“液體制劑”涵蓋溶液和分散體兩者。

在一些實施方案中，將一種或更多種水溶性聚合物附接至表面包括使表面與包含濃度在0.01mg/ml至10mg/ml范圍內(nèi)的水溶性聚合物的溶液接觸。在一些實施方案中，所述濃度在0.03mg/ml至10mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在0.1mg/ml至10mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在0.3mg/ml至10mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，溶液中一種或更多種水溶性聚合物包含上述濃度的離子型聚合物(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)、脂質(zhì)體(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)和含水載體(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。

在一些實施方案中，將多于一種水溶性聚合物附接至表面包括使表面與包含濃度在0.01mg/ml至10mg/ml范圍內(nèi)的每種水溶性聚合物的溶液接觸。在一些實施方案中，所述濃度在0.03mg/ml至10mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在0.1mg/ml至10mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在0.3mg/ml至10mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，溶液中水溶性聚合物包含上述濃度的至少一種離子型聚合物(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)、脂質(zhì)體(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)和含水載體(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。

在一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物包含多糖(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)、任選地離子型多糖，并且將多糖附接至表面包括使表面與包含濃度在0.01mg/ml至10mg/ml范圍內(nèi)的多糖接觸。在一些實施方案中，所述濃度在0.03mg/ml至10mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在0.1mg/ml至10mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在0.3mg/ml至10mg/ml的范圍。在一些實施方案中，所述溶液是包含多糖(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)、脂質(zhì)體(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)和含水載體(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)的溶液。

在一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物包含透明質(zhì)酸、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和/或聚氧化乙烯(peo)，并且將透明質(zhì)酸、pvp和/或peo附接至表面包括使表面與包含濃度在0.01mg/ml至10mg/ml范圍內(nèi)的透明質(zhì)酸、pvp和/或peo的溶液接觸。在一些實施方案中，所述透明質(zhì)酸、pvp和/或peo濃度在0.03mg/ml至10mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述透明質(zhì)酸、pvp和/或peo濃度在0.1mg/ml至10mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述透明質(zhì)酸、pvp和/或peo濃度在0.3mg/ml至10mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述溶液是包含透明質(zhì)酸、pvp和/或peo(例如，如本文所描述的)、脂質(zhì)體(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)和含水載體(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)的溶液。

根據(jù)本發(fā)明的實施方案的另一個方面，提供用于根據(jù)本文所述的方法降低表面的摩擦系數(shù)的溶液，所述溶液包含至少一種水溶性聚合物(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)、脂質(zhì)體(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)和含水載體(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。

在任何本文所述實施方案中，所述表面可包含任何類型的材料或不同類型材料的組合，包括無機材料和/或有機材料，采取晶體、非晶體和/或凝膠(例如，水凝膠)形式，例如，金屬、礦物、陶瓷、玻璃、聚合物(例如，合成聚合物、生物聚合物)、植物和/或動物生物質(zhì)、以及它們的組合。

脂質(zhì)體和脂質(zhì)：

根據(jù)此部分中所述實施方案中任一個的脂質(zhì)體和/或脂質(zhì)可用于本文所述的任何發(fā)明方面中的實施方案中任一個的情形中。

如本文所使用和在本領(lǐng)域中，術(shù)語“脂質(zhì)體”指的是包含由兩親性脂質(zhì)分子組成的雙層的人工制備的囊泡。在含水介質(zhì)中，所述雙層通常經(jīng)構(gòu)造以使得兩親性脂質(zhì)的親水部分在雙層的兩個表面處暴露于介質(zhì)，而脂質(zhì)的親脂部分位于雙層的內(nèi)部部分中，并且因此較少暴露于介質(zhì)。可用于本文所述實施方案中任一個中的脂質(zhì)體的實例包括但不限于小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述脂質(zhì)體包含多層囊泡。在一些實施方案中，所述脂質(zhì)體主要(多于50重量％)是多層囊泡。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述脂質(zhì)體包含小單層囊泡。在一些實施方案中，所述脂質(zhì)體主要(多于50重量％)是小單層囊泡。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述脂質(zhì)體包含大單層囊泡。在一些實施方案中，所述脂質(zhì)體主要(多于50重量％)是大單層囊泡。

如本文所使用，術(shù)語“單層”指的是特征為單個脂質(zhì)雙層的脂質(zhì)體，而術(shù)語“多層”指的是特征為多個脂質(zhì)雙層、例如同心雙層的脂質(zhì)體。

如本文所使用，短語“小單層囊泡”指的是直徑小于100nm的單層脂質(zhì)體，而短語“大單層囊泡”指的是直徑至少100nm的單層脂質(zhì)體。

如本文所使用，術(shù)語“兩親性脂質(zhì)”指的是包含至少一個親水部分和至少一個親脂部分的化合物。兩親性脂質(zhì)的實例包括但不限于脂肪酸(例如，長度至少6個碳原子)和其衍生物，諸如磷脂和糖脂；固醇(例如，膽固醇)和類固醇酸。

本文中，術(shù)語“磷脂”指的是包含取代或非取代磷酸基和至少一個烷基鏈(任選地至少兩個烷基鏈)的化合物，所述烷基鏈任選地長度至少5個碳原子，任選地長度至少7個原子并且任選地長度至少9個原子。至少一個烷基鏈任選地是?；?例如，脂肪酸殘基)或烷基本身(例如，脂肪醇?xì)埢?的部分。在一些實施方案中，所述磷酸基和一個或兩個(任選地兩個)烷基鏈(例如，酰基或烷基)經(jīng)由甘油的氧原子來附接至甘油部分。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，覆蓋本文所述表面和/或基板(例如，生理表面和/或摩擦系數(shù)降低的表面，根據(jù)本文所述相應(yīng)實施方案中任一個)的兩親性脂質(zhì)呈完整脂質(zhì)體形式，任選地與一種或更多種水溶性聚合物接觸的相同脂質(zhì)體(例如，基本上相同的質(zhì)量和分子組成)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，覆蓋表面的兩親性脂質(zhì)的至少一部分(任選地大致上所有脂質(zhì))呈大致上不同于脂質(zhì)衍生自的脂質(zhì)體的形式。在一些實施方案中，在對表面涂布期間，脂質(zhì)體轉(zhuǎn)換至開放層(例如，脂質(zhì)雙層和/或脂質(zhì)單層)，如相對于脂質(zhì)體的封閉囊泡結(jié)構(gòu)。

因此，本文對用脂質(zhì)體覆蓋表面的任何引用不應(yīng)解釋為意指所得覆蓋的表面包含脂質(zhì)體，僅指脂質(zhì)體為方法所用(例如，作為成分)。

如本文所使用，術(shù)語“磷脂”涵蓋具有(磷酸化)甘油骨架的脂質(zhì)(例如，單酰甘油酯和/或二酰甘油酯磷脂)，稱為甘油磷脂；和具有(磷酸化)鞘氨醇骨架的脂質(zhì)，稱為鞘磷脂(例如，神經(jīng)鞘磷脂)。

如本文所使用，術(shù)語“糖脂”涵蓋具有(糖基化)甘油骨架的脂質(zhì)(例如，單酰甘油酯和/或二酰甘油酯糖脂)，稱為甘油糖脂；和具有(糖基化)鞘氨醇骨架的脂質(zhì)，稱為鞘糖脂(例如，腦苷脂、神經(jīng)節(jié)苷脂)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述親水部分是離子型部分。

本文中，短語“離子型部分”指的是包含至少一個帶電基團(tuán)(如本文所定義的)的部分，并且包括陰離子型部分(具有凈負(fù)電荷)、陽離子型部分(具有凈正電荷)和兩性離子型部分(具有相等數(shù)量的正電荷和負(fù)電荷，并且因此無凈電荷)。

不受任何具體理論的約束，認(rèn)為離子型部分在結(jié)合至水分子上特別有效，這致使包含此類部分的脂質(zhì)分子在促進(jìn)水化潤滑上特別有效，其中結(jié)合的水分子甚至在高壓下提供潤滑。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，兩親性脂質(zhì)包含至少一種磷脂。磷脂通常特征為存在包括與磷酸部分(p-o^-)中氧原子相關(guān)聯(lián)的負(fù)電荷的離子型部分，但可存在額外電荷。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，磷脂是甘油磷脂。在一些實施方案中，甘油磷脂是二酰甘油酯，包含兩個脂肪酰基和附接至甘油骨架的一個磷酸基。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，本文所述溶液中脂質(zhì)體中磷脂的濃度在0.5mm至500mm的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在1.5mm至150mm的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在5mm至50mm的范圍內(nèi)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，本文所述溶液中脂質(zhì)體中磷脂的濃度在0.5mm至50mm的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在1.5mm至50mm的范圍內(nèi)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，本文所述溶液中脂質(zhì)體中磷脂的濃度在5mm至500mm的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在5mm至150mm的范圍內(nèi)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，兩親性脂質(zhì)包含至少一個帶負(fù)電的原子和至少一個帶正電的原子。在一些實施方案中，所述兩親性脂質(zhì)是兩性離子的，即，分子中的一個或更多個負(fù)電荷被分子中相等數(shù)量的一個或更多個正電荷抵消。在一些實施方案中，所述兩親性脂質(zhì)包含恰好一個負(fù)電荷和一個正電荷。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，兩親性脂質(zhì)包含至少一種磷脂，所述磷脂包含磷酸乙醇胺基團(tuán)或其n-烷基衍生物。

短語“磷酸乙醇胺基團(tuán)或其n-烷基衍生物”指的是-o-p(＝o)(-o^-)-och2ch2nr'r″r″'⁺基團(tuán)(或其鹽)，其中r'、r″和r″'各自獨立地為氫或烷基，優(yōu)選c1-4烷基。在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，附接至氮原子的一個或更多個烷基各自獨立地為甲基或乙基。在一些實施方案中，一個或更多個烷基是甲基。術(shù)語“磷酸乙醇胺”指的是其中r'、r″和r″'各自為氫的基團(tuán)。術(shù)語“磷酸膽堿”指的是其中r'、r″和r″'各自為甲基的基團(tuán)。

不受任何具體理論的約束，認(rèn)為磷酸乙醇胺基團(tuán)或其n-烷基衍生物中正電荷與負(fù)電荷之間的距離特別適合于結(jié)合水分子和/或促進(jìn)水化潤滑。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，包含磷酸乙醇胺基團(tuán)或其n-烷基衍生物的本文所述磷脂(例如，在本文所述的脂質(zhì)體中)的摩爾百分率為至少20％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少40％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少50％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少60％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少70％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少80％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少90％。在一些實施方案中，磷脂基本上由包含磷酸乙醇胺基團(tuán)或其n-烷基衍生物的至少一種磷脂組成。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，由包含磷酸乙醇胺基團(tuán)或其n-烷基衍生物的至少一種磷脂組成的本文所述兩親性脂質(zhì)(例如，在本文所述的脂質(zhì)體中)的摩爾百分率為至少20％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少40％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少50％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少60％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少70％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少80％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少90％。在一些實施方案中，兩親性脂質(zhì)基本上由包含磷酸乙醇胺基團(tuán)或其n-烷基衍生物的至少一種磷脂組成。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述至少一種磷脂包含至少一種磷脂酰膽堿。

本文和本領(lǐng)域中，術(shù)語“磷脂酰膽堿”指的是包含磷酸膽堿基團(tuán)和附接至甘油骨架的兩個脂肪?；?即，二酰甘油酯)的甘油磷脂。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，本文所述磷脂(例如，在本文所述的脂質(zhì)體中)特征為磷脂酰膽堿(本文所述的至少一種磷脂酰膽堿)的摩爾百分率為至少20％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少40％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少50％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少60％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少70％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少80％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少90％。在一些實施方案中，磷脂基本上由至少一種磷脂酰膽堿組成。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，本文所述的兩親性脂質(zhì)(例如，在本文所述的脂質(zhì)體中)特征為磷脂酰膽堿(本文所述的至少一種磷脂酰膽堿)的摩爾百分率為至少20％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少40％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少50％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少60％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少70％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少80％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少90％。在一些實施方案中，兩親性脂質(zhì)基本上由至少一種磷脂酰膽堿組成。

本文所述脂質(zhì)中的脂肪酰基可包含飽和脂肪?；?、單不飽和脂肪?；?具有單個不飽和鍵)和/或多不飽和脂肪?；?具有兩個或更多個不飽和鍵)。在一些實施方案中，不飽和鍵為順式雙鍵。

適合的飽和脂肪?；膶嵗ǖ幌抻谠鹿瘐；?、豆蔻酰基、棕櫚?；陀仓；?。

適合的單不飽和脂肪?；膶嵗ǖ幌抻谟王；?、棕櫚油?；?、二十碳烯?；?、芥?；?erucoyl)、神經(jīng)酰基(nervonoyl)和異油?；?vaccenoyl)。

適合的多不飽和脂肪?；膶嵗ǖ幌抻趤喡轷；?、α-亞麻酰基、γ-亞麻酰基、二高-γ-亞麻?；⑹颂妓南；?、二十碳四烯?；?、二十碳五烯?；⒍嘉逑；⒍剂；⒒ㄉ南；湍I上腺基(adrenoyl)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述脂肪?；x自由飽和和單不飽和脂肪?；M成的組。在一些實施方案中，所述脂肪?；鶠轱柡椭觉；?。

不受任何具體理論的約束，認(rèn)為飽和和單不飽和脂肪酰基、特別是飽和脂肪酰基相對抵制諸如氧化的化學(xué)反應(yīng)，并且因此提供更有彈性的系統(tǒng)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，至少50％的脂肪?；窍嗤锓N的脂肪?；?例如，豆蔻?；?、棕櫚?；?。在一些實施方案中，至少75％的脂肪?；窍嗤锓N的脂肪酰基。在一些實施方案中，至少90％的脂肪?；窍嗤锓N的脂肪酰基。

包含單個物種的脂肪?；氖纠粤字?,2-二豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿和1,2-二棕櫚酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿。

要理解的是，本文所述的脂雙層和脂質(zhì)體的相轉(zhuǎn)變、例如熔點(tm)可由技術(shù)人員通過選擇適合于包括在脂質(zhì)中的脂肪?；鶃泶_定，例如，通過選擇相對較短和/或不飽和的脂肪?；?例如，豆蔻?；?來獲得相對較低的熔點；以及/或者通過選擇相對較長和/或飽和的脂肪?；?例如，棕櫚?；?或硬脂酰基)來獲得相對較高的熔點。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，本文所述的脂質(zhì)體的特征為相轉(zhuǎn)變?nèi)埸c高于被施加脂質(zhì)體的表面(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一者中所描述的)的預(yù)期周圍溫度，以使得在預(yù)期周圍溫度下用脂質(zhì)覆蓋的表面將主要由固相脂質(zhì)覆蓋。例如，在一些實施方案中，使用特征為熔點高于生理溫度(例如，約37℃)的脂質(zhì)體來覆蓋具有脂質(zhì)的生理表面(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。

不受任何具體理論的約束，認(rèn)為固相的脂質(zhì)涂層對抗高壓(例如，10個大氣壓或更多)更有彈性，并且因此特別適合于向經(jīng)受此類高壓的表面(例如，關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)面)提供潤滑。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，本文所述的脂質(zhì)體的特征為相轉(zhuǎn)變?nèi)埸c低于被施加脂質(zhì)體的表面(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)的預(yù)期周圍溫度，以使得在預(yù)期周圍溫度下用脂質(zhì)覆蓋的表面將主要由液相脂質(zhì)覆蓋。例如，在一些實施方案中，使用特征為熔點低于生理溫度(例如，約36℃)的脂質(zhì)體來覆蓋具有脂質(zhì)的生理表面(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。

不受任何具體理論的約束，認(rèn)為液相脂質(zhì)涂層在低壓下(例如，低于10個大氣壓)提供最有效潤滑，但它們對抗更高壓力可能不足夠有彈性，并且因此特別適合于向一般不經(jīng)受此類高壓的表面提供潤滑。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，本文所述的脂質(zhì)體的特征為表面電荷，其可為正表面電荷或負(fù)表面電荷。

如本文所使用，短語“表面電荷”指的是表面處或靠近表面、諸如脂質(zhì)體與溶液的界面的電荷。短語“表面電荷”涵蓋與表面處電勢相關(guān)聯(lián)的電荷(例如，使得表面處正電勢指示正表面電荷，而表面處負(fù)電勢指示負(fù)表面電荷)；以及比相反符號電荷更接近表面的電荷(例如，在其中正電荷比負(fù)電荷更接近表面、或反之亦然的兩性離子中)，以使得靠近表面的離子將相對于相反符號電荷主要與靠近表面的電荷相互作用(由于鄰近)。例如，磷脂酰膽堿脂質(zhì)體通常展現(xiàn)正表面電荷，因為膽堿基團(tuán)的正電荷比磷酸基的負(fù)電荷靠近脂質(zhì)體表面。

任選地，脂質(zhì)體的表面電荷與脂質(zhì)體中脂質(zhì)分子的凈電荷相關(guān)聯(lián)，例如，包含陰離子脂質(zhì)的脂質(zhì)體具有負(fù)表面電荷，和/或包含陽離子脂質(zhì)的脂質(zhì)體具有正表面電荷。

替代地或另外，脂質(zhì)體的表面電荷與脂質(zhì)體中脂質(zhì)分子(例如，兩性離子脂質(zhì)分子)的偶極相關(guān)聯(lián)，例如，包含兩性離子脂質(zhì)、所述脂質(zhì)包含磷酸膽堿基團(tuán)的脂質(zhì)體可具有正表面電荷，由于磷酸膽堿基團(tuán)中帶正電銨基比磷酸膽堿基團(tuán)中帶負(fù)電磷酸基(平均)更接近脂質(zhì)體表面。

技術(shù)人員將能夠容易地確定表面電荷。例如，表面電荷的符號可通過比較表面(例如，脂質(zhì)體的)結(jié)合至陰離子對比陽離子化合物(例如，標(biāo)記化合物)的傾向和/或通過ζ電勢測量(例如，根據(jù)本領(lǐng)域中使用的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù))來確定。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，脂質(zhì)體在與一種或更多種水溶性聚合物接觸(例如，在表面上)時破裂。脂質(zhì)體破裂可任選地導(dǎo)致脂質(zhì)體中的脂質(zhì)雙層從彎曲幾何形狀(例如，如在相對球狀的脂質(zhì)體中)轉(zhuǎn)換至更扁平幾何形狀，所述更扁平幾何形狀補充表面和/或附接至表面的一種或更多種水溶性聚合物的幾何形狀(例如，從而增強脂質(zhì)與表面的親和性)；和/或?qū)е赂馄?、更平滑的脂質(zhì)覆蓋表面(例如，從而進(jìn)一步降低摩擦)。

不受任何具體理論的約束，認(rèn)為脂質(zhì)體的破裂是通過表面附接的一種或更多種水溶性聚合物對脂質(zhì)體中脂質(zhì)的親和性引起的，借此脂質(zhì)體的破裂使更大面積的表面附接的一種或更多種水溶性聚合物與脂質(zhì)接觸，從而增加一種或更多種水溶性聚合物與脂質(zhì)之間能量有利相互作用的量。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，脂質(zhì)體和一種或更多種水溶性聚合物經(jīng)選擇以使得選擇的一種或更多種水溶性聚合物在使選擇的脂質(zhì)體破裂上有效。

一種或多種水溶性聚合物：

根據(jù)此部分中所述實施方案中任一個的一種或更多種水溶性聚合物可在本文所述的任何發(fā)明方面的實施方案中任一個的情形中使用，并且與根據(jù)關(guān)于脂質(zhì)體和/或脂質(zhì)的本文所述實施方案中任一個的脂質(zhì)體和/或脂質(zhì)組合。

如本文所使用，短語“水溶性聚合物”涵蓋在ph7下(25℃下)含水(例如，水)環(huán)境中具有每升至少1克溶解性的聚合物。

在本文所述任何實施方案的一些實施方案中，水溶性聚合物具有每升至少2克的溶解性(在上述條件下)。在一些實施方案中，所述溶解性為每升至少5克。在一些實施方案中，所述溶解性為每升至少10克。在一些實施方案中，所述溶解性為每升至少20克。在一些實施方案中，所述溶解性為每升至少50克。在一些實施方案中，所述溶解性為每升至少100克。

根據(jù)本文所述任何實施方案的一種或更多種水溶性聚合物可包含至少一種離子型聚合物和/或至少一種非離子型聚合物，所述聚合物如本文所定義為水溶性的。

如本文所使用，短語“非離子型聚合物”指的是不具有帶電基團(tuán)的聚合物。

適合的非離子型水溶性聚合物的實例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(本文還可交換地稱為聚維酮和/或pvp)和聚氧化乙烯(本文還可交換地稱為peo、peg和/或聚乙二醇)。

如本文所使用，短語“離子型聚合物”指的是具有至少一個帶電基團(tuán)的聚合物，并且涵蓋在ph7下含水(例如，水)環(huán)境中具有凈負(fù)電荷的聚合物(本文還稱為“陰離子型聚合物”)、具有凈正電荷的聚合物(本文還稱為“陽離子型聚合物”)、和不具有凈電荷的聚合物(本文還稱為“兩性離子型聚合物”)。

貫穿本文，短語“帶電基團(tuán)”指的是離子型(如本文所定義的)的任何官能團(tuán)(例如，本文所述的官能團(tuán))，包括例如，胺基、羧酸基、硫酸基、磺酸基、磷酸基和膦酸基。因此，部分或分子中的每個電荷與一個帶電基團(tuán)相關(guān)聯(lián)，但單個帶電基團(tuán)(例如，非取代磷酸基)可與相同符號的多于一個電荷相關(guān)聯(lián)(例如，二價陰離子、二價陽離子)。

貫穿本文，術(shù)語“離子型”指的是在ph7下含水介質(zhì)(例如，水)中，在部分和/或分子中(在群體中至少50％的部分和/或分子中)的至少一個原子上存在電荷。電荷可為負(fù)(陰離子)或正(陽離子)。如果存在多于一個電荷，則電荷可為負(fù)(陰離子)和/或正(陽離子)，例如，負(fù)電荷和正電荷均可存在(兩性離子)。

在與離子型聚合物有關(guān)的本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，聚合物中至少75％的離子型基團(tuán)具有相同電荷，即，至少75％的離子型基團(tuán)為陽離子型基團(tuán)或為陰離子型基團(tuán)，以使得聚合物大致上分別為陽離子或陰離子型。在一些實施方案中，聚合物中至少90％的離子型基團(tuán)具有相同電荷。在一些實施方案中，聚合物中至少95％的離子型基團(tuán)具有相同電荷。在一些實施方案中，聚合物中至少98％的離子型基團(tuán)具有相同電荷。在一些實施方案中，聚合物中至少99％的離子型基團(tuán)具有相同電荷。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，聚合物中約50％的離子型基團(tuán)具有正電荷并且聚合物中約50％的離子型基團(tuán)具有負(fù)電荷，以使得聚合物大致上為兩性離子型。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，離子型聚合物特征為每1kda分子量的聚合物1至6個帶電基團(tuán)(離子型基團(tuán))的電荷密度。在一些實施方案中，所述離子型聚合物每1kda具有1.5至4個帶電基團(tuán)。在一些實施方案中，所述離子型聚合物每1kda具有2至3個帶電基團(tuán)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，離子型聚合物特征為每1kda分子量的聚合物1至6個電荷的凈電荷(即，陰離子型基團(tuán)數(shù)與陽離子型基團(tuán)數(shù)之間的差值)。在一些實施方案中，所述離子型聚合物每1kda具有1.5至4個電荷的凈電荷。在一些實施方案中，所述離子型聚合物每1kda具有2至3個電荷的凈電荷。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述離子型聚合物為陰離子型聚合物，例如，特征為每1kda分子量的聚合物1至6個電荷的凈負(fù)電荷的聚合物。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，離子型聚合物為陽離子型聚合物，例如，特征為每1kda分子量的聚合物1至6個電荷的凈正電荷的聚合物。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，離子型聚合物是多糖(離子型多糖)。

如貫穿本文所使用，術(shù)語“多糖”指的是主要(至少50重量％)由通過糖苷鍵來連接的單糖單位組成的聚合物。

如本文所使用，術(shù)語“單糖”涵蓋碳水化合物本身(具有式cn(h2o)n，其中n為至少3，通常3至10)，以及其衍生物，諸如氨基糖，其中至少一個羥基被胺或酰胺基替換；糖酸，其中一或二個碳原子氧化形成羧酸基團(tuán)；?；瘑翁牵渲兄辽僖粋€羥基和/或胺基被?；?例如，乙?；?取代；和硫酸化單糖，其中至少一個羥基被硫酸基團(tuán)替換。

單糖的實例包括但不限于：己糖(例如，d-己糖和/或l-己糖)，諸如阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖和塔格糖；戊糖(例如，d-戊糖和/或l-戊糖)，諸如阿拉伯糖、來蘇糖、木糖、核糖、核酮糖和木酮糖；和己糖衍生物，諸如葡萄糖醛酸、艾杜糖醛酸、甘露糖醛酸、古洛糖醛酸、葡萄糖胺和其n-烷基衍生物、半乳糖胺和其n-烷基衍生物、n-乙酰葡萄糖胺、n-乙酰半乳糖胺、以及單硫酸化和二硫酸化n-乙酰半乳糖胺、葡萄糖醛酸和艾杜糖醛酸。

如本文所使用，短語“糖苷鍵”指的是一種化合物(例如，單糖單體)的半縮醛基與另一種化合物(例如，另一個單糖單體)的羥基之間的鍵。

離子型多糖的實例包括但不限于透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、藻酸、黃原膠、殼聚糖和n-烷基殼聚糖衍生物。

透明質(zhì)酸是陰離子型多糖，其包含陰離子型葡萄糖醛酸單體單位與非離子型n-乙酰葡萄糖胺單體單位。透明質(zhì)酸是示例性陰離子型聚合物。

硫酸軟骨素是陰離子型多糖，其包含陰離子型硫酸化(例如，單硫酸化和/或二硫酸化)n-乙酰半乳糖胺、葡萄糖醛酸和/或艾杜糖醛酸單體單位，以及陰離子型葡萄糖醛酸和/或艾杜糖醛酸單體單位，與非離子型n-乙酰半乳糖胺單體單位。

藻酸是陰離子型多糖，其包含陰離子型甘露糖醛酸和古洛糖醛酸單體單位。

黃原膠是陰離子型多糖，其包含陰離子型葡萄糖醛酸單體單位，與非離子型葡萄糖和甘露糖單體單位(包括其乙?；?或丙酮基衍生物)。

殼聚糖是陽離子型多糖，其包含陽離子型葡萄糖胺單體單位，任選地與非離子型n-乙酰葡萄糖胺單體單位。在n-烷基殼聚糖衍生物中，葡萄糖胺單位的至少一部分包含附接至氮原子的1、2或3個烷基、優(yōu)選c1-4烷基。在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，附接至氮原子的烷基各自獨立地為甲基或乙基。在一些實施方案中，所述烷基是甲基。在一些實施方案中，所述n-烷化單體單位是n-三甲基葡萄糖胺。

本文中，術(shù)語“透明質(zhì)酸”、“硫酸軟骨素”、“藻酸”、“黃原膠”、“殼聚糖”、“n-烷基殼聚糖衍生物”和本文中命名的任何其他離子型化合物，涵蓋所命名化合物的所有鹽與非離子形式(例如，陰離子型多糖的酸形式，和陽離子型多糖的游離堿形式)。

不受任何具體理論的約束，認(rèn)為表面上的透明質(zhì)酸在結(jié)合至脂質(zhì)體和使脂質(zhì)體破裂上特別有效，從而形成具有對表面相對較高的親和性的脂質(zhì)涂層(例如，脂質(zhì)雙層)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，多糖呈鹽的形式。在一些實施方案中，所述鹽是藥用可接受的鹽(例如，用于本文所述的眼科施加的眼科可接受鹽，適合于用于本文所述的胃腸外應(yīng)用的胃腸外施用的鹽)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述多糖具有每個單糖殘基0.2至1個帶電基團(tuán)。在一些實施方案中，所述多糖具有每個單糖殘基0.2至0.9個帶電基團(tuán)。在一些實施方案中，所述多糖具有每個單糖殘基0.3至0.7個帶電基團(tuán)。在一些實施方案中，所述多糖具有每個單糖殘基0.4至0.6個帶電基團(tuán)。在一些實施方案中，所述多糖具有每個單糖殘基約0.5個帶電基團(tuán)。

要理解的是，單糖殘基可包含多于一個帶電基團(tuán)(例如，硫酸根基團(tuán)和羧酸根基團(tuán))。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，單糖殘基包含不多于一個帶電基團(tuán)，即，0或1個帶電基團(tuán)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，多糖特征為每個單糖殘基0.2至1個電荷的凈電荷(即，陰離子型基團(tuán)數(shù)與陽離子型基團(tuán)數(shù)之間的差值)。在一些實施方案中，所述凈電荷為每個單糖殘基0.2至0.9個電荷。在一些實施方案中，所述凈電荷為每個單糖殘基0.3至0.7個電荷。在一些實施方案中，所述凈電荷為每個單糖殘基0.4至0.6個電荷。在一些實施方案中，所述凈電荷為每個單糖殘基約0.5個電荷。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述離子型聚合物的分子量(即，平均分子量)在0.05mda至10mda的范圍。在一些實施方案中，所述分子量為0.05mda至5mda。在一些實施方案中，所述分子量為0.5mda至10mda。在一些實施方案中，所述分子量為0.5mda至5mda。在一些實施方案中，離子型聚合物是具有上述分子量的多糖。在一些實施方案中，離子型聚合物是具有上述分子量的透明質(zhì)酸。

貫穿本文，聚合物的“平均分子量”指的是重均分子量(mw)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述水溶性聚合物包含一種或更多種生物聚合物。

本文中，術(shù)語“生物聚合物”指的是在活有機體中天然存在的聚合物。生物聚合物的實例包括但不限于多核苷酸(例如，rna和dna)、多肽、多糖和它們的綴合物(例如，包含多肽和多糖部分的糖蛋白和蛋白聚糖)。要理解的是，生物聚合物可任選地包含相關(guān)單體單位的許多不同物種(例如，約20個不同類型的氨基酸殘基和/或各種類型的單糖部分)，其中單體單位的特定物種很少或不重復(fù)，因至少一些單體單位是結(jié)構(gòu)相關(guān)的(例如，是氨基酸殘基或單糖部分)而還被視為聚合物。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種生物聚合物包含多肽(任選地附接至一個或更多個糖部分)和/或多糖。

包含多肽的適合的生物聚合物的實例包括但不限于粘蛋白和潤滑素(lubricin)。

本文中，術(shù)語“潤滑素”指的是約345kda的蛋白聚糖(本領(lǐng)域還稱為“蛋白聚糖4”)。人潤滑素是由prg4基因編碼的。潤滑素任選地包含潤滑素的同種型a和/或同種型b的多肽序列，例如根據(jù)ncbi參考序列np_001121180。

本文中，術(shù)語“粘蛋白”指的是由許多動物產(chǎn)生的高分子量糖基化蛋白質(zhì)家族，并且涵蓋人粘蛋白，諸如像，粘蛋白1(例如，根據(jù)ncbi參考序列np_001018016)、粘蛋白2(例如，根據(jù)ncbi參考序列np_002448)、粘蛋白3a(例如，根據(jù)ncbi參考序列np_005951)、粘蛋白3b、粘蛋白4(例如，根據(jù)ncbi參考序列np_004523)、粘蛋白5ac、粘蛋白5b(例如，根據(jù)ncbi參考序列np_002449)、粘蛋白6(例如，根據(jù)ncbi參考序列np_005952)、粘蛋白7(例如，根據(jù)ncbi參考序列np_001138478)、粘蛋白8、粘蛋白12、粘蛋白13、粘蛋白15、粘蛋白16(例如，根據(jù)ncbi參考序列np_078966)、粘蛋白17(例如，根據(jù)ncbi參考序列np_001035194)、粘蛋白19、以及粘蛋白20(例如，根據(jù)ncbi參考序列np_001269435)。

所述多糖可為非離子型聚合物(如本文所定義的)或離子型聚合物(如本文所定義的)，例如根據(jù)涉及離子型多糖的任何本文所述實施方案。

透明質(zhì)酸(例如，根據(jù)本文所述任何相應(yīng)實施方案)是適合的多糖的非限制性實例以及適合的陰離子型聚合物的非限制性實例。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述一種或更多種水溶性聚合物經(jīng)選擇以增強脂質(zhì)體對表面的親和性，即，脂質(zhì)體脂質(zhì)對由一種或更多種水溶性聚合物涂布的表面比缺少一種或更多種水溶性聚合物的表面具有更大親和性。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述一種或更多種水溶性聚合物包含選擇的離子型聚合物以使得脂質(zhì)體的特征為具有與離子型聚合物凈電荷符號相反的符號的表面電荷。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述脂質(zhì)體的特征為負(fù)表面電荷(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)，并且一種或更多種水溶性聚合物包含具有凈正電荷的離子型聚合物(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，所述離子型聚合物是具有凈正電荷的多糖(例如，在相應(yīng)實施方案中任一個中本文所述的陽離子型多糖)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述脂質(zhì)體特征為正表面電荷(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)，并且一種或更多種水溶性聚合物包含具有凈負(fù)電荷的離子型聚合物(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，所述離子型聚合物是具有凈負(fù)電荷的多糖(例如，在相應(yīng)實施方案中任一個中本文所述的陰離子型多糖)。在一些實施方案中，所述離子型聚合物是透明質(zhì)酸(任選地透明質(zhì)酸鹽，根據(jù)本文使用的“透明質(zhì)酸”的定義)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，兩親性脂質(zhì)包含至少一種包含磷酸乙醇胺基團(tuán)的磷脂或其n-烷基衍生物(例如，在相應(yīng)實施方案中任一個中)，并且一種或更多種水溶性聚合物包含具有凈負(fù)電荷的離子型聚合物(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，所述離子型聚合物是具有凈負(fù)電荷的多糖(例如，本文所述的陰離子型多糖)。在一些實施方案中，所述離子型聚合物是透明質(zhì)酸。

在任何本文所述實施方案中的一些實施方案中，本文所述的水溶性聚合物包含至少兩種根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案的水溶性聚合物。在一些實施方案中，所述水溶性聚合物包含至少三種根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案的水溶性聚合物。

在任何本文所述實施方案的一些實施方案中，本文所述的水溶性聚合物包含至少一種生物聚合物(根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案)與至少一種非離子型聚合物(根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案)組合。在一些實施方案中，本文所述的水溶性聚合物包含至少一種粘蛋白和/或潤滑素生物聚合物(根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案)與至少一種非離子型聚合物(根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案)組合。

在任何本文所述實施方案的一些實施方案中，本文所述的水溶性聚合物包含至少一種生物聚合物(根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案)與至少一種離子型聚合物(根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案)組合。在一些實施方案中，本文所述的水溶性聚合物包含至少一種粘蛋白和/或潤滑素生物聚合物(根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案)與至少一種離子型聚合物(根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案)組合。

在任何本文所述實施方案的一些實施方案中，本文所述的水溶性聚合物包含至少一種離子型聚合物(根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案)與至少一種非離子型聚合物(根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案)組合。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物的分子量(即，平均分子量)在3kda至10mda的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述分子量為10kda至10mda。在一些實施方案中，所述分子量為20kda至5mda。在一些實施方案中，所述分子量為30kda至2.5mda。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物的分子量(即，平均分子量)在3kda至1mda的范圍。在一些實施方案中，所述分子量為10kda至1mda。在一些實施方案中，所述分子量為20kda至500kda。在一些實施方案中，所述分子量為30kda至250kda。在一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物包含具有上述分子量的非離子型聚合物(根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案)。在一些實施方案中，非離子型聚合物是具有上述分子量的pvp和/或peo。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物的分子量(即，平均分子量)在0.05mda至10mda的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述分子量為0.05mda至5mda。在一些實施方案中，所述分子量為0.5mda至10mda。在一些實施方案中，所述分子量為0.5mda至5mda。在一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物包含具有上述分子量的離子型聚合物(根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案)，任選地離子型多糖。在一些實施方案中，所述離子型聚合物是具有上述分子量的透明質(zhì)酸。

在一些實施方案中，溶液(根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案)中水溶性聚合物的濃度在0.01mg/ml至10mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在0.03mg/ml至10mg/ml的范圍。在一些實施方案中所述濃度在0.1mg/ml至10mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在0.3mg/ml至10mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，水溶性聚合物是pvp、peo和/或離子型聚合物和/或多糖(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)，任選地透明質(zhì)酸。

在一些實施方案中，溶液(根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案)中每種水溶性聚合物的濃度在0.01mg/ml至10mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在0.03mg/ml至10mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在0.1mg/ml至10mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在0.3mg/ml至10mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，水溶性聚合物是pvp、peo和/或透明質(zhì)酸。

在一些實施方案中，溶液(根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案)中一種或更多種水溶性聚合物的總濃度在0.01mg/ml至20mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述總濃度在0.03mg/ml至20mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述總濃度在0.1mg/ml至10mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述總濃度在0.3mg/ml至10mg/ml的范圍內(nèi)。

在一些實施方案中，溶液(根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案)中水溶性聚合物的濃度在0.01mg/ml至1mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在0.03mg/ml至1mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在0.1mg/ml至1mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在0.3mg/ml至1mg/ml的范圍。在一些實施方案中，水溶性聚合物是pvp、peo和/或離子型聚合物和/或多糖(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)，任選地透明質(zhì)酸。

在一些實施方案中，溶液(根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案)中每種水溶性聚合物的濃度在0.01mg/ml至1mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在0.03mg/ml至1mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在0.1mg/ml至1mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在0.3mg/ml至1mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，水溶性聚合物是pvp、peo和/或透明質(zhì)酸。

在一些實施方案中，溶液(根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案)中一種或更多種水溶性聚合物的總濃度在0.01mg/ml至2mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述總濃度在0.03mg/ml至2mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述總濃度在0.1mg/ml至1mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述總濃度在0.3mg/ml至1mg/ml的范圍內(nèi)。

在一些實施方案中，溶液(根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案)中水溶性聚合物的濃度在0.01mg/ml至3mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在0.01mg/ml至1mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在0.01mg/ml至0.3mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在0.01mg/ml至0.1mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，水溶性聚合物是pvp、peo和/或透明質(zhì)酸。

在一些實施方案中，溶液(根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案)中每種水溶性聚合物的濃度在0.01mg/ml至3mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在0.01mg/ml至1mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在0.01mg/ml至0.3mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述濃度在0.01mg/ml至0.1mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，水溶性聚合物是pvp、peo和/或透明質(zhì)酸。

在一些實施方案中，溶液(根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案)中一種或更多種水溶性聚合物的總濃度在0.01mg/ml至6mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述總濃度在0.01mg/ml至2mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述總濃度在0.01mg/ml至0.6mg/ml的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，所述總濃度在0.01mg/ml至0.2mg/ml的范圍內(nèi)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物包含小于3mg/ml濃度的透明質(zhì)酸、pvp和/或peo。在一些實施方案中，透明質(zhì)酸、pvp和/或peo濃度為至少0.01mg/ml。在一些實施方案中，透明質(zhì)酸、pvp和/或peo濃度為至少0.03mg/ml。在一些實施方案中，透明質(zhì)酸、pvp和/或peo濃度為至少0.1mg/ml。在一些實施方案中，透明質(zhì)酸、pvp和/或peo濃度為至少0.3mg/ml。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物包含小于0.75mg/ml濃度的透明質(zhì)酸、pvp和/或peo。在一些實施方案中，透明質(zhì)酸、pvp和/或peo濃度為至少0.01mg/ml。在一些實施方案中，透明質(zhì)酸、pvp和/或peo濃度為至少0.03mg/ml。在一些實施方案中，透明質(zhì)酸、pvp和/或peo濃度為至少0.1mg/ml。在一些實施方案中，透明質(zhì)酸、pvp和/或peo濃度為至少0.3mg/ml。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物包含小于0.5mg/ml濃度的透明質(zhì)酸、pvp和/或peo。在一些實施方案中，透明質(zhì)酸、pvp和/或peo濃度為至少0.01mg/ml。在一些實施方案中，透明質(zhì)酸、pvp和/或peo濃度為至少0.03mg/ml。在一些實施方案中，透明質(zhì)酸、pvp和/或peo濃度為至少0.1mg/ml。在一些實施方案中，透明質(zhì)酸、pvp和/或peo濃度為至少0.3mg/ml。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物包含小于0.25mg/ml濃度的透明質(zhì)酸、pvp和/或peo。在一些實施方案中，透明質(zhì)酸、pvp和/或peo酸濃度為至少0.01mg/ml。在一些實施方案中，透明質(zhì)酸、pvp和/或peo濃度為至少0.03mg/ml。在一些實施方案中，透明質(zhì)酸、pvp和/或peo濃度為至少0.1mg/ml。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物包含小于0.1mg/ml濃度的透明質(zhì)酸、pvp和/或peo。在一些實施方案中，透明質(zhì)酸、pvp和/或peo濃度為至少0.01mg/ml。在一些實施方案中，透明質(zhì)酸、pvp和/或peo濃度為至少0.03mg/ml。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，溶液的粘性(其可至少在部分程度上反映其中一種或更多種水溶性聚合物的濃度)不大于1000cp(厘泊)。在一些實施方案中，所述粘性不大于500cp。在一些實施方案中，所述粘性不大于200cp。在一些實施方案中，所述粘性不大于100cp。在一些實施方案中，所述粘性不大于50cp。在一些實施方案中，所述粘性不大于20cp。在一些實施方案中，所述粘性不大于10cp。在一些實施方案中，所述粘性不大于5cp。在一些實施方案中，所述粘性不大于3cp。在一些實施方案中，所述粘性不大于2cp。在一些實施方案中，所述溶液是具有本文所述粘性的水溶液。

本文中，溶液的粘性在20℃的溫度和1秒^-1剪切速率下測定(除非另外指示)。

水溶性聚合物附接至表面：

根據(jù)此部分中所述實施方案中任一個的水溶性聚合物附接至表面可用于在本文所述的任何發(fā)明方面的實施方案中任一個的情形中，并且與根據(jù)關(guān)于脂質(zhì)體和/或脂質(zhì)的本文所述實施方案中任一個的脂質(zhì)體和/或脂質(zhì)組合，并且與根據(jù)關(guān)于一種或更多種水溶性聚合物的本文所述實施方案中任一個的一種或更多種水溶性聚合物組合。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，降低表面的摩擦系數(shù)的方法包括使表面和/或一種或更多種水溶性聚合物改性，以便促進(jìn)一種或更多種水溶性聚合物附接至表面。所述改性可任選地包括將官能團(tuán)或部分引入至能夠與另一種材料(例如，一種或更多種水溶性聚合物或表面)形成共價鍵或選擇性非共價鍵的一種材料(例如，表面或一種或更多種水溶性聚合物)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，至少一種水溶性聚合物經(jīng)選擇為可附接至表面。

本文中，短語“可附接至表面”和其變型指的是致使分子(例如，在本文所述的水溶性聚合物處)能夠經(jīng)由共價或非共價相互作用來附接至表面的分子性質(zhì)。此類相互作用的實例包括但不限于共價鍵、靜電引力、疏水鍵、氫鍵和芳族相互作用。要理解的是此種性質(zhì)取決于分子(例如，本文所述的水溶性聚合物)的性質(zhì)和表面的性質(zhì)，以使得可附接至一個表面的分子不必可附接至另一個表面。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物可通過靜電相互作用來附接至表面。在一些此類實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物包含具有與表面的表面電荷的符號相反的凈電荷(例如，特征為本文所述的電荷密度)的離子型聚合物。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物可通過共價結(jié)合和/或通過選擇性非共價結(jié)合(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)來附接至表面。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物包含改性水溶性聚合物，其中水溶性聚合物(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)經(jīng)改性以便進(jìn)一步包含用于將聚合物附接至表面的至少一個官能團(tuán)。在一些實施方案中，改性的水溶性聚合物包含至少一個官能團(tuán)，所述官能團(tuán)與表面(例如，本文所述的改性表面或非改性表面)上存在的一個或更多個特定官能團(tuán)(例如，羥基、胺基、巰基和/或氧代基)形成共價鍵。

本文中，短語“用于附接的官能團(tuán)”涵蓋具有任何大小和任何官能度的化學(xué)基團(tuán)和部分。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，水溶性聚合物包含用于附接至表面的二羥苯基官能團(tuán)。

本文中，術(shù)語“二羥苯基”指的是這樣的芳基(如本文所定義的)，它是其任何位置處被兩個羥基取代的苯基。苯基可任選地被另外的取代基(可任選地包含另外的羥基)取代，以進(jìn)而形成取代的二羥苯基；或替代地，苯基不包含除了兩個羥基以外的取代基，以使得二羥苯基是未取代的二羥苯基。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，二羥苯基是鄰位二羥苯基(其中羥基在相鄰位置處附接至苯基)或?qū)ξ欢u苯基(其中羥基附接至苯環(huán)的相對側(cè))，各自為取代或未取代的二羥苯基。在一些此類實施方案中，鄰位二羥苯基或?qū)ξ欢u苯基是未取代的二羥苯基。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，二羥苯基是取代或未取代的鄰位二羥苯基。在一些此類實施方案中，鄰位二羥苯基是未取代的鄰位二羥苯基。

根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案的二羥苯基可任選地根據(jù)lee等人[pnas2006，103：12999-13003]和/或brodie等人[biomedicalmaterials2011，6：015014]中針對二羥苯基(兒茶酚)基團(tuán)所述的任一種或多種附接機制來共價和/或非共價附接至表面，上述文獻(xiàn)中每一個的內(nèi)容以其全文并入，并且特別是關(guān)于二羥苯基(兒茶酚)基團(tuán)結(jié)合至表面的內(nèi)容。

不受任何具體理論的約束，認(rèn)為鄰位二羥苯基和對位二羥苯基特別適合于通過氧化(在甚至非常溫和的氧化條件下)成反應(yīng)性醌部分來形成共價鍵，所述反應(yīng)性醌部分可例如與胺基(例如，伯胺基)、巰基和其他苯基(例如，二羥苯基)形成共價鍵。進(jìn)一步認(rèn)為鄰位二羥苯基特別適合于形成非共價鍵，例如，與能夠經(jīng)由靜電引力(例如，在羥基去質(zhì)子化后)和/或氫鍵來結(jié)合至兩個相鄰羥基的原子或官能團(tuán)形成非共價鍵。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，二羥苯基能夠與表面上的一個或更多個官能團(tuán)形成共價和/或非共價鍵，例如，取決于諸如ph的條件。例如，二羥苯基可任選地在諸如至少約8.5的相對堿性ph(例如，胺相對親核的ph，從而通過親核攻擊促進(jìn)共價鍵形成)下對與胺基形成共價鍵特別易感，而在較低ph(例如，胺帶正電時的ph，從而促進(jìn)靜電相互作用和/或氫鍵)下對與胺形成非共價鍵更易感。

具有二羥苯基的分子(例如，水溶性聚合物)的改性可使用本領(lǐng)域已知的任何適合的綴合技術(shù)來進(jìn)行。技術(shù)人員將能夠容易地對任何待改性的給定分子(水溶性聚合物)選擇適合的技術(shù)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，分子(例如，水溶性聚合物)的改性是通過將包含二羥苯基和胺基的化合物綴合至可偶聯(lián)至胺基的被改性分子上的官能團(tuán)來進(jìn)行的。多巴胺是包含二羥苯基和胺基的化合物的非限制性實例?？膳悸?lián)至胺基的官能團(tuán)的實例包括但不限于：羧基，其可偶聯(lián)(例如，通過碳化二亞胺)至胺以形成酰胺鍵；和醛基，其可偶聯(lián)至胺以形成亞胺。

在示例性實施方案中，改性的水溶性聚合物是經(jīng)由酰胺鍵綴合至至少一個多巴胺部分的透明質(zhì)酸(通過將多巴胺胺基綴合至透明質(zhì)酸羧酸基團(tuán))。綴合至多巴胺的透明質(zhì)酸的羧酸基團(tuán)的百分率可任選地為例如，在0.1％至90％的范圍內(nèi)，任選地1％至50％，任選地3％至25％，和任選地10％至20％。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，二羥苯基是用于附接(共價和/或非共價)至包含胺基、任選地伯胺基的表面的官能團(tuán)。在一些實施方案中，此種表面包含蛋白質(zhì)，并且胺基可任選地為賴氨酸側(cè)鏈胺基和/或n末端胺基。在一些實施方案中，表面包含骨膠原。在一些實施方案中，表面包含軟骨(例如，關(guān)節(jié)軟骨)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，降低表面的摩擦系數(shù)的方法包括使表面改性以獲得改性的表面。在一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物經(jīng)選擇為可附接至所述改性的表面。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，改性的表面經(jīng)改性以便具有與一個或更多個特定官能團(tuán)(例如，羥基、胺基、巰基和/或氧代基)形成共價鍵的官能團(tuán)，并且一種或更多種水溶性聚合物經(jīng)選擇以包含一個或更多個此類基團(tuán)，從而可附接至改性的表面。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，改性的表面經(jīng)改性以便具有能夠選擇性結(jié)合(例如，通過非共價結(jié)合)至靶部分的部分，并且一種或更多種水溶性聚合物經(jīng)選擇以包含一個或更多個此類靶部分，從而可附接至改性的表面。在一些實施方案中，改性的表面上的部分和水溶性聚合物上的靶部分各自為蛋白質(zhì)(或其片段)和蛋白質(zhì)的對應(yīng)配體(例如，抗生物素蛋白和生物素)。例如，蛋白質(zhì)(或蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域)可任選地附接至表面以形成改性的表面，并且一種或更多種水溶性聚合物經(jīng)選擇以包含對應(yīng)配體；或配體可任選地附接至表面以形成改性的表面，并且一種或更多種水溶性聚合物經(jīng)選擇以包含結(jié)合至配體的蛋白質(zhì)(或其片段)。

選擇為可附接至改性的表面的水溶性聚合物可為本身可附接的，即，水溶性聚合物(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)可在不對聚合物進(jìn)行任何改性的情況下附接至表面；或水溶性聚合物可為改性的水溶性聚合物(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，本文所述的水溶性聚合物是改性的水溶性聚合物，其中用于將聚合物附接至表面的至少一個官能團(tuán)的至少一部分是能夠選擇性非共價結(jié)合的靶部分(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。生物素酰化水溶性聚合物是此種改性的水溶性聚合物的實例。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，本文所述的水溶性聚合物經(jīng)選擇以便在不對聚合物改性的情況下包含能夠選擇性非共價結(jié)合的靶部分(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，水溶性聚合物是配體(例如，多糖配體、多肽配體)，并且表面(例如，改性的表面)包含結(jié)合至此種配體的蛋白質(zhì)(或其片段)。在一些實施方案中，水溶性聚合物是蛋白質(zhì)(或其片段)，并且表面(例如，改性的表面)包含結(jié)合至此類蛋白質(zhì)(或其片段)的配體。

用于如本文所述的例如水溶性聚合物(改性或非改性)至表面(改性或非改性)的共價附接的官能團(tuán)的實例包括但不限于：

親核基團(tuán)，諸如巰基、胺(例如，伯胺或仲胺)和羥基，其可與例如包含親核離去基團(tuán)、邁克爾(michael)接受體、?；u、異氰酸基和/或異硫氰酸基的官能團(tuán)(例如，如本文所描述的)形成共價鍵；

親核離去基團(tuán)，諸如鹵、疊氮(-n3)、硫酸基、磷酸基、磺?；?例如甲磺?；⒓妆交酋；?、n-羥基琥珀酰亞胺(nhs)(例如nhs酯)、磺基-n-羥基琥珀酰亞胺、和酐，其可與例如親核基團(tuán)(例如，如本文所描述的)形成共價鍵；

邁克爾接受體，諸如烯酮(例如，馬來酰亞胺、丙烯酸基、甲基丙烯酸基、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺)、硝基和乙烯砜，其可與例如親核基團(tuán)(例如，如本文所描述的)、任選地巰基形成共價鍵；

二羥苯基(根據(jù)任何本文所述相應(yīng)實施方案)，其可與例如親核基團(tuán)(例如，如本文所描述的)和/或取代或未取代的苯基(例如，另一個二羥苯基)形成共價鍵，如本文所描述的；

?；u(-c(＝o)-鹵素)、異氰酸基(-nco)和異硫氰酸基(-n＝c＝s)，可與例如親核基團(tuán)(例如，如本文所描述的)形成共價鍵；

羧酸基(-c(＝o)oh)，其可與例如胺(例如，伯胺)形成共價鍵以形成酰胺鍵；以及

氧代基(例如，醛)，其可與胺(例如，伯胺)形成共價亞胺鍵。

對于任何上述用于共價附接的官能團(tuán)而言，官能團(tuán)可在水溶性聚合物(例如，改性的水溶性聚合物)上或表面(例如，改性的表面)上。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，將一種或更多種水溶性聚合物附接至表面是經(jīng)由連接體(linker)實現(xiàn)的。

本文中，術(shù)語“連接體”指的是結(jié)合(經(jīng)由共價和/或非共價鍵)至兩種或更多種物質(zhì)(例如，本文所述的表面和本文所述的至少一種水溶性聚合物)的化合物或部分。在其中連接體僅經(jīng)由非共價鍵來結(jié)合的實施方案中，連接體可視為獨立化合物。在其中連接體通過至少一個共價鍵來結(jié)合至至少一種物質(zhì)的實施方案中，連接體可認(rèn)為是其所結(jié)合至的物質(zhì)的一部分的部分，例如，本文所述的改性的表面和/或改性的水溶性聚合物的部分。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，連接體包含非共價結(jié)合至表面的至少一個官能團(tuán)或部分(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)，和非共價結(jié)合至水溶性聚合物的至少一個官能團(tuán)或部分(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，被所述官能團(tuán)或部分所結(jié)合的水溶性聚合物是多糖(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)，并且連接體包含能夠選擇性結(jié)合至多糖的至少一種多糖結(jié)合多肽(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，水溶性聚合物是透明質(zhì)酸(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)，并且連接體包含能夠選擇性結(jié)合至透明質(zhì)酸的至少一種透明質(zhì)酸結(jié)合多肽(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至表面包括將連接體非共價附接至表面，從而形成水溶性聚合物可附接至其上的改性的表面。此類改性的表面包含能夠非共價結(jié)合至水溶性聚合物的至少一個官能團(tuán)或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現(xiàn)水溶性聚合物附接至所得改性的表面之前，將連接體附接至表面。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至表面包括將連接體非共價附接至水溶性聚合物，從而形成可附接至表面的改性的水溶性聚合物。此類改性的水溶性聚合物包含能夠非共價結(jié)合至表面的至少一個官能團(tuán)或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現(xiàn)所得改性的水溶性聚合物附接至表面之前，將連接體附接至水溶性聚合物。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，連接體包含共價結(jié)合至表面的至少一個官能團(tuán)或部分(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)，和共價結(jié)合至水溶性聚合物的至少一個官能團(tuán)或部分(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至表面包括將連接體共價附接至表面，從而形成水溶性聚合物可附接至其上的改性的表面。此類改性的表面包含能夠共價結(jié)合至水溶性聚合物的至少一個官能團(tuán)或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現(xiàn)水溶性聚合物附接至所得改性的表面之前，將連接體附接至表面。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至表面包括將連接體共價附接至水溶性聚合物，從而形成可附接至表面的改性的水溶性聚合物。此類改性的水溶性聚合物包含能夠共價結(jié)合至表面的至少一個官能團(tuán)或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現(xiàn)所得改性的水溶性聚合物附接至表面之前，將連接體附接至水溶性聚合物。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，連接體包含非共價結(jié)合至表面的至少一個官能團(tuán)或部分(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)，和共價結(jié)合至水溶性聚合物的至少一個官能團(tuán)或部分(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至表面包括將連接體非共價附接至表面，從而形成水溶性聚合物可附接至其上的改性的表面。此類改性的表面包含能夠共價結(jié)合至水溶性聚合物的至少一個官能團(tuán)或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現(xiàn)水溶性聚合物附接至所得改性的表面之前，將連接體附接至表面。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至表面包括將連接體共價附接至水溶性聚合物，從而形成可附接至表面的改性的水溶性聚合物。此類改性的水溶性聚合物包含能夠非共價結(jié)合至表面的至少一個官能團(tuán)或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現(xiàn)所得改性的水溶性聚合物附接至表面之前，將連接體附接至水溶性聚合物。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，連接體包含共價結(jié)合至表面的至少一個官能團(tuán)或部分(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)，和非共價結(jié)合至水溶性聚合物的至少一個官能團(tuán)或部分(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，水溶性聚合物是多糖(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)，并且連接體包含能夠選擇性結(jié)合至多糖的至少一種多糖結(jié)合多肽(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，水溶性聚合物是透明質(zhì)酸(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)，并且連接體包含能夠選擇性結(jié)合至透明質(zhì)酸的至少一種透明質(zhì)酸結(jié)合多肽(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至表面包括將連接體共價附接至表面，從而形成水溶性聚合物可附接至其上的改性的表面。此類改性的表面包含能夠非共價結(jié)合至水溶性聚合物的至少一個官能團(tuán)或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現(xiàn)水溶性聚合物附接至所得改性的表面之前，將連接體附接至表面。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至表面包括將連接體非共價附接至水溶性聚合物，從而形成可附接至表面的改性的水溶性聚合物。此類改性的水溶性聚合物包含能夠共價結(jié)合至表面的至少一個官能團(tuán)或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現(xiàn)所得改性的水溶性聚合物附接至表面之前，將連接體附接至水溶性聚合物。

如本文所使用，短語“多糖結(jié)合多肽”涵蓋能夠選擇性結(jié)合(例如，非共價)至多糖的任何多肽或寡肽(例如，長度至少4個氨基酸殘基的肽鏈)。各種各樣的多糖結(jié)合多肽和其結(jié)合特異性將是技術(shù)人員可知的，并且包括短肽序列(例如，長度4至50、任選地4至20個氨基酸殘基)和諸如蛋白質(zhì)或其片段(例如，碳水化合物結(jié)合組件和/或結(jié)構(gòu)域)的更長多肽。另外，短語“多糖結(jié)合多肽”涵蓋能夠特異性結(jié)合至多糖的抗體。技術(shù)人員將可獲得此類抗體，和/或技術(shù)人員將了解如何使用本領(lǐng)域已知的免疫技術(shù)來制備此類抗體。

可用于本發(fā)明的實施方案中任一個的一些中的多糖結(jié)合多肽的實例包括但不限于：碳水化合物結(jié)合組件(cbm)；和透明質(zhì)酸結(jié)合肽、多肽和/或組件(例如，具有如國際專利申請公布wo2013/110056；國際專利申請公布wo2014/071132；barta等人[biochemj1993，292：947-949]，kohda等人[cell1996，86：767-775]，brisset&perkins[febslett1996，388：211-216]，peach等人[jcellbiol1993，122：257-264]和zaleski等人[antimicrobagentschemother2006，50：3856-3860]中任何一者中所描述的序列，上述文獻(xiàn)的內(nèi)容以全文引用方式并入本文)。

可用于本發(fā)明的實施方案中任一個的一些中的cbm的實例包括但不限于屬于以下家族的cbm：cbm3、cbm4、cbm9、cbm10、cbm17和/或cbm28(其可任選地用于結(jié)合纖維素，例如在表面中)；cbm5、cbm12、cbm14、cbm18、cbm19和/或cbm33(其可任選地用于結(jié)合幾丁質(zhì)和/或包含n-乙酰葡萄糖胺的其他多糖，例如在一些本文所述的水溶性聚合物中)；cbm15(其可任選地用于結(jié)合半纖維素，例如在木基表面中)；以及/或者cbm20、cbm21和/或cbm48(其可任選地用來結(jié)合淀粉和/或糖原)。

預(yù)期在來自本申請的專利的有效期內(nèi)，將開發(fā)和/或揭開用于結(jié)合的許多有關(guān)官能團(tuán)和部分，并且術(shù)語“官能團(tuán)”、“部分”、“連接體”和“多糖結(jié)合多肽”等等的范圍意圖事先包括所有此類新技術(shù)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，在使水溶性聚合物和/或表面與脂質(zhì)體接觸之前，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的，將水溶性聚合物附接(例如，共價附接)至表面，從而限制脂質(zhì)體與(改性或非改性)水溶性聚合物和/或表面的反應(yīng)性官能團(tuán)的反應(yīng)。在一些實施方案中，當(dāng)脂質(zhì)體與水溶性聚合物和表面接觸時，水溶性聚合物和表面基本上缺乏能夠共價結(jié)合至脂質(zhì)體的官能團(tuán)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，伴隨水溶性聚合物與脂質(zhì)體接觸和/或在該接觸之后，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的，將水溶性聚合物附接(例如，共價附接)至表面，例如，其中表面(改性或非改性，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)與包含水溶性聚合物(改性或非改性，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)、脂質(zhì)體和含水載體(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)的溶液接觸的實施方案。在一些此類實施方案中，水溶性聚合物和表面(和還任選地脂質(zhì)體)經(jīng)選擇以使得在脂質(zhì)體存在時水溶性聚合物可附接至表面，即，脂質(zhì)體不干擾水溶性聚合物附接(例如，共價附接)至表面。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，伴隨水溶性聚合物與脂質(zhì)體接觸和/或在該接觸之后，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的，將水溶性聚合物附接(例如，共價附接)至表面，并且用于將水溶性聚合物附接至表面的水溶性聚合物上的官能團(tuán)經(jīng)選擇以便不可附接至脂質(zhì)體脂質(zhì)。例如，水溶性聚合物(例如，改性的水溶性聚合物)可任選地包含與本文所述的親核基團(tuán)形成共價鍵的官能團(tuán)，并且脂質(zhì)經(jīng)選擇以便不與此類官能團(tuán)共價反應(yīng)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，伴隨表面與脂質(zhì)體接觸和/或在該接觸之后，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的，將水溶性聚合物附接(例如，共價附接)至表面，并且用于將水溶性聚合物附接至表面的表面上的官能團(tuán)經(jīng)選擇以便不可附接至脂質(zhì)體脂質(zhì)。例如，表面(例如，改性的表面)可任選地包含與本文所述的親核基團(tuán)形成共價鍵的官能團(tuán)，并且脂質(zhì)經(jīng)選擇以便不與此種官能團(tuán)共價反應(yīng)。

磷脂酰膽堿是不具有如本文所述的反應(yīng)性親核基團(tuán)的脂質(zhì)的實例，但類似的磷脂酰乙醇胺包含可與若干如本文所述的官能團(tuán)反應(yīng)的伯胺基。

物料組合物(composition-of-matter)：

根據(jù)本發(fā)明的實施方案的另一個方面，提供包含基板的物料組合物，所述基板在其表面的至少一部分上用至少一種水溶性聚合物涂布。表面上的一種或多種水溶性聚合物用包含至少一個親水性基團(tuán)的兩親性脂質(zhì)來涂布。

根據(jù)本發(fā)明的實施方案的另一個方面，提供包含根據(jù)本文所述實施方案中任一個的物料組合物的制品。

根據(jù)本發(fā)明的實施方案的另一個方面，提供包含物料組合物的制品，所述物料組合物包含基板，所述基板在其表面的至少一部分上用至少一種水溶性聚合物涂布，所述制品經(jīng)鑒定用于使兩親性脂質(zhì)有效附接其上以便降低所述基板的摩擦系數(shù)(例如，根據(jù)任何與附接脂質(zhì)和/或降低摩擦系數(shù)有關(guān)的本文所述相應(yīng)實施方案)。本文中，術(shù)語“物料組合物”指的是包含多種物質(zhì)(例如，基板、一種或多種水溶性聚合物、兩親性脂質(zhì))的任何組合物，所述組合物呈不存在于自然界中并且不包括人類的部分的形式。不存在于自然界中的形式可任選地包含不存在于自然界中的組合式天然物質(zhì)，和/或可任選地包含不存在于自然界中的一種或更多種物質(zhì)。要理解的是此定義不必與該術(shù)語的標(biāo)準(zhǔn)法律定義相同。

本文中，術(shù)語“制品(articleofmanufacture)”指的是以導(dǎo)致材料的新形式、質(zhì)量、性質(zhì)或組合的方式產(chǎn)自材料的任何物品。要理解的是此定義不必與術(shù)語的標(biāo)準(zhǔn)法律定義相同。本文所述的制品可任選地基本上由物料組合物組成，或替代地，可包含另外的材料和/或部分。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，兩親性脂質(zhì)包含至少一個帶電基團(tuán)(例如，一個或更多個帶負(fù)電基團(tuán)和/或一個或多個帶正電基團(tuán))。

在一些實施方案中，兩親性脂質(zhì)是兩性離子性的，包含相等數(shù)量的帶負(fù)電基團(tuán)和帶正電基團(tuán)(例如，各一個)。

根據(jù)此部分中所述任何方面的實施方案的物料組合物可包括根據(jù)關(guān)于脂質(zhì)體和/或脂質(zhì)的本文所述實施方案中任一個的兩親性脂質(zhì)，和根據(jù)關(guān)于一種或更多種水溶性聚合物的本文所述實施方案中任一個的一種或多種水溶性聚合物。另外，一種或更多種水溶性聚合物可根據(jù)關(guān)于一種或更多種水溶性聚合物附接至表面的本文所述實施方案中的任一個來附接至基板。在一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物經(jīng)由連接體來附接至基板，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的。

因此，物料組合物的至少一部分展現(xiàn)層狀結(jié)構(gòu)，其中層的順序是基板-水溶性聚合物-兩親性脂質(zhì)。

要理解的是一種或更多種水溶性聚合物可呈極薄層的形式，并且不需要呈塊(bulk)形式(例如，凝膠)。

實際上，不受任何具體理論的約束，認(rèn)為極薄層可能在許多實施方案中比諸如凝膠的塊形式更穩(wěn)健，例如，關(guān)于高施加壓力。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，表面上一種或更多種水溶性聚合物的層的平均厚度不超過1μm。在一些實施方案中，所述平均厚度不超過300nm。在一些實施方案中，所述平均厚度不超過300nm。在一些實施方案中，所述平均厚度不超過100nm。在一些實施方案中，所述平均厚度不超過30nm。在一些實施方案中，所述平均厚度不超過10nm。在一些實施方案中，所述平均厚度不超過3nm。在示例性實施方案中，所述平均厚度不超過1.5nm，厚度在約0.3-1.5nm的范圍內(nèi)。

兩親性脂質(zhì)的分子的至少一部分經(jīng)定向以使得其親水基團(tuán)(例如，帶電基團(tuán))在物料組合物的表面處面朝外。在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，至少50％的分子經(jīng)定向以使得親水基團(tuán)(例如，帶電基團(tuán))面朝外。在一些實施方案中，至少70％的分子經(jīng)定向以使得親水基團(tuán)(例如，帶電基團(tuán))面朝外。在一些實施方案中，至少90％的分子經(jīng)定向以使得親水基團(tuán)(例如，帶電基團(tuán))面朝外。在一些實施方案中，至少95％的分子經(jīng)定向以使得親水基團(tuán)(例如，帶電基團(tuán))面朝外。在一些實施方案中，至少98％的分子經(jīng)定向以使得親水基團(tuán)(例如，帶電基團(tuán))面朝外。在一些實施方案中，至少99％的分子經(jīng)定向以使得親水基團(tuán)(例如，帶電基團(tuán))面朝外。

如本文所使用，短語“在表面處面朝外”指的是分子(例如，脂質(zhì))中與分子重心至物料組合物表面相比更接近物料組合物表面并且與分子重心離基板相比更遠(yuǎn)離基板的基團(tuán)。

如本文所論述的，并且不受任何具體理論的約束，認(rèn)為根據(jù)本發(fā)明的實施方案的面朝外親水基團(tuán)(例如，帶電基團(tuán))實現(xiàn)高度有效的潤滑，至少在部分程度上由于與水化親水基團(tuán)、尤其是水化帶電基團(tuán)相關(guān)聯(lián)的水化潤滑。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，兩親性脂質(zhì)的至少一部分呈雙層形式，所述雙層在兩個親水區(qū)(例如，親水層)之間具有親脂區(qū)(例如，主要由脂質(zhì)的親脂部分組成的層)，所述親水區(qū)包含脂質(zhì)的親水部分(例如，帶電基團(tuán))，即，親脂區(qū)夾在兩個親水區(qū)之間。

雙層中的兩親性脂質(zhì)任選地經(jīng)定向以使得雙層外側(cè)上脂質(zhì)的親水基團(tuán)(例如，帶電基團(tuán))面朝外(在物料組合物的表面處)，并且雙層內(nèi)側(cè)上脂質(zhì)的親水基團(tuán)(例如，帶電基團(tuán))面朝內(nèi)，即，朝向一種或更多種水溶性聚合物和基板，并且雙層兩側(cè)(內(nèi)側(cè)和外側(cè))上脂質(zhì)的親脂部分(例如，脂肪酰基)在雙層中部相遇(例如，從而形成雙層的親脂區(qū))。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，雙層通過靜電引力來結(jié)合至一種或更多種水溶性聚合物。靜電引力可包含一對帶電基團(tuán)(例如，離子鍵)之間、離子型基團(tuán)與偶極之間和/或兩個偶極之間的引力。涉及靜電引力的偶極可包含例如，水溶性聚合物(例如，非離子型聚合物)中非離子型原子或基團(tuán)(例如，羥基、胺)的偶極和/或兩性離子(例如，靠近帶正電基團(tuán)的帶負(fù)電基團(tuán)，諸如在磷酸膽堿中)的偶極。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，兩親性脂質(zhì)的至少一部分呈單層形式，所述單層可任選地散布在雙層之中。所述單層具有包含脂質(zhì)的親脂部分的親脂表面和包含脂質(zhì)的親水部分(例如，帶電基團(tuán))的親水表面。

單層中兩親性脂質(zhì)任選地經(jīng)定向以使得單層的親水表面面朝外(在物料組合物的表面處)，并且單層的親脂表面面朝內(nèi)，即，朝向一種或更多種水溶性聚合物和基板。在一些實施方案中，單層通過疏水相互作用結(jié)合至一種或更多種水溶性聚合物和/或基板。在一些實施方案中，涂布的基板中單層的分布與一種或更多種水溶性聚合物中的親脂區(qū)和/或暴露基板區(qū)域(例如，親脂區(qū))的一種或更多種水溶性聚合物中的間隙相關(guān)聯(lián)，其中涂布的基板中其他區(qū)域中的脂質(zhì)呈非單層的形式(例如，脂雙層，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。

在任何本文所述實施方案中，基板可包含任何類型的材料或不同類型材料的組合，包括無機材料和/或有機材料，采取晶體、非晶體和/或凝膠(例如，水凝膠)形式，例如，金屬、礦物、陶瓷、玻璃、聚合物(例如，合成聚合物、生物聚合物)、植物和/或動物生物質(zhì)、以及它們的組合。

在一些實施方案中，基板包含生理表面(例如，生理組織)以及/或者與生理表面接觸和/或意圖與生理表面接觸的表面(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。

生理環(huán)境：

在本文所述方面中任一個的一些實施方案中，本文所述的基板和/或表面是生理表面，以及/或者與生理表面接觸和/或意圖與生理表面接觸的表面。

與降低表面的摩擦系數(shù)的方法和/或涂布有至少一種水溶性聚合物和兩親性脂質(zhì)的表面有關(guān)的本文所述實施方案中的任一個可任選地根據(jù)此部分中實施方案中任一個來進(jìn)一步限制。

本文中，短語“生理表面”指的是身體的部分的表面。

與生理表面接觸和/或意圖與生理表面接觸的表面可為例如，植入物和/或縫線。

不受任何具體理論的約束，認(rèn)為本文所述的方法特別適合應(yīng)用于生理表面或接觸生理表面的表面，因為脂質(zhì)體和一種或更多種水溶性聚合物可容易地選擇以便生物相容，任選地甚至為身體中天然存在的物質(zhì)，并且因為相對于例如經(jīng)由非水液體潤滑劑(例如，油)的潤滑，水化潤滑機制(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)與諸如生理環(huán)境的含水環(huán)境完全相容。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述表面是關(guān)節(jié)的生理表面(例如，關(guān)節(jié)面)以及/或者與關(guān)節(jié)生理表面接觸和/或意圖與關(guān)節(jié)生理表面接觸的表面(例如，關(guān)節(jié)植入物)。在一些實施方案中，關(guān)節(jié)是滑膜關(guān)節(jié)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，生理表面包含軟骨。在一些實施方案中，軟骨是關(guān)節(jié)軟骨。

在根據(jù)任何與降低關(guān)節(jié)中表面(例如，滑膜關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)面)的摩擦系數(shù)有關(guān)的本文所述實施方案的一些實施方案中，脂質(zhì)體經(jīng)選擇以使得表面上的脂質(zhì)在關(guān)節(jié)中呈固相(例如，在生理條件下)。

不受任何具體理論的約束，認(rèn)為固相比液相更穩(wěn)健，特別在關(guān)節(jié)面通常經(jīng)受的相對高的壓力下。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，脂質(zhì)體特征為相轉(zhuǎn)變?nèi)埸c(tm)高于37℃。在一些實施方案中，tm高于38℃。在一些實施方案中，tm高于39℃。在一些實施方案中，tm高于40℃。在一些實施方案中，tm高于42℃。在一些實施方案中，tm高于45℃。在一些實施方案中，tm高于50℃。在一些實施方案中，tm高于55℃。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，將一種或更多種水溶性聚合物附接至生理表面(例如，滑膜關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)面)是通過胃腸外施用一種或更多種水溶性聚合物的水溶液來實現(xiàn)的。所述水溶液任選地包含生理學(xué)上可接受的載體。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，使水溶性聚合物與脂質(zhì)體接觸是在生理表面(例如，滑膜關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)面)附近通過胃腸外施用脂質(zhì)體的水溶液來實現(xiàn)的。所述水溶液任選地包含生理可接受的載體。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，施用包含一種或更多種水溶性聚合物的溶液(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)，并且隨后施用包含脂質(zhì)體的溶液(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，伴隨地施用一種或更多種水溶性聚合物和脂質(zhì)體。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述方法包括使生理表面(例如，滑膜關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)面)與包含一種或更多種水溶性聚合物、脂質(zhì)體和含水載體的溶液(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)經(jīng)由胃腸外施用來接觸。所述含水載體任選地為生理學(xué)上可接受的載體。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述方法包括使生理表面、例如滑膜關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)面改性(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)，從而產(chǎn)生水溶性聚合物可附接至其上的改性的生理表面(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。在一些此類實施方案中，所述改性是用包含試劑(例如，本文所述的連接體)和含水載體(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)的溶液經(jīng)由胃腸外施用來實現(xiàn)的。所述含水載體任選地為生理學(xué)上可接受的載體。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述方法包括使水溶性聚合物改性(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)，從而產(chǎn)生可附接至生理表面、例如滑膜關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)面的改性的水溶性聚合物。在一些此類實施方案中，所述改性是用包含改性的水溶性聚合物、脂質(zhì)體和含水載體的溶液(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)經(jīng)由胃腸外施用來實現(xiàn)的。在此類實施方案中，增強可附接性的改性不需要任何另外的處理步驟，因為改性可(在水溶性聚合物上)離體進(jìn)行。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，胃腸外施用任何本文所述溶液包括將本文所述的溶液注射入表面附近。在一些實施方案中，所述表面是滑膜關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)面，并且將溶液注射入滑膜腔。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述水溶性聚合物(例如，透明質(zhì)酸)可通過共價結(jié)合和/或通過選擇性非共價結(jié)合至骨膠原(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)來附接至生理表面。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，水溶性聚合物是改性的水溶性聚合物(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)，其中水溶性聚合物(例如，透明質(zhì)酸)經(jīng)改性以便進(jìn)一步包含用于將聚合物附接至骨膠原的至少一個官能團(tuán)(例如，本文所述的二羥苯基)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，改性或非改性的水溶性聚合物(例如，透明質(zhì)酸)包含至少一個官能團(tuán)，所述官能團(tuán)與生理表面上存在的胺基(例如，在生理表面上多肽的胺基，諸如賴氨酸殘基)形成共價鍵(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，所述水溶性聚合物(例如，改性的水溶性聚合物)包含至少一個二羥苯基(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，所述水溶性聚合物(例如，改性的水溶性聚合物)包含至少一個親核離去基團(tuán)(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，所述水溶性聚合物(例如，改性的水溶性聚合物)包含至少一個n-羥基琥珀酰亞胺離去基團(tuán)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，水溶性聚合物附接至生理表面是經(jīng)由連接體(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的連接體)實現(xiàn)的。在一些實施方案中，所述連接體適于將為多糖的水溶性聚合物附接至骨膠原。在一些實施方案中，所述連接體適于將透明質(zhì)酸附接至骨膠原。在一些實施方案中，所述骨膠原是ii型骨膠原，也稱為骨膠原ii(一類在關(guān)節(jié)軟骨中豐富的骨膠原)。

可任選地包括在連接體中以便實現(xiàn)附接至關(guān)節(jié)軟骨和/或骨膠原的官能團(tuán)或部分的實例包括但不限于：與如本文所述的胺基(例如，骨膠原和軟骨中豐富的胺基)形成共價鍵的官能團(tuán)；和能夠選擇性非共價結(jié)合骨膠原(例如，骨膠原ii)的部分，諸如骨膠原結(jié)合多肽(例如，骨膠原ii結(jié)合多肽)。

如本文所使用，短語“骨膠原結(jié)合多肽”涵蓋能夠選擇性結(jié)合(例如，非共價)至骨膠原(例如，一種類型的骨膠原、一些類型的骨膠原、所有類型的骨膠原)的任何多肽或寡肽(例如，長度至少4個氨基酸殘基的肽鏈)，包括糖基化多肽和寡肽，諸如肽聚糖和蛋白聚糖。各種各樣的骨膠原結(jié)合多肽和其結(jié)合特異性將是技術(shù)人員可知的，并且包括短肽序列(例如，長度4至50、任選地4至20個氨基酸殘基)和諸如蛋白質(zhì)或其片段(例如，骨膠原結(jié)合結(jié)構(gòu)域)的更長多肽。另外，短語“骨膠原結(jié)合多肽”涵蓋能夠特異性結(jié)合至骨膠原的抗體。技術(shù)人員將可獲得此類抗體，和/或技術(shù)人員將了解如何使用本領(lǐng)域中已知的免疫技術(shù)來制備此類抗體。

可用于本發(fā)明的實施方案中的骨膠原結(jié)合多肽的實例包括但不限于：骨膠原結(jié)合蛋白(例如，核心蛋白聚糖)，其片段，和/或如美國專利號8,440,618，abd-elgaliel&tung[biopolymers2013，100：167-173]，paderi等人[tissueengparta2009，15：2991-2999]，rothenfluh等人[natmater2008，7：248-254]和helms等人[jamchemsoc2009，131：11683-11685]中所描述的其他多肽(上述每個文獻(xiàn)的內(nèi)容以全文引用方式并入本文)。

預(yù)期在源自本申請的專利的有效期內(nèi)將開發(fā)和/或揭開許多有關(guān)的骨膠原結(jié)合多肽，并且術(shù)語“骨膠原結(jié)合多肽”的范圍意圖事先包括所有此類新技術(shù)。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，連接體包含非共價結(jié)合至生理表面(例如，關(guān)節(jié)軟骨)的至少一個官能團(tuán)或部分(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)，和非共價結(jié)合至水溶性聚合物的至少一個官能團(tuán)或部分(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，連接體包含能夠選擇性非共價結(jié)合骨膠原(例如，骨膠原ii)的部分，例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的。在一些實施方案中，連接體包含骨膠原結(jié)合多肽(例如，骨膠原ii結(jié)合多肽)，例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的。

在一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關(guān)節(jié)軟骨)包括將連接體非共價附接至生理表面，從而形成水溶性聚合物可附接至其上的改性的生理表面。此種改性的生理表面包含能夠非共價結(jié)合至水溶性聚合物的至少一個官能團(tuán)或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現(xiàn)水溶性聚合物附接至所得改性的生理表面之前，將連接體附接至生理表面(例如，關(guān)節(jié)軟骨)。

在一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關(guān)節(jié)軟骨)包括將連接體非共價附接至水溶性聚合物，從而形成可附接至生理表面的改性的水溶性聚合物。此種改性的水溶性聚合物包含能夠非共價結(jié)合至生理表面的至少一個官能團(tuán)或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現(xiàn)所得改性的水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關(guān)節(jié)軟骨)之前，將連接體附接至水溶性聚合物。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，連接體包含共價結(jié)合至生理表面(例如，關(guān)節(jié)軟骨)的至少一個官能團(tuán)或部分(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)，和共價結(jié)合至水溶性聚合物的至少一個官能團(tuán)或部分(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，連接體包含與胺基形成共價鍵的官能團(tuán)(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，連接體包含至少一個二羥苯基。在一些實施方案中，連接體包含至少一個親核離去基團(tuán)。在一些實施方案中，連接體包含至少一個n-羥基琥珀酰亞胺離去基團(tuán)。

在一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關(guān)節(jié)軟骨)包括將連接體共價附接至生理表面，從而形成水溶性聚合物可附接至其上的改性的生理表面。此類改性的生理表面包含能夠共價結(jié)合至水溶性聚合物的至少一個官能團(tuán)或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現(xiàn)水溶性聚合物附接至所得改性的生理表面之前，將連接體附接至生理表面(例如，關(guān)節(jié)軟骨)。

在一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關(guān)節(jié)軟骨)包括將連接體共價附接至水溶性聚合物，從而形成可附接至生理表面的改性的水溶性聚合物。此類改性的水溶性聚合物包含能夠共價結(jié)合至生理表面的至少一個官能團(tuán)或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現(xiàn)所得改性的水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關(guān)節(jié)軟骨)之前，將連接體附接至水溶性聚合物。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，連接體包含非共價結(jié)合至生理表面(例如，關(guān)節(jié)軟骨)的至少一個官能團(tuán)或部分(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)，和共價結(jié)合至水溶性聚合物的至少一個官能團(tuán)或部分(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，連接體包含能夠選擇性非共價結(jié)合骨膠原(例如，骨膠原ii)的部分，例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的。在一些實施方案中，連接體包含骨膠原結(jié)合多肽(例如，骨膠原ii結(jié)合多肽)，例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的。

在一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關(guān)節(jié)軟骨)包括將連接體非共價附接至生理表面，從而形成水溶性聚合物可附接至其上的改性的生理表面。此類改性的生理表面包含能夠共價結(jié)合至水溶性聚合物的至少一個官能團(tuán)或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現(xiàn)水溶性聚合物附接至所得改性的生理表面之前，將連接體附接至生理表面(例如，關(guān)節(jié)軟骨)。

在一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關(guān)節(jié)軟骨)包括將連接體共價附接至水溶性聚合物，從而形成可附接至生理表面的改性的水溶性聚合物。此類改性的水溶性聚合物包含能夠非共價結(jié)合至生理表面的至少一個官能團(tuán)或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現(xiàn)所得改性的水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關(guān)節(jié)軟骨)之前，將連接體附接至水溶性聚合物。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，連接體包含共價結(jié)合至生理表面(例如，關(guān)節(jié)軟骨)的至少一個官能團(tuán)或部分(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)，和非共價結(jié)合至水溶性聚合物的至少一個官能團(tuán)或部分(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，連接體包含與胺基形成共價鍵的官能團(tuán)(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，連接體包含至少一個二羥苯基。在一些實施方案中，連接體包含至少一個親核離去基團(tuán)。在一些實施方案中，連接體包含至少一個n-羥基琥珀酰亞胺離去基團(tuán)。

在一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關(guān)節(jié)軟骨)包括將連接體共價附接至生理表面，從而形成水溶性聚合物可附接至其上的改性的生理表面。此類改性的生理表面包含能夠非共價結(jié)合至水溶性聚合物的至少一個官能團(tuán)或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現(xiàn)水溶性聚合物附接至所得改性的生理表面之前，將連接體附接至生理表面(例如，關(guān)節(jié)軟骨)。

在一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關(guān)節(jié)軟骨)包括將連接體非共價附接至水溶性聚合物，從而形成可附接至生理表面的改性的水溶性聚合物。此類改性的水溶性聚合物包含能夠共價結(jié)合至生理表面的至少一個官能團(tuán)或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現(xiàn)所得改性的水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關(guān)節(jié)軟骨)之前，將連接體附接至水溶性聚合物。

在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，水溶性聚合物是多糖(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)，并且連接體包含能夠選擇性結(jié)合至多糖的至少一種多糖結(jié)合多肽(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)，從而實現(xiàn)附接至生理表面(例如，關(guān)節(jié)軟骨)。在一些實施方案中，水溶性聚合物是透明質(zhì)酸(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)，并且連接體包含能夠選擇性結(jié)合至透明質(zhì)酸的至少一種透明質(zhì)酸結(jié)合多肽(例如，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)。

在根據(jù)任何與降低關(guān)節(jié)中表面的摩擦系數(shù)有關(guān)的本文所述實施方案的一些實施方案中，本文所述用于降低摩擦系數(shù)的方法和/或溶液用于治療與滑膜關(guān)節(jié)中關(guān)節(jié)面升高的摩擦系數(shù)相關(guān)聯(lián)的滑膜關(guān)節(jié)病癥。

根據(jù)本發(fā)明的實施方案的另一個方面，提供如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的用于降低表面的摩擦系數(shù)的溶液在制造藥劑中的用途，所述藥劑用于治療與滑膜關(guān)節(jié)中關(guān)節(jié)面升高的摩擦系數(shù)相關(guān)聯(lián)的滑膜關(guān)節(jié)病癥。

與關(guān)節(jié)面升高的摩擦系數(shù)相關(guān)聯(lián)、并且可根據(jù)本發(fā)明的各種方面的實施方案來治療的滑膜關(guān)節(jié)病癥的實例包括但不限于：關(guān)節(jié)炎，外傷性關(guān)節(jié)損傷，關(guān)節(jié)交鎖(本領(lǐng)域還稱為關(guān)節(jié)鎖住)，和與外科手術(shù)相關(guān)聯(lián)的關(guān)節(jié)損傷。

在一些實施方案中，關(guān)節(jié)炎選自由骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬性關(guān)節(jié)炎組成的組。

在一些實施方案中，關(guān)節(jié)交鎖與分離性骨軟骨炎和/或滑膜性骨軟骨瘤病相關(guān)聯(lián)。

本文所述的與外科手術(shù)相關(guān)聯(lián)的關(guān)節(jié)損傷可任選地與直接使關(guān)節(jié)面遭受損壞(例如，通過切開)的外科手術(shù)、和/或僅間接損壞關(guān)節(jié)面的外科手術(shù)相關(guān)聯(lián)。例如，修復(fù)或以其他方式影響關(guān)節(jié)附近組織(例如，韌帶和/或半月板)的外科手術(shù)可與因關(guān)節(jié)中力學(xué)改變所致的關(guān)節(jié)損傷相關(guān)聯(lián)。

本文所述的外傷性關(guān)節(jié)損傷可任選地為直接由外傷引起的損傷(例如，在外傷時遭受的)和/或由先前外傷引起的損傷(例如，在外傷后某時發(fā)展的外傷后損傷)。

一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質(zhì)體可任選地作為包含生理學(xué)上可接受的載體、例如是生理學(xué)上可接受載體的含水載體的溶液的部分來施用。

本文中，術(shù)語“生理學(xué)上可接受的載體”指的是在以預(yù)定方式施用時對受試者不造成顯著刺激、并且不取消溶液中一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質(zhì)體的活性和性質(zhì)(例如，它們降低表面的摩擦系數(shù)的能力，如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的)的載體或稀釋劑。載體的非限制性實例為：丙二醇，鹽水，乳劑和有機溶劑與水的混合物，以及固體(例如，粉末狀)和氣體載體。

用于配制和施用化合物的技術(shù)可見于“remington'spharmaceuticalsciences”mackpublishing公司，easton，pa，最新版本，其以引用的方式并入本文。

根據(jù)本發(fā)明的實施方案中任一個的溶液可通過本領(lǐng)域中眾所周知的方法來制造，例如借助常規(guī)混合或溶解方法。

因此，根據(jù)本發(fā)明使用的溶液可使用一種或更多種生理學(xué)上可接受的載體以常規(guī)方式來配制，所述載體有利于將一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質(zhì)體加工成可藥用的制備物。適當(dāng)?shù)呐渲迫Q于所選擇的施用路線。

對于注射而言，本文所述的一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質(zhì)體可配制在水溶液中，優(yōu)選生理相容緩沖液，諸如漢克(hank)氏溶液，林格(ringer)氏溶液，組氨酸緩沖液，或者具有或不具有諸如丙二醇、聚乙二醇的有機溶劑的生理鹽水緩沖液。

本文所述的一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質(zhì)體可配制用于胃腸外施用，例如通過快速濃注或連續(xù)輸注。用于注射的制劑可以單位劑型呈現(xiàn)，例如在安瓿中或多次劑量容器中，任選地具有添加的防腐劑。組合物可為在含油或含水載劑中的懸浮液、溶液或乳液，并且可含有諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的配制藥劑。

本文所述的一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質(zhì)體可配制為水溶液本身。另外，溶液可呈懸浮液和/或乳液的形式(例如，懸浮液或者油包水、水包油或油包油包水乳液的水相)，例如，以便提高制劑粘性。含水注射懸浮液可含有提高懸浮液粘性的物質(zhì)，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。任選地，懸浮液還可含有適合的穩(wěn)定劑或藥劑，所述穩(wěn)定劑獲藥劑提高本文所述的一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質(zhì)體的溶解性，例如，以允許高度濃縮溶液的制備。

在一些實施方案中，本文所述的一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質(zhì)體可呈粉末形式以用于在使用前用適合載劑例如無菌/無熱原的水構(gòu)造。

溶液可配制成其中以有效實現(xiàn)預(yù)定目的的量，例如，有效預(yù)防、減輕或改善受治療受試者中病癥的癥狀的量含有一種或更多種活性成分(一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質(zhì)體)。

劑量可視所采用劑型、所利用施用路線和施用位置(例如，與一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質(zhì)體接觸的區(qū)域體積和/或表面)而變化。

待施用組合物的量將當(dāng)然取決于受治療受試者、病痛嚴(yán)重度、施用方式、處方醫(yī)師的判斷等。

根據(jù)本發(fā)明的實施方案的溶液可在需要時呈現(xiàn)于包裝或分配器裝置中，諸如fda(美國食品和藥物管理局)批準(zhǔn)的試劑盒，所述試劑盒可含有含一種或更多種活性成分(例如，本文所述的一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質(zhì)體)的一種或更多種單位劑型。所述包裝可例如包含金屬或塑料箔，諸如但不限于泡罩包裝。包裝或分配器裝置可隨附施用說明書。包裝或分配器還可隨附與呈規(guī)定藥物制造、使用或銷售的政府機構(gòu)所規(guī)定的形式的容器相關(guān)聯(lián)的通知書，該通知書反映所述機構(gòu)批準(zhǔn)用于人或獸醫(yī)施用的組合物的形式。此通知書，例如，可具有美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的用于處方藥的標(biāo)記或具有獲批產(chǎn)品插頁。如本文在相應(yīng)實施方案中任一個中所描述的，包含一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質(zhì)體、在生理學(xué)上可接受的載體中配制的溶液還可在適當(dāng)容器中制備、放置，并且標(biāo)記用于治療指示病狀或診斷，如本文中詳述的。

其他定義：

本文中，術(shù)語“烷基”描述包括直鏈和支鏈基團(tuán)的飽和脂肪族烴。優(yōu)選地，烷基具有1至20個碳原子。無論何時在本文中敘述數(shù)值范圍例如“1至20”時，它表示基團(tuán)，在此情況下烷基，可含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，至多并包括20個碳原子。更優(yōu)選地，烷基是具有1至10個碳原子的中等大小的烷基。最優(yōu)選地，除非有另外指示，否則烷基是具有1至4個碳原子的低級烷基。烷基可為取代或非取代的。取代烷基可具有一個或更多個取代基，借此各取代基團(tuán)可獨立地為例如，環(huán)烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，雜脂環(huán)基，胺，鹵素，磺酸基，亞砜，膦酸基，羥基，烷氧基，芳氧基，巰基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，氰基，硝基，偶氮，磺酰胺，羧基，硫代氨基甲酸基，脲，硫脲，氨基甲酸基，酰胺，和肼。

本文中，術(shù)語“烯基”描述不飽和脂肪族烴，其包含至少一個碳-碳雙鍵，包括直鏈和支鏈基團(tuán)。優(yōu)選地，烯基具有2至20個碳原子。更優(yōu)選地，烯基是具有2至10個碳原子的中等大小的烯基。最優(yōu)選地，除非有另外指示，否則烯基是具有2至4個碳原子的低級烯基。烯基可為取代或非取代的。取代烯基可具有一個或更多個取代基，借此各取代基團(tuán)可獨立地為例如，環(huán)烷基，炔基，芳基，雜芳基，雜脂環(huán)基，胺，鹵素，磺酸基，亞砜，膦酸基，羥基，烷氧基，芳氧基，巰基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，氰基，硝基，偶氮，磺酰胺，羧基，硫代氨基甲酸基，脲，硫脲，氨基甲酸基，酰胺，和肼。

本文中，術(shù)語“炔基”描述不飽和脂肪族烴，其包含至少一個碳-碳三鍵，包括直鏈和支鏈基團(tuán)。優(yōu)選地，炔基具有2至20個碳原子。更優(yōu)選地，炔基是具有2至10個碳原子的中等大小的炔基。最優(yōu)選地，除非有另外指示，否則炔基是具有2至4個碳原子的低級炔基。炔基可為取代或非取代的。取代炔基可具有一個或更多個取代基，借此各取代基團(tuán)可獨立地為例如，環(huán)烷基，烯基，芳基，雜芳基，雜脂環(huán)基，胺，鹵素，磺酸基，亞砜，膦酸基，羥基，烷氧基，芳氧基，巰基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，氰基，硝基，偶氮，磺酰胺，羧基，硫代氨基甲酸基，脲，硫脲，氨基甲酸基，酰胺，和肼。

烷基、烯基和/或炔基可為末端基團(tuán)，如此短語在本文中定義的，其中所述末端基團(tuán)附接至單個相鄰原子；或為連接基團(tuán)，如此短語在本文中定義的，連接兩個或更多個部分。

本文中，短語“末端基團(tuán)”描述經(jīng)由其一個原子附接至化合物中單個部分的基團(tuán)(例如，取代基)。

短語“連接基團(tuán)”描述附接至化合物中兩個或更多個部分的基團(tuán)(例如，取代基)。

術(shù)語“環(huán)烷基”描述全碳單環(huán)或稠環(huán)(即，共享相鄰碳原子對的環(huán))基團(tuán)，其中環(huán)中一個或更多個不具有完全共軛的pi電子體系。環(huán)烷基可為取代或非取代的。取代環(huán)烷基可具有一個或多個取代基，借此各取代基團(tuán)可獨立地為例如，烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜脂環(huán)基，胺，鹵素，磺酸基，亞砜，膦酸基，羥基，烷氧基，芳氧基，巰基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，氰基，硝基，偶氮，磺酰胺，羧基，硫代氨基甲酸基，脲，硫脲，氨基甲酸基，酰胺，和肼。環(huán)烷基可為末端基團(tuán)，如此短語在本文中定義的，其中所述末端基團(tuán)附接至單個相鄰原子；或為連接基團(tuán)，如此短語在本文中定義的，連接兩個或更多個部分。

術(shù)語“芳基”描述全碳單環(huán)或稠環(huán)多環(huán)(即，共享相鄰碳原子對的環(huán))基團(tuán)，具有完全共軛的pi電子體系。芳基可為取代或非取代的。取代芳基可具有一個或更多個取代基，借此各取代基團(tuán)可獨立地為例如，烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜脂環(huán)基，胺，鹵素，磺酸基，亞砜，膦酸基，羥基，烷氧基，芳氧基，巰基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，氰基，硝基，偶氮，磺酰胺，羧基，硫代氨基甲酸基，脲，硫脲，氨基甲酸基，酰胺，和肼。芳基可為末端基團(tuán)，如此術(shù)語在本文中定義的，其中所述末端基團(tuán)附接至單個相鄰原子；或為連接基團(tuán)，如此術(shù)語在本文中定義的，連接兩個或更多個部分。苯基和萘基是代表性芳基末端基團(tuán)。

術(shù)語“雜芳基”描述單環(huán)或稠環(huán)(即，共享相鄰原子對的環(huán))基團(tuán)，在一個或更多個環(huán)中具有諸如像氮、氧和硫的一個或更多個原子，并且另外具有完全共軛pi電子體系。雜芳基的非限制性實例包括吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，唑，噻唑，吡唑，吡啶，嘧啶，喹啉，異喹啉和嘌呤。雜芳基可為取代或非取代的。取代雜芳基可具有一個或更多個取代基，借此各取代基團(tuán)可獨立地為例如，烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜脂環(huán)基，胺，鹵素，磺酸基，亞砜，膦酸基，羥基，烷氧基，芳氧基，巰基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，氰基，硝基，偶氮，磺酰胺，羧基，硫代氨基甲酸基，脲，硫脲，氨基甲酸基，酰胺，和肼。雜芳基可為末端基團(tuán)，如此短語在本文中定義的，其中所述末端基團(tuán)附接至單個相鄰原子；或為連接基團(tuán)，如此短語在本文中定義的，連接兩個或更多個部分。代表性實例是吡啶，吡咯，唑，吲哚，嘌呤等等。

術(shù)語“雜脂環(huán)基”描述單環(huán)或稠環(huán)基團(tuán)，在一個或更多個環(huán)中具有諸如氮、氧和硫的一個或更多個原子。所述環(huán)還可具有一個或更多個雙鍵。然而，所述環(huán)不具有完全共軛pi電子體系。雜脂環(huán)基可為取代或非取代的。取代雜脂環(huán)基可具有一個或更多個取代基，借此各取代基團(tuán)可獨立地為例如，烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜脂環(huán)基，胺，鹵素，磺酸基，亞砜，膦酸基，羥基，烷氧基，芳氧基，巰基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，氰基，硝基，偶氮，磺酰胺，羧基，硫代氨基甲酸基，脲，硫脲，氨基甲酸基，酰胺，和肼。雜脂環(huán)基可為末端基團(tuán)，如此短語在本文中定義的，其中所述末端基團(tuán)附接至單個相鄰原子；或為連接基團(tuán)，如此短語在本文中定義的，連接兩個或更多個部分。代表性實例是哌啶，哌嗪，四氫呋喃，四氫吡喃，嗎啉等等。

如本文所使用，術(shù)語“胺”和“氨基”描述–nrxry基團(tuán)–nrx-基團(tuán)，其中rx和ry各自獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜脂環(huán)基，如這些術(shù)語在本文中定義的。當(dāng)rx或ry為雜芳基或雜脂環(huán)基時，胺氮原子結(jié)合至雜芳基或雜脂環(huán)基環(huán)的碳原子。

因此，胺基可為伯胺，其中rx和ry均為氫；仲胺，其中rx為氫并且ry為烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜脂環(huán)基；或叔胺，其中rx和ry中每一個獨立地為烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜脂環(huán)基。

術(shù)語“鹵素”和“鹵”指的是氟、氯、溴或碘。

術(shù)語“鹵烷基”描述如本文所定義的烷基，進(jìn)一步被一個或更多個鹵素取代。

術(shù)語“膦酸基”指的是-p(＝o)(orx)-ory末端基團(tuán)或-p(＝o)(orx)-o-連接基團(tuán)，其中rx和ry如本文所定義的。

術(shù)語“亞砜”或“亞硫?；泵枋雳Cs(＝o)-rx末端基團(tuán)或–s(＝o)-連接基團(tuán)，其中rx如本文所定義的。

術(shù)語“磺酸基”和“磺?；泵枋雳Cs(＝o)2-rx末端基團(tuán)或–s(＝o)2-連接基團(tuán)，其中rx如本文所定義的。

術(shù)語“磺酰胺”，如本文所使用，涵蓋s-磺酰胺和n-磺酰胺末端基團(tuán)，以及–s(＝o)2-nrx-連接基團(tuán)。

術(shù)語“s-磺酰胺”描述–s(＝o)2-nrxry末端基團(tuán)，其中rx和ry如本文所定義的。

術(shù)語“n-磺酰胺”描述rxs(＝o)2–nry–末端基團(tuán)，其中rx和ry如本文所定義的。

術(shù)語“羰基”如本文所使用，描述-c(＝o)-rx末端基團(tuán)或–c(＝o)連接基團(tuán)，其中rx如本文所定義的。

術(shù)語“酰基”如本文所使用，描述-c(＝o)-rx末端基團(tuán)，其中rx如本文所定義的。

術(shù)語“羥基(hydroxy)”和“氫氧基(hydroxyl)”描述–oh基團(tuán)。

術(shù)語“烷氧基”描述-o-烷基和-o-環(huán)烷基末端基團(tuán)或連接基團(tuán)，如本文所定義的。

術(shù)語“芳氧基”描述-o-芳基和-o-雜芳基末端基團(tuán)或連接基團(tuán)，如本文所定義的。

術(shù)語“巰基”描述-sh基團(tuán)。

術(shù)語“硫代烷氧基”描述-s-烷基末端基團(tuán)或連接基團(tuán)，和-s-環(huán)烷基末端基團(tuán)或連接基團(tuán)，如本文所定義的。

術(shù)語“硫代芳氧基”描述-s-芳基和-s-雜芳基末端基團(tuán)或連接基團(tuán)，如本文所定義的。

術(shù)語“氰基”和“腈”描述-c≡n基團(tuán)。

術(shù)語“硝基”描述-no2基團(tuán)。

術(shù)語“偶氮”描述-n＝n-rx末端基團(tuán)或–n＝n＝連接基團(tuán)，其中rx如本文所定義的。

術(shù)語“羧基(carboxy)”和“羧基(carboxyl)”，如本文所使用，涵蓋c-羧基和o-羧基末端基團(tuán)，和–c(＝o)-o-連接基團(tuán)。

術(shù)語“c-羧基”描述-c(＝o)-orx末端基團(tuán)，其中rx如本文所定義的。

術(shù)語“o-羧基”描述-oc(＝o)-rx末端基團(tuán)，其中rx如本文所定義的。

術(shù)語“脲”描述-nrxc(＝o)-nryrw末端基團(tuán)或-nrxc(＝o)-nry-連接基團(tuán)，其中rx和ry如本文所定義的，并且rw如本文對rx和ry所定義的。

術(shù)語“硫脲”描述-nrx-c(＝s)-nryrw末端基團(tuán)或-nrx-c(＝s)-nry-連接基團(tuán)，其中rx、ry和ry如本文所定義的。

術(shù)語“酰胺”，如本文所使用，涵蓋c-酰胺和n-酰胺末端基團(tuán)，和-c(＝o)-nrx-連接基團(tuán)。

術(shù)語“c-酰胺”描述-c(＝o)-nrxry末端基團(tuán)，其中rx和ry如本文所定義的。

術(shù)語“n-酰胺”描述rxc(＝o)-nry-末端基團(tuán)，其中rx和ry如本文所定義的。

術(shù)語“氨甲?；被颉鞍被姿峄?，如本文所使用，涵蓋n-氨基甲酸基和o-氨基甲酸基末端基團(tuán)，和-oc(＝o)-nrx-連接基團(tuán)。

術(shù)語“n-氨基甲酸基”描述ryoc(＝o)-nrx-末端基團(tuán)，其中rx和ry如本文所定義的。

術(shù)語“o-氨基甲酸基”描述-oc(＝o)-nrxry末端基團(tuán)，其中rx和ry如本文所定義的。

術(shù)語“硫代氨甲酰基”或“硫代氨基甲酸基”，如本文所使用，涵蓋o-硫代氨基甲酸基、s-硫代氨基甲酸基和n-硫代氨基甲酸基末端基團(tuán)，和-oc(＝s)-nrx-或–sc(＝o)-nrx-連接基團(tuán)。

術(shù)語“o-硫代氨基甲酸基”描述-oc(＝s)-nrxry末端基團(tuán)，其中rx和ry如本文所定義的。

術(shù)語“s-硫代氨基甲酸基”描述-sc(＝o)-nrxry末端基團(tuán)，其中rx和ry如本文所定義的。

術(shù)語“n-硫代氨基甲酸基”描述ryoc(＝s)nrx-或rysc(＝o)nrx-末端基團(tuán)，其中rx和ry如本文所定義的。

術(shù)語“胍”描述–rxnc(＝n)-nryrw末端基團(tuán)或–rxnc(＝n)-nry-連接基團(tuán)，其中rx、ry和rw如本文所定義的。

術(shù)語“肼”，如本文所使用，描述-nrx-nryrw末端基團(tuán)或-nrx-nry-連接基團(tuán)，其中rx、ry和rw如本文所定義的。

如本文所使用，術(shù)語“約”指的是±10％，并且任選地±5％。

術(shù)語“包含(comprises，comprising)”、“包括(includes，including)”、“具有”和它們的變化形式意指“包括但不限于”。

術(shù)語“由...組成”意指“包括和限于”。

術(shù)語“基本上由...組成”意指組合物、方法或結(jié)構(gòu)可包括其他成分、步驟和/或部分，但只有當(dāng)所述其他成分、步驟和/或部分不實質(zhì)上改變要求保護(hù)的組合物、方法或結(jié)構(gòu)的基本和新穎特性時才成立。

如本文所使用，除非上下文明顯地另外規(guī)定，否則單數(shù)形式“一(a，an)”和“所述”包括復(fù)數(shù)引用。例如，術(shù)語“一種化合物”或“至少一種化合物”可包括多種化合物，包括它們的混合物。

貫穿本申請，本發(fā)明的各種實施方案可以范圍格式呈現(xiàn)。應(yīng)理解以范圍格式描述僅為方便和簡潔起見，并且不應(yīng)解釋為對本發(fā)明的范圍不可改變的限制。因此，范圍的描述應(yīng)被視為已明確地公開所有可能子范圍以及該范圍內(nèi)的個別數(shù)值。例如，諸如1至6的范圍描述應(yīng)被視為已明確地公開諸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等的子范圍，以及該范圍內(nèi)的個別數(shù)，例如，1、2、3、4、5和6。不論范圍的廣度，這都適用。

無論何時在本文中指示數(shù)值范圍，它意指包括指示范圍內(nèi)的任何引用數(shù)字(分?jǐn)?shù)或整數(shù))。短語“范圍在”第一個指示數(shù)值與第二個指示數(shù)值“之間”和“范圍從”第一個指示數(shù)值“至”第二個指示數(shù)值在本文中可交換使用，并且意指包括第一和第二個指示數(shù)值以及其間的所有分?jǐn)?shù)和整數(shù)數(shù)字。

如本文所使用，術(shù)語“方法”指的是用于完成給定任務(wù)的方式、手段、技術(shù)和程序，包括但不限于化學(xué)、藥理學(xué)、生物學(xué)、生物化學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的從業(yè)者已知的或由所述從業(yè)者從已知方式、手段、技術(shù)和程序容易地開發(fā)的那些方式、手段、技術(shù)和程序。

如本文所使用，術(shù)語“治療”包括終止、大致上抑制、減慢或逆轉(zhuǎn)病狀進(jìn)展，大致上改善病狀的臨床或美學(xué)(aesthetical)癥狀或者大致上預(yù)防病狀的臨床或美學(xué)癥狀的出現(xiàn)。

要理解，為清楚起見，描述于單獨實施方案情形中的本發(fā)明的某些特征還可組合提供在在單個實施方案中。相反地，為簡潔起見，描述于單個實施方案情形中的本發(fā)明的各種特征還可單獨地或以任何適合的亞組合形式或以在本發(fā)明的任何其他所述實施方案中適合的方式來提供。不應(yīng)認(rèn)為描述于各種實施方案的情形中的某些特征是那些實施方案的必需特征，除非所述實施方案在沒有那些要素的情況下不生效。

如上文中描寫和如在下文權(quán)利要求書部分中要求保護(hù)的本發(fā)明的各種實施方案和方面在以下實施例中找到實驗支持。

實施例

現(xiàn)在參考以下實施例，所述實施例以及上文的描述以非限制性形式說明本發(fā)明的一些實施方案。

實施例1

潤滑溶液

材料和方法

材料：

透明質(zhì)酸(透明質(zhì)酸鈉，1mda和1.5mda)得自lifecorebiomedical。

磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)得自sigma-aldrich。

磷脂酰膽堿(pc)，包括二豆蔻酰磷脂酰膽堿(1,2-二豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿；dmpc)和氫化大豆pc(hspc)，得自lipoidgmbh。

聚乙二醇(peg或peo)，分子量200kda，得自sigma-aldrich。

聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，分子量40kda，得自sigma-aldrich。

etafilcona(日拋)和narafilcona(日拋)接觸鏡片得自johnson&johnson，在泡罩包裝中浸于鹽溶液中。接觸鏡片的組成、含水量和模量如下。etafilcona鏡片含有甲基丙烯酸2-羥乙酯(hema)和甲基丙烯酸(ma)，具有58％的含水量和0.3mpa的模量。narafilcona鏡片含有硅氧烷，具有46％的含水量和0.66mpa的模量。

含鹽商業(yè)鏡片清洗液(sensitive加鹽溶液)得自bausch&lomb，并且在本文中稱為“b&l鹽水”。

所使用的水通過barnstednanopure系統(tǒng)純化至電阻為18.2mω-cm，具有小于大約十億分之一的總有機物含量水平。

脂質(zhì)體制備(多層囊泡)：

由二豆蔻酰磷脂酰膽堿(1,2-二豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿；dmpc)或氫化大豆pc(hspc)組成的多層囊泡(mlv)通過在高于脂質(zhì)熔點(tm)至少5℃的溫度下使脂質(zhì)成水合物、接著在磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)中超聲處理來制備。其中mlv脂質(zhì)體與透明質(zhì)酸(ha)混合，預(yù)先制備聚合物溶液(于pbs中)，并且在ha完全溶解之后，將溶液加溫至高于脂質(zhì)tm至少5℃的溫度，并且添加至脂質(zhì)，接著攪拌以混合。

脂質(zhì)體制備(小單層囊泡)：

由二豆蔻酰磷脂酰膽堿(dmpc)或氫化大豆pc(hspc)組成的多層囊泡(mlv)通過在高于脂質(zhì)熔點(tm)的溫度下使脂質(zhì)成水合物來制備，根據(jù)上述程序。為了獲得小單層囊泡(suv)，在高于脂質(zhì)tm的溫度下，使用lipex100ml擠出機系統(tǒng)(northernlipids，加拿大溫哥華)，通過逐步擠壓經(jīng)過以400nm開始并且以50nm孔徑膜結(jié)束的聚碳酸酯膜來縮小mlv的尺寸。

在suv脂質(zhì)體與聚合物混合時，預(yù)先制備聚合物溶液(于pbs中)，并且在聚合物完全溶解之后，將聚合物溶液添加至脂質(zhì)，接著攪拌以混合2小時。

由其他純磷脂酰膽堿諸如二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dppc)、二月桂酰磷脂酰膽堿(dlpc)和/或二硬脂酰磷脂酰膽堿(dspc)組成的多層囊泡和小單層囊泡根據(jù)上述程序制備。

摩擦測量：

將鏡片從其容器中取出，在容器中鏡片已浸于磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)溶液中，并且使用pbs漂洗鏡片。然后，鏡片在脂質(zhì)體和/或極性聚合物(透明質(zhì)酸(ha)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)或聚氧化乙烯(peo))的pbs溶液中、或在僅pbs(作為對照)中浸漬2天。

在于摩擦計中測量之前，在所有樣品中(包括對照)，用b&l鹽水或pbs的液流充分漂洗鏡片。然后，將鏡片安裝在摩擦計保持器上，在相對于玻璃表面滑動并且浸于b&l鹽水或pbs中的同時測量摩擦力。

摩擦試驗利用umt型摩擦計(bruker)來進(jìn)行。接觸鏡片安裝在角膜模擬保持器上，所述保持器具有與人角膜相似的典型幾何形狀，如圖1a和1b中所示。然后，接觸鏡片被相對玻璃板定位并在測量期間浸于b&l鹽水或pbs中。使用的正交載荷為3克、5克、10克和40克。

使用的玻璃基板為薄24mm×24mm蓋玻片(knittelglaser，德國)。將玻璃基板從其包裝中取出(在整個過程中用乳膠手套操作邊緣)，并且使用52組分環(huán)氧樹脂來膠合至標(biāo)準(zhǔn)35mm直徑聚苯乙烯陪替氏培養(yǎng)皿中。恰好在摩擦測量之前，用乙醇濕潤的薄紙擦拭玻璃上表面，然后在去離子水中漂洗以移除任何痕量乙醇，并隨后用b&l鹽水或pbs填充陪替氏培養(yǎng)皿。

摩擦系數(shù)通過在滑動期間測量的側(cè)向力除以施加的正交力來計算。摩擦系數(shù)值是動摩擦的值，其與當(dāng)在相對玻璃表面上存在接觸鏡片的滑動運動時所測量的系統(tǒng)中的力相關(guān)。參數(shù)如下：滑動速度每秒1mm，頻率1hz，和在運動起始前5秒的停留時間。實驗在36±0.5℃或37±1℃的溫度下進(jìn)行。

各摩擦系數(shù)值(μ)是針對各浸漬條件，對至少5個不同etafilcona(hema/ma)鏡片、或至少3個不同narafilcona(硅氧烷)鏡片的摩擦測量結(jié)果的平均值。此外，各摩擦測量結(jié)果是在180個周期內(nèi)對玻璃表面上2至3個不同接觸位置中每一個的平均值。相同玻璃表面用于對給定鏡片類型的一整組實驗，并且測量順序如下：首先，鹽水對照；然后是曾浸于ha中的鏡片；然后是曾浸于hspc中的鏡片；然后是曾浸于hspc+ha中的鏡片；然后是曾浸于dmpc中的鏡片；然后是曾浸于dmpc+ha中的鏡片。在各不同的鏡片之間，分別用新鮮b&l鹽水或pbs替換浸沒鏡片/基板系統(tǒng)的b&l鹽水或pbs。然后改變玻璃表面，并且重復(fù)測量(etafilcona5次，和narafilcona3次)。

在一種情況下，在利用給定玻璃基板的整組測量之后，重復(fù)對相同基板上(hspc+ha)浸沒鏡片的測量，并且再現(xiàn)了(對相同(hspc+ha)浸沒鏡片的)較早測量值。

在接觸面積a上的平均壓力p根據(jù)等式：p＝fn/a來判定，其中fn是施加的正交載荷，并且來自赫茲接觸力學(xué)[johnson,k.l.，contactmechanics2004，london：cambridgeuniversitypress]，a＝π(rfn/k)^2/3，其中r是剛性角膜模擬保持器的半徑并且k是接觸鏡片的楊氏模量。

動態(tài)光散射(dls)：

對各種懸浮液的動態(tài)光散射(dls)測量使用zetasizerμv設(shè)備(malverninstruments)來測定。

結(jié)果

動態(tài)光散射(dls)測量結(jié)果顯示出pbs中的ha具有135±20nm的流體動力學(xué)直徑。對于pbs溶液中的mlvhspc和dmpc脂質(zhì)體而言，dls測量結(jié)果分別產(chǎn)生3±1.5μm和1.4±0.7μm的直徑。

mlv的hspc和dmpc脂質(zhì)體與ha混合物的dls測量結(jié)果分別指示2.5±1.5μm和2.8±1.5μm的直徑。

在從泡罩包裝中取出鏡片并在b&l鹽水中漂洗(在圖例中標(biāo)記‘鹽水’)之后，或者在浸于含有測試脂質(zhì)體(濃度為45mm的hspc和dmpcmlv)和/或1mdaha(1m；0.2mg/ml)的pbs溶液中并在b&l鹽水中漂洗之后，根據(jù)上述程序，在36±0.5℃下、b&l鹽水環(huán)境中，對充當(dāng)示例性水凝膠表面的etafilcona和narafilcona鏡片的摩擦系數(shù)進(jìn)行測量。

施加的載荷(l)為5克、10克或40克，以及對應(yīng)平均壓力p(以atm為單位計)，作為l/p分別呈現(xiàn)于圖2和3中。

如圖2和3中所示，在從它們的泡罩包裝中取出之后僅在b&l鹽水中漂洗、并隨后在浸于中b&l鹽水的載玻片上方滑動的水凝膠鏡片的滑動摩擦系數(shù)μ，對于hema水凝膠(etafilcona)而言在0.08±0.04范圍內(nèi)，并且對于硅氧烷水凝膠(narafilcona)而言在0.2±0.1范圍內(nèi)。這些值被認(rèn)為是相對于用其他溶液所得值的基線對照，并且在本文中指定為μ0。

如圖2和3中進(jìn)一步顯示的，在浸于ha溶液中之后，對于etafilcona和narafilcona水凝膠鏡片而言，滑動摩擦系數(shù)μ相對于基線值μ0分別降低了30％和50％。

在浸于脂質(zhì)體溶液中之后，大體注意到滑動摩擦系數(shù)μ相對于μ0的顯著降低，對于hspc脂質(zhì)體而言在25％至約75％之間，并且對于dmpc脂質(zhì)體而言在65％至92％之間。

在浸于ha/脂質(zhì)體混合物中之后，不變地觀測到滑動摩擦系數(shù)μ相對于μ0大致上更高的降低，從對于浸于ha+hspc中的etafilcon(hema)而言約2倍的降低至對于浸于ha+dmpc中的narafilcon(硅氧烷)而言多于10倍的降低。

在一些情況下，摩擦系數(shù)在更高載荷下稍低。

這些結(jié)果呈現(xiàn)了含有ha和脂質(zhì)體兩者的溶液的協(xié)同效應(yīng)。要理解，在滑動摩擦系數(shù)中，當(dāng)單獨和組合測量兩種或更多種潤滑劑時，預(yù)期組合將產(chǎn)生摩擦系數(shù)的平均值。然而，意外地，含有ha和脂質(zhì)體的溶液產(chǎn)生大大低于對任一單獨組分獲得的摩擦系數(shù)值的摩擦系數(shù)值，因此證明協(xié)同效應(yīng)。

已知ha不是良好的邊界潤滑劑[seror等人，biomacromolecules，13(11)：3823-3832，(2012)]；benz等人journalofbiomedicalmaterialsresearchparta，2004.71a：6-15]，但ha的粘性溶液，與其他粘性溶液類似，已被視為充當(dāng)非邊界潤滑劑[doughty，contactlensandanterioreye1999，22：116-126]。

要注意，所有測量在水凝膠鏡片浸沒于測試溶液中2天、并且隨后在b&l鹽水液流中徹底漂洗之后進(jìn)行，以使得后續(xù)測量在僅b&l鹽水中進(jìn)行。因此，假定摩擦計中水凝膠鏡片周圍的液體中不存在痕量游離ha或脂質(zhì)體。

然后，在浸于含有hspc和dmpcsuv(濃度10mm)和/或極性聚合物(濃度0.2mg/ml的1.5mda透明質(zhì)酸(ha)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)或聚氧化乙烯(peo))的pbs溶液中、或僅pbs中(作為對照)之后，根據(jù)上述程序，在37±1℃下、pbs環(huán)境中，對etafilcona和narafilcona水凝膠鏡片的摩擦系數(shù)進(jìn)行測量。

動態(tài)光散射(dls)測量結(jié)果顯示出hspcsuv具有約100nm的直徑，并且dmpcsuv具有約72nm的直徑。

施加的載荷(l)為3克或10克，以及對應(yīng)平均壓力(p)，分別作為l(以克計)/p(以atm單位計)呈現(xiàn)于圖4-7中。

如圖4-7和下方表1中所示，根據(jù)實施例1中描述的結(jié)果，相對于浸于pbs中的水凝膠鏡片，浸于dmpc(圖4和6)或hspc(圖5和7)脂質(zhì)體溶液中產(chǎn)生etafilcona(圖4和5)和narafilcona(圖6和7)水凝膠鏡片滑動摩擦系數(shù)μ的顯著降低。

如圖4-7和表1中進(jìn)一步顯示的，與浸于聚合物溶液或脂質(zhì)體溶液中相比，浸于聚合物/脂質(zhì)體混合物中通常產(chǎn)生顯著更大的滑動摩擦系數(shù)μ的降低，尤其在10克載荷下。

要注意，所有測量在水凝膠鏡片浸沒于測試溶液中2天、并且隨后在pbs液流中徹底漂洗之后進(jìn)行，以使得后續(xù)測量在僅pbs中進(jìn)行。因此，假定摩擦計中水凝膠鏡片周圍的液體中不存在痕量游離聚合物或脂質(zhì)體。因此，結(jié)果表明聚合物與水凝膠表面的相互作用和可能附接至水凝膠表面。

不受任何具體理論的約束，認(rèn)為10克載荷下的結(jié)果比3克載荷下的結(jié)果更加代表長期潤滑效應(yīng)。

如圖4和表1中所示，在10克載荷下，相比于僅dmpc脂質(zhì)體，pvp/dmpc脂質(zhì)體和peo/dmpc脂質(zhì)體混合物導(dǎo)致在etafilcona水凝膠鏡片的摩擦系數(shù)上50％或更多的降低。

如圖5中所示，在10克載荷下，相比于僅hspc脂質(zhì)體，pvp/hspc脂質(zhì)體和ha/hspc脂質(zhì)體混合物導(dǎo)致在etafilcona水凝膠鏡片的摩擦系數(shù)上25％-30％的降低。

如圖4和5中進(jìn)一步顯示的，相比于pbs或聚合物溶液，上述聚合物/脂質(zhì)體混合物導(dǎo)致在etafilcona水凝膠鏡片的摩擦系數(shù)上約90％或更多的降低。

如圖6中所示，在10克載荷下，相比于僅dmpc脂質(zhì)體，pvp/dmpc脂質(zhì)體和ha/dmpc脂質(zhì)體混合物導(dǎo)致在narafilcona水凝膠鏡片的摩擦系數(shù)上22％-40％的降低，并且相比于pbs或相應(yīng)聚合物溶液，導(dǎo)致50％-72％的降低。

如圖7中所示，在10克載荷下，相比于僅hspc脂質(zhì)體，peo/hspc脂質(zhì)體、pvp/hspc脂質(zhì)體和ha/hspc脂質(zhì)體混合物導(dǎo)致在narafilcona水凝膠鏡片的摩擦系數(shù)上40％-54％的降低，并且相比于pbs或相應(yīng)聚合物溶液，導(dǎo)致60％-91％的降低。

表1：在浸于具有或不具有脂質(zhì)體和/或極性聚合物(透明質(zhì)酸(ha)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)或聚氧化乙烯(peo))的pbs溶液中之后，在不同載荷和平均壓力下etafilcona和narafilcona水凝膠接觸鏡片的摩擦系數(shù)

n.d.＝未測定

如圖4-7中進(jìn)一步顯示的，非離子型極性聚合物pvp和peo與脂質(zhì)體的混合物導(dǎo)致至少和浸于離子型聚合物透明質(zhì)酸與脂質(zhì)體的混合物中一樣大的滑動摩擦系數(shù)μ的降低。

這些結(jié)果表明含有離子型或非離子型水溶性聚合物和脂質(zhì)體的溶液導(dǎo)致大大低于對任一單獨組分獲得的摩擦系數(shù)值的摩擦系數(shù)值，因此證明協(xié)同效應(yīng)。

這些結(jié)果進(jìn)一步表明suv脂質(zhì)體與極性聚合物組合在降低摩擦系數(shù)上高度有效(如實施例1中描述的mlv脂質(zhì)體)。

如圖4中進(jìn)一步顯示的，peo和dmpcsuv的混合物在降低etafilcona水凝膠的滑動摩擦系數(shù)上特別有效，但僅peo在相對低的載荷(3克)下不具有對滑動摩擦系數(shù)的效應(yīng)，并且在更高載荷(10克)下導(dǎo)致升高的滑動摩擦系數(shù)。

類似地，如圖7中所示，peo和hspcsuv的混合物在降低narafilcona水凝膠的滑動摩擦系數(shù)上特別有效，但僅peo導(dǎo)致升高的滑動摩擦系數(shù)。

這些結(jié)果意外地表明peo(自身在降低摩擦系數(shù)上并不有效)與不同類型脂質(zhì)體之間、以及在不同表面上特別強的協(xié)同(在降低摩擦系數(shù)上)。

一些非限制性力學(xué)理解：

不受任何具體理論的約束，下文提供以上呈現(xiàn)的結(jié)果的嘗試性解釋。

在浸于極性聚合物溶液中并隨后在b&l鹽水或pbs中漂洗后摩擦系數(shù)的降低可視為極性聚合物與水凝膠表面的相互作用和可能附接至水凝膠表面的證據(jù)。

在浸于脂質(zhì)體溶液中并隨后在b&l鹽水或pbs中漂洗后摩擦系數(shù)的更大降低(相對于鹽水和極性聚合物溶液)可視為覆蓋水凝膠表面的證據(jù)。

pc脂質(zhì)體眾所周知充當(dāng)有效的邊界潤滑劑，因此(通常觀察到)有μ相對于μ0的降低。

認(rèn)為，在相對低的壓力下dmpc脂質(zhì)比hspc提供更好的潤滑可能是因為，在36-37℃下，dmpc處于其液體無序(ld)相(tm(dmpc)＝24℃)并因此比在36-37℃下處于其固體有序(so)相的hspc(tm(hspc)＝53℃)更高度水化，但在更高溫度下(包括先前研究中使用的那些)，情況逆轉(zhuǎn)，并且hspc脂質(zhì)體因為它們的雙層比dmpc雙層更穩(wěn)健而是更好的潤滑劑[goldberg,r.等人，advancedmaterials，2011，23：3517-3521；sorkin,r.等人，biomaterials，2013.34：5465-5475]。這可解釋在3克和10克載荷下dmpc和hspc脂質(zhì)體在相對效力上的差異，例如，如表1中所示的。

當(dāng)水凝膠鏡片浸于脂質(zhì)體和極性聚合物的混合物中時，極性聚合物吸附在水凝膠上，并且以此表面附接形式，與脂質(zhì)的復(fù)合以形成高度潤滑的邊界層。

這些發(fā)現(xiàn)由下文實施例2和3中描述的研究來進(jìn)一步支持。

這些發(fā)現(xiàn)還與當(dāng)相對于narafilcon水凝膠(硅氧烷)使用etafilcon水凝膠(hema+ma基團(tuán))時ha自身或與脂質(zhì)體協(xié)同具有的稍弱效應(yīng)定性地一致。

etafilcon水凝膠因甲基丙烯酸(ma)基團(tuán)而稍帶負(fù)電，而narafilcon不帶電。ha展現(xiàn)負(fù)電荷和疏水性。因此假定盡管ha可經(jīng)由疏水和靜電相互作用來相互作用，但ha更弱地附著至帶負(fù)電表面諸如hema。在etafilcon上ha更低的吸收率解釋了在浸沒溶液中僅使用ha時和在ha與脂質(zhì)體一起使用時etafilcon對比narafilcon的更小的摩擦降低，因此表明ha至水凝膠表面的吸收在降低摩擦系數(shù)和提高潤滑性上的作用。

實施例2

磷脂酰膽堿脂質(zhì)體-透明質(zhì)酸表面復(fù)合物介紹性評論

哺乳動物滑膜關(guān)節(jié)中邊界潤滑的起源已研究了數(shù)十年，但仍難有大體接受的一致意見。ha是組成軟骨組織的主要大分子中的一者，并且通過骨膠原網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的纏結(jié)或通過淺表區(qū)(sz)內(nèi)的潤滑素來錨定，ha還存在于與滑液腔的外部界面處，如背景技術(shù)圖4中示意性指示的。磷脂存在于滑液(sf)和軟骨淺表區(qū)中，并且實際上已表明dppc為在sf和關(guān)節(jié)軟骨中最豐富的磷脂中。

除潤滑素以外，磷脂和ha長期以來涉及軟骨邊界潤滑。分別地，ha與dppc脂質(zhì)之間的相互作用已由若干團(tuán)體獨立研究。

本文中，已研究了在模擬關(guān)節(jié)壓力的壓力下，ha和磷脂對表面的滑動摩擦系數(shù)的組合效應(yīng)。

材料和方法

材料：

用于sfb實驗和水下afm成像的水利用barnstead水純化系統(tǒng)(barnsteadnanopurediamond)來純化，電阻率＝18.2mω，總有機物含量(toc)<1ppb。

1級rubymuscovite云母得自s&jtrading公司，紐約，用于sfb實驗以及用于afm和cryo-sem成像。

來自蛋白的抗生物素蛋白(a9275)得自sigmaaldrich，以色列。

硝酸鉀鹽(純度>99.99％)得自merck；

dppc脂質(zhì)得自lipoidgmbh；

用于生物素?；尼t(yī)用級ha(0.5至1.5mda)得自genzyme；

非生物素?；痟a(1mda)得自lifecorebiomedical；

生物素-lc-酰肼和edac得自pierce和warriner，英國切斯特。

ha的生物素酰化：

ha的生物素?；磎ahoney,d.j.，blundell,c.d.&day,a.j.[journalofbiologicalchemistry2001，276：22764-22771]和seror等人[biomacromolecules，2011，12(10)：3432-3443]中詳細(xì)描述的進(jìn)行。簡言之，5mgha以5mg/ml的濃度于0.1mmes(ph5.5)中溶解過夜。然后添加13μl于0.1mmes(ph5.5)中的25mg/mledac溶液，接著添加20μl于二甲基亞砜中的50mm生物素-lc-酰肼。反應(yīng)混合物通過在室溫下旋轉(zhuǎn)過夜來混合，并且此后對水廣泛透析，并通過離心(12,000×g，1分鐘)移除微粒材料。

bha的濃度使用相對于由在真空中氯化鈷之上干燥的ha制成的標(biāo)準(zhǔn)品的間羥基聯(lián)苯反應(yīng)[blumenkrantz,n.&asboe-han,g.(1973)analyticalbiochemistry54，484-489]來測定。bha(于0.02％(重量/體積)疊氮化鈉中)存儲在4℃下。

脂質(zhì)體制備：

多層囊泡(mlv)通過在70-75℃下(高于其固體有序至液體無序轉(zhuǎn)變溫度tm＝41℃)使dppc成水合物來制備。然后，使用lipex100ml擠出機系統(tǒng)(northernlipids，加拿大溫哥華)，通過逐步擠壓經(jīng)過以400nm開始和以50nm孔徑膜結(jié)束的聚碳酸酯膜，使mlv縮小尺寸以形成直徑約80nm的小單層囊泡(suv)。suv的粒徑分布通過動態(tài)光散射來確定。

原子力顯微術(shù)(afm)：

抗生物素蛋白-bha-dppc涂布的云母：將新近裂解的云母膠合在陪替氏培養(yǎng)皿上，并且浸泡于0.01mg/ml抗生物素蛋白含水溶液中約30分鐘，并隨后在水中漂洗約1-2分鐘。然后，用49μg/mlbha溶液覆蓋樣品并在濕度受控腔室中保存幾小時。在用過量水漂洗樣品之后，用5ml水填充陪替氏培養(yǎng)皿，向水中添加0.2ml15mmdppc脂質(zhì)體(suv，如上述制備)的懸浮液。在過夜吸附之后，樣品在水中漂洗并用asylummfp3d在純水下使用veeco-snl尖端(約2nm半徑)來掃描。

混合于塊中的ha-dppc脂質(zhì)體：1mg/mlha和呈suv脂質(zhì)體(如上述制備)形式的1mg/mldppc脂質(zhì)體在暗處約60-70℃的溫度(高于脂質(zhì)體的tm)下攪拌到一起達(dá)24-48小時，根據(jù)已出版的規(guī)程[pasquali-ronchetti,i.，quaglino,d.，mori,g.&bacchelli,b.(1997)journalofstructuralbiology120，1-10]。先前膠合在陪替氏培養(yǎng)皿上的新近裂解云母表面用ha-dppc溶液(在冷卻至室溫之后)覆蓋并在濕度受控腔室中保存過夜。然后用水漂洗樣品，同時避免暴露于空氣，并且如上述的掃描。

兩種構(gòu)造的afm樣品相同于sfb測量中使用的表面。

sfb測量程序：

表面力平衡(sfb)測量如先前描述的進(jìn)行[klein,j.&kumacheva,e.(1998)journalofchemicalphysics108，6996-7009；klein,j.(1983)journalofthechemicalsociety-faradaytransactionsi79，99；raviv,u.&klein,j.(2002)science297，1540-1543]，并且如圖10c中示意性說明的，涉及對分離d(其絕對值測量至)下云母的分子平滑片層之間正交和剪切相互作用的測量。

抗生物素蛋白-bha-dppc涂布的云母：如下將ha附接至基板：在無覆蓋云母/無覆蓋云母接觸處校準(zhǔn)之后，將表面浸泡于0.01mg/ml抗生物素蛋白水溶液中約30分鐘并隨后在水中漂洗1-2分鐘。ha的附接通過使生物素?；膆a(bha)與云母上的抗生物素蛋白經(jīng)由抗生物素蛋白-生物素相互作用(并且部分地經(jīng)由負(fù)ha和正抗生物素蛋白之間的靜電相互作用)輕微相互作用來實現(xiàn)，如先前描述的[seror等人.(2011)biomacromolecules12，3432-3443；seror等人(2012)biomacromolecules13，3823-3832]。

帶有抗生物素蛋白的表面之間和之后帶有抗生物素蛋白-ha的表面之間的正交和剪切相互作用通常測量為對照以確保在脂質(zhì)體引入之前表面層的完整性。其中指示ha在云母上的無污染物附接的樣品用于下一階段。

將它們的鏡片上涂布ha的云母表面浸于其中添加有400μl15mmdppc脂質(zhì)體(suv，如上述制備的)懸浮液的10ml純水中過夜，并隨后在400ml純水中漂洗，并且盡可能接近其原始位置地再安裝在sfb中。

然后測量帶有抗生物素蛋白-bha-dppc的表面之間的正交和剪切相互作用。最后，水被0.15mkno3溶液代替，并且再次測量正交和剪切相互作用。

結(jié)果基于5個不同實驗和對每個實驗的2至4個不同接觸位置。平均壓力p評估為p＝fn/a，其中fn是施加的正交力；接觸面積a＝πa²或πab其中a和b是起因于云母片之下的膠的彈性展平的圓(a＝b)或橢圓形接觸面的主半徑(從干涉條紋的展平直接測量[參見，chen等人(2009)science323，1698-1701；goldberg等人(2011)advancedmaterials23，3517-3521；sorkin等人(2013)biomaterials34，5465-5475]。由于所測量半徑中10％量級的不確定性，估計了p中±(15-20)％的不確定性。

結(jié)果

afm表征：

圖9a(主圖)呈現(xiàn)在先前在暗處在60℃下混合48小時的dppc-suv和ha的溶液中過夜保溫、接著在水中漂洗之后云母表面的afm顯微照片，展示suv以緊密堆積構(gòu)造吸附在表面上。圖9a中插圖(i)顯示出在先前在暗處在60℃下混合48小時的僅dppc-suv的溶液中過夜保溫、接著在水中漂洗之后的云母表面。圖9a中插圖(ii)是cryo-sem圖，取自sorkin等人[(2013)biomaterials34，5465-5475]，并且顯示出在室溫下于(無ha)dppc-suv在水中的分散體中保溫之后云母的cryo-sem顯微照片的部分。

如圖9a中所示，三種表面構(gòu)造之間存在很少差異，證明在大部分分散體中ha與dppc-suv的任何相互作用導(dǎo)致它們與云母相互作用很少變化。要注意由于尖端的壓縮，afm測量結(jié)果指示正交于表面的囊泡尺寸，所述表面可能相對于其未受擾亂的厚度而言受顯著壓縮(參見，goldberg等人(2011)supra)。

圖9b呈現(xiàn)在(無ha)dppc-suv分散體中保溫之后帶有抗生物素蛋白-bha的云母表面的afm顯微照片。如其中顯示的，觀察到相比于圖9a中所呈現(xiàn)的那些非常不同的結(jié)構(gòu)，借此表面被大約6-10nm厚度的細(xì)長的串珠樣結(jié)構(gòu)密集覆蓋；兩個此類輪廓被指示為對視線的引導(dǎo)。當(dāng)ha在塊中而不是表面上時，這些結(jié)構(gòu)與被吸附囊泡之間的實質(zhì)差異由圖9b的插圖突出，該插圖在相同比例上顯示出取自圖9a中afm顯微照片的一個此類囊泡以用于比較。因此，它明顯顯示出原本具有約44±5nmdls測定半徑(或當(dāng)從ha-dppc混合物吸附在無覆蓋云母表面上時如由cryo-sem揭示的約30-45nm，如圖9a中所示)的囊泡已破裂形成如圖9b中所示與表面附接的ha的復(fù)合物。

要注意ha-dppc復(fù)合物的高度看起來小于(2.5-3nm)其寬度(6-10nm)。這可部分歸因于afm尖端的壓縮(尖端可壓印(indent)雙層)，并且還部分歸因于ha鏈附接至抗生物素蛋白基團(tuán)(在云母上高度約4-5nm[參見，seror等人(2011)biomacromolecules12，3432-3443])并因此可壓縮至其間的間隙中的事實。

圖9c呈現(xiàn)所得復(fù)合物的示意說明，不受任何具體理論的約束，假定所述復(fù)合物由ha鏈組成，其未復(fù)合厚度為大約0.3-1.5nm[參見，jacoboni等人(1999)journalofstructuralbiology126，52-58]，由dppc脂質(zhì)單層或雙層(對于雙層而言約5nm厚度)封閉。

表面相互作用：

正交表面力：

使用sfb，分別測量了帶有從含有ha的保溫溶液中附接的dppc的云母表面之間的正交和剪切相互作用輪廓線fn(d)和fs(d)，并且形成圖9a和9b中呈現(xiàn)和上文論述的兩種構(gòu)造。

圖10a呈現(xiàn)兩種ha-dppc表面復(fù)合物(圖9b中所示的)之間的標(biāo)準(zhǔn)化相互作用。在不同實驗之間相互作用范圍在約±10％的平均范圍內(nèi)變化，但小于給定實驗的不同接觸點內(nèi)的范圍。如圖10a中所示，在大多數(shù)輪廓線中可辨認(rèn)出共有趨勢。通常，第一逼近范圍更長，具有已在約150-250nmd周圍的表面分離下開始的排斥(圖10a中實心符號)，而在第二或后續(xù)逼近中(圖10a中十字符號)，表面僅在約60-120nmd周圍的分離下開始彼此排斥。

如圖10b中所示，第一輪廓線通常在60-100nm之間的分離下存在扭結(jié)(即，在此分離范圍內(nèi)力保持大致恒定)，在這之后廓線繼續(xù)單調(diào)地升高。扭結(jié)可解釋為通過壓縮表面擠出殘留脂質(zhì)體。

減退的力輪廓線(圖10a中空心符號)具有與第二逼近輪廓線(圖10a中十字符號)類似的趨勢。這些特征可容易地歸因于圖9a中所見的牢固附接的ha-dppc表面復(fù)合物上覆蓋的殘留松散、弱附接的囊泡，由保溫之后不充足的漂洗引起。這些松散囊泡可通過在逼近期間的壓縮和剪切運動來移除，導(dǎo)致分離和后續(xù)逼近下更短的相互作用范圍。

在高壓下第一和后續(xù)逼近中達(dá)到的最終分離非常類似：分別為d＝22±3nm和23±3nm，或大約11nm/表面。這可歸因于抗生物素蛋白的厚度(約4nm)，由與dppc雙層(約4-5nm)復(fù)合的ha(約0.9nm)覆蓋，解釋了考慮表面上任何鏈重疊之前的大約9-10nm(參見，例如圖9c)。

圖10a中紅色實心和十字符號分別為帶有抗生物素蛋白-bha-dppc的表面在0.15m鹽溶液中的第一和第二逼近。相對于純水(150-200nm)，鹽溶液中更短的排斥起始范圍(約100nm)歸因于殘留完整脂質(zhì)體的移除，由于在添加鹽之前純水中的剪切和為有效的另一漂洗階段的純水被鹽溶液替換的效應(yīng)。

側(cè)向/摩擦力：

圖11a和12呈現(xiàn)對于其中云母表面覆蓋有ha-dppc復(fù)合物的構(gòu)造(圖9b和9c中所示的)而言，分別在水和0.15mkno3上方，直接從sfb記錄的云母表面之間的剪切力對比時間跡線fs(t)。在圖11a和12中，頂部鋸齒跡線表示上表面隨時間變化的往復(fù)運動，而下方痕跡是給定接觸點處不同平均壓力p(由不同載荷fn引起)和d值下記錄的表面之間對應(yīng)剪切力。剪切力跡線中的平臺對應(yīng)于表面的滑動。

圖11b顯示出在高壓縮(p＝161atm,d＝20nm)下、在滑動速度vs大約3個數(shù)量級內(nèi)的剪切力變化，表明fs的變化很小，這是邊界潤滑的特征。

圖11c顯示出表面在高p值下對長時間滑動穩(wěn)健，因為fs不隨著時間推移(時段多達(dá)一小時)升高并且可能甚至降低。此降低可歸因于在表面附接的復(fù)合物的滑動下重排列至耗散較少的取向。

圖13a呈現(xiàn)剪切力對比載荷結(jié)果的總結(jié)，并且顯示出在更低載荷(和壓力)下摩擦的最初迅速上升。此現(xiàn)象歸因于粘性耗散，一旦表面壓縮至d<大約100nm的空間排斥范圍(參見，圖10)，即由附接至表面的ha-dppc復(fù)合物的頂部上松散附接的脂質(zhì)體的剪切引起所述粘性耗散。關(guān)于漸進(jìn)更高壓力下的剪切，如上文指出的，松散附接的囊泡被擠出接觸區(qū)域，如給定接觸點處的第二逼近上更低的剪切力(在達(dá)到‘硬壁’分離之前)所指示的。在50-100atm或更高量級的最高壓縮下，表面達(dá)到22±2nm的限制性分離，對應(yīng)于fn>大約10mn(參見圖10中的fn(d)輪廓線)。在這些壓縮下，牢固附接至各表面的ha-dppc復(fù)合物直接滑過彼此，并且有效摩擦系數(shù)μ＝fs/fn，盡管顯示出一些散布(參見圖13a中的陰影區(qū)域)，但具有約(1.5±1)×10^-3的值μ(取自所有實驗和接觸點)。

圖13b呈現(xiàn)具有抗生物素蛋白-bha層但缺少任何添加脂質(zhì)體的云母表面之間fs對比fn變化的比較，突出了一旦表面附接的ha與dppc復(fù)合，摩擦數(shù)量級即降低。

具有添加鹽的數(shù)據(jù)(圖13a，紅色符號)顯示出類似趨勢，但摩擦系數(shù)稍高。這歸因于在高鹽和因此較不有效的水化潤滑機制存在時降低的磷酸膽堿首基水化水平(如先前描述的；參見，例如，chen等人(2009)science323，1698-1701)。在更高載荷下(fn>大約2-3mn，對應(yīng)于約22nm的d，p>大約50atm)、表面附接的ha-dppc復(fù)合物直接滑過彼此的情況下，摩擦系數(shù)μ為約(7±1)×10^-3。

總的來說，本文所述的發(fā)現(xiàn)表明，當(dāng)ha附接至相互作用表面時，作為脂質(zhì)體引入系統(tǒng)的dppc脂質(zhì)與ha復(fù)合，并且這些ha-dppc復(fù)合物產(chǎn)生提供在高達(dá)約200個atm的平均接觸壓力下的極佳潤滑(降至約10^-3的摩擦系數(shù)μ)的穩(wěn)健邊界層。用此類復(fù)合物獲得的異常潤滑大大超過在僅ha附接至表面時獲得的潤滑，如圖13b中所見。

當(dāng)使用氫化大豆磷脂酰膽堿(hspc)suv而不是dppcsuv時，獲得的結(jié)果(未示出)是圖9a-b、10a-b、11、12和13中所示的結(jié)果。這表明，盡管并非軟骨所產(chǎn)，但hspc是飽和二酰基pc，主要具有18:0(約85％)和16:0(約15％)脂肪酰基尾；并且此類飽和16:0和18:0尾包含軟骨表面處大約30％的pc。

要注意ha帶負(fù)電，并且因此磷脂酰膽堿脂質(zhì)(諸如dppc)的偶極磷酸膽堿首基可推測經(jīng)受對多糖的偶極電荷引力。因為ha-dppc復(fù)合物所暴露的表面必須親水，所以假定這些復(fù)合物的結(jié)構(gòu)為雙層，其中脂質(zhì)首基附接至ha上的負(fù)電荷；或者為dppc單層，其中脂質(zhì)的?；步?jīng)由疏水互作附接至ha鏈上的疏水補片(每個二糖約8個ch單位[參見，laurent,t.(1989)cibafoundationsymposia143，1-5；scott,j.e.(1989)cibafoundationsymposia143，6-20])。

已用負(fù)染法成像的ha-dppc復(fù)合物[pasquali-ronchetti,等人，journalofstructuralbiology1997，120：1-10]顯示出ha與dppc復(fù)合，從而增加ha輪廓厚度。

如本文所述測量的ha-dppc復(fù)合物的寬度(6至10nm)(參見，圖9b)支持上文描述的兩種可能構(gòu)造中的任一種，即，ha鏈由兩個雙層或兩個單層或兩者的組合環(huán)繞。

本文所述的觀察可視為指示表面附接的ha鏈涂布有暴露其高度水化磷酸膽堿首基的dppc層；因此致使覆蓋有此類層的云母表面在從水中取出時不變地濕潤。

當(dāng)相同dppc-suv與ha在本體溶液充分混合而不是附接至表面時，ha似乎不干擾囊泡，因為獲得了緊密堆積的脂質(zhì)體表面層，這與缺少ha時獲得的類似(參見，圖9a)。

值得注意地，在高壓下具有ha-dppc復(fù)合物的云母表面之間測量到極低摩擦系數(shù)。在約50個atm的壓力下(可與主關(guān)節(jié)中的平均壓力相當(dāng))，任何殘留松散囊泡已被擠出間隙，并且多糖-脂質(zhì)復(fù)合物在它們滑過彼此時直接接觸。高壓縮下滑動的穩(wěn)健性通過在一小時連續(xù)滑動之后摩擦的恒定性(或甚至降低)來展示(參見，圖11c)，并且圖11b中展示的伴隨在3個數(shù)量級內(nèi)滑動速度的摩擦弱變化提供邊界潤滑的另一指征。在滑過彼此時ha-dppc復(fù)合物之間的低摩擦可推測歸因于水化潤滑機制，可進(jìn)一步推測由持久保持水化層的流體性質(zhì)引起，特別對于由這些表面結(jié)構(gòu)暴露的高度水化磷酸膽堿基團(tuán)的情況而言。

本文呈現(xiàn)的結(jié)果尤其作為在接觸鏡片的情形下實施例1中所述ha和脂質(zhì)體溶液的作用方式的解釋。即，ha附接至鏡片表面(例如，通過吸附)，并且然后脂質(zhì)體與此表面附接的ha復(fù)合以形成穩(wěn)健、高度潤滑的邊界層。

這些結(jié)果進(jìn)一步展示使用ha和脂質(zhì)體以提供潤滑性是通過將ha附接或栓系至待潤滑表面(例如，不有效吸附ha的表面)來有效進(jìn)行的，從而使得脂質(zhì)體與栓系ha相互作用以形成包含高度潤滑邊界層的ha-脂質(zhì)復(fù)合物。

這些結(jié)果進(jìn)一步提供關(guān)節(jié)的邊界潤滑的更清楚理解。已知關(guān)節(jié)軟骨骨膠原網(wǎng)絡(luò)充滿著ha，ha后來經(jīng)過軟骨外表面擴散至滑膜腔中[klein,j.(2006)proceedingsoftheinstitutionofmechanicalengineerspartj-journalofengineeringtribology220，691-710]。在經(jīng)過此界面輸送期間，ha仍可通過在軟骨sz(淺表區(qū))內(nèi)纏結(jié)(如背景技術(shù)圖8中所指示的)來減緩，或者，更可能通過與sz潤滑素相互作用來保持在表面處，并且將與普遍存在于軟骨和sf中的磷酸膽堿(pc)復(fù)合。如本文所顯示的，此類復(fù)合、表面附接的ha-pc結(jié)構(gòu)可提供具有約10^-3摩擦系數(shù)μ的穩(wěn)健邊界潤滑，模擬在高達(dá)主要哺乳動物關(guān)節(jié)中最高壓力下此類關(guān)節(jié)中的摩擦系數(shù)。

這些發(fā)現(xiàn)表明ha、潤滑素和磷脂可能一起作用以提供關(guān)節(jié)連接軟骨的明顯潤滑：淺表區(qū)潤滑素至少在部分程度上負(fù)責(zé)在軟骨表面處栓系ha；如本文所顯示的，表面結(jié)合的ha又與軟骨/sfpc復(fù)合；并且這些邊界ha/pc復(fù)合體經(jīng)由水化潤滑機制起作用，提供為健康滑膜關(guān)節(jié)特點的低摩擦，并進(jìn)一步導(dǎo)致邊界層隨著其磨耗的天然替換(因為源自軟骨細(xì)胞或sf中的ha連續(xù)滲透和擴散經(jīng)過軟骨間隔，或經(jīng)過sf，以到達(dá)淺表區(qū)和軟骨外表面，在所述處由sz潤滑素保持，ha可與磷脂復(fù)合來再填滿邊界層)。

這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步表明關(guān)節(jié)炎(例如，骨關(guān)節(jié)炎)關(guān)節(jié)的有效治療可通過經(jīng)由被設(shè)計成結(jié)合至透明質(zhì)酸和骨膠原(例如，骨膠原ii)的連接體將透明質(zhì)酸附接至關(guān)節(jié)表面(例如，至軟骨)、以及施用脂質(zhì)體來進(jìn)行。此種連接體任選地包含骨膠原結(jié)合肽(例如，骨膠原ii結(jié)合肽)以用于結(jié)合至關(guān)節(jié)中(例如，關(guān)節(jié)面處軟骨中)的骨膠原，以及共價和/或非共價結(jié)合至透明質(zhì)酸的官能團(tuán)或部分。任選地，連接體包含結(jié)合至透明質(zhì)酸的透明質(zhì)酸結(jié)合肽。透明質(zhì)酸任選地利用結(jié)合至其的至少一種連接體來施用，即，呈改性透明質(zhì)酸的形式，例如，包含至少一種骨膠原結(jié)合肽(例如，骨膠原ii結(jié)合肽)的改性透明質(zhì)酸。

實施例3

用透明質(zhì)酸和脂質(zhì)體潤滑腱

改性透明質(zhì)酸(ha)通過用1-乙基-3-(3'-二甲基氨丙基)碳化二亞胺(edc)偶聯(lián)反應(yīng)將多巴胺(dn)綴合至ha的羧酸基團(tuán)來改性。因此，改性ha包含二羥苯基(兒茶酚)基團(tuán)，所述基團(tuán)已報道經(jīng)由形成共價鍵來促進(jìn)結(jié)合至有機表面(包括含胺表面)，以及經(jīng)由強非共價結(jié)合來結(jié)合至無機表面[lee等人，pnas2006，103：12999-13003；brodie等人，biomedicalmaterials2011，6：015014]。

簡單地說，將0.5克ha溶解于50mlpbs溶液中，并且使用1nhcl溶液將ph調(diào)整至5.5。在溶液中添加40mg(0.05mmol)edc和94mg(0.05mmol)鹽酸多巴胺，并且反應(yīng)溶液的ph利用1.0nhcl和1.0nnaoh維持在5.5持續(xù)2小時。然后，溶液對水透析2天并隨后凍干，產(chǎn)生白色粉末。

ha-dn綴合物中的dn水平通過紫外(uv)分光光度法和核磁共振(nmr)分析來分析。對于uv分析而言，制備1mg/ml于水中的溶液。對于1h-nmr而言，樣品以2mg/ml的濃度溶解于重水(d2o)中3小時。對于1h-nmr分析而言，記錄298k和500mhz下的能譜。如通過uv光譜法所顯示的，對于ha-dn綴合物而言顯現(xiàn)大約280nm處的吸收譜帶，對于未改性ha而言未觀測到該帶?；诖俗V帶，測定了ha-dn溶液中多巴胺單位的濃度為約0.075mg/ml，這表明合成綴合物中多巴胺置換的程度為約19％。ha-dn中的兒茶酚含量(作為摩爾百分率，相對于ha的重復(fù)二糖單位)通過nmr分析根據(jù)積分面積比率計算f＝a/b來測定，其中a是大約7ppm處峰的積分面積，對應(yīng)于移植兒茶酚部分的芳族環(huán)中h的量，并且b是約2.0ppm處峰的積分面積，代表聚合骨架的亞甲基中h的量。如通過nmr分析所測定的，所得聚合物中綴合多巴胺的程度為約18％，與uv分析的結(jié)果一致。發(fā)現(xiàn)ha-dn的其他批具有約4％或12％綴合的多巴胺。

在滑動條件下表征雞腱與雞鞘之間摩擦的摩擦系數(shù)通過如圖14a-14e中描繪的制備腱/鞘樣品并且使用圖15中描繪的摩擦計系統(tǒng)測量滑行阻力來測定。

腱在磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)中用透明質(zhì)酸(ha)、氫化大豆磷脂酰膽堿(hspc)小單層囊泡(suv)、hspcsuv與ha組合、或hspcsuv與多巴胺官能化的ha(ha-dopa，如上述制備的)的溶液組合處理。對照腱僅用pbs處理。

在處理之前，在pbs中零載荷力下測量所有腱的摩擦力以用于校準(zhǔn)。然后，用處理溶液替換pbs，并且腱在37℃下浸泡于處理溶液中20分鐘。在20分鐘之后，用pbs替換處理溶液，并且測量各腱與其鞘之間的摩擦力。

如圖16-18中所示，在40克(圖16和18)和80克(圖17和18)的載荷下，僅ha和僅hspc脂質(zhì)體各自降低腱的摩擦系數(shù)，但hspc脂質(zhì)體與ha或多巴胺官能化ha的組合導(dǎo)致與由僅ha或僅hspc脂質(zhì)體產(chǎn)生的降低相比對重復(fù)摩擦周期穩(wěn)健得多的摩擦系數(shù)降低。如其中進(jìn)一步所顯示的，多巴胺官能化ha導(dǎo)致比未改性ha顯著更大的摩擦系數(shù)降低。

這些結(jié)果證實脂質(zhì)體和聚合物諸如ha協(xié)同降低生理系統(tǒng)中的摩擦，并且進(jìn)一步表明包含增強對諸如結(jié)締組織的生理表面親和性的官能團(tuán)的聚合物在降低此種系統(tǒng)中的摩擦上甚至更有效。

為了評估未改性和多巴胺官能化的ha與脂質(zhì)體協(xié)同起作用的機制，用親脂熒光染料dii(1,1'-雙十八烷基-3,3,3'3'-四甲基吲哚菁)標(biāo)記hspcsuv，并且通過熒光測量來估計用僅hspc或者未改性和多巴胺官能化的ha處理的腱表面上脂質(zhì)的量。

如圖19和20a-20c中所示，未改性和多巴胺官能化的ha均增加hspc對腱表面的結(jié)合，其中多巴胺官能化的ha比未改性ha在這點上顯著更有效。這些結(jié)果表明脂質(zhì)體和諸如ha的聚合物的協(xié)同效應(yīng)與聚合物增強脂質(zhì)體脂質(zhì)對表面的親和性相關(guān)聯(lián)，并且具有增強的對表面親和性的聚合物在增強脂質(zhì)對表面親和性上更有效。

脂質(zhì)體脂質(zhì)至其他表面的結(jié)合通過熒光測量來估計，使用如上述的dii標(biāo)記的脂質(zhì)體和明膠-甲基丙烯酸酯水凝膠表面。使用了未改性ha，與用不同水平的多巴胺——4％和18％多巴胺(相對于ha的重復(fù)(二糖)單位數(shù))官能化的ha。

如圖21中所示，未改性和多巴胺官能化的ha均增加hspc至腱表面的結(jié)合，其中ha的多巴胺官能化以相關(guān)于多巴胺基團(tuán)水平的方式增強ha增加hspc結(jié)合的能力。

這些結(jié)果表明諸如ha-dopa的官能化聚合物有利于脂質(zhì)體脂質(zhì)結(jié)合至各種表面。

實施例4

多巴胺官能化透明質(zhì)酸和脂質(zhì)體的體內(nèi)效應(yīng)

將于磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)中含有11mmhspc小單層囊泡(suv)和1.6mg/ml多巴胺官能化的透明質(zhì)酸(ha-dopa；根據(jù)實施例3中描述的程序制備)的溶液注射入動物關(guān)節(jié)。ha-dopa中的多巴胺基團(tuán)水平為12％(相對于ha的重復(fù)(二糖)單位數(shù))。為了比較，還將含有hspcsuv和未改性透明質(zhì)酸和/或hspcsuv無ha的對應(yīng)溶液注射入動物關(guān)節(jié)。

通過用熒光染料(例如，ir-783，得自sigma-aldrich)標(biāo)記脂質(zhì)體并且測量隨時間推移的熒光強度，比較了具有ha-dopa、未改性ha和/或無ha的注射入關(guān)節(jié)的hspc脂質(zhì)體的保留時間。

任選地測量與關(guān)節(jié)中降低的摩擦相關(guān)聯(lián)的治療性參數(shù)以便估計體內(nèi)施用溶液的效應(yīng)。

盡管已結(jié)合其特定實施方案描述了本發(fā)明，但明顯的是，許多替代、修改和變型將對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見。因此，意圖包括所有落在隨附權(quán)利要求書精神和寬范圍內(nèi)的此類替代、修改和變型。

在本說明書中提及的所有出版物、專利和專利申請在仿佛每一個別出版物、專利或?qū)＠暾埍惶囟ê蛦为毜刂甘疽砸梅绞讲⑷氡疚牡南嗤潭壬?，在本文中以其全文通過引用并入說明書。另外，在本申請中對任何文獻(xiàn)的引用或辨識不應(yīng)解釋為承認(rèn)此文獻(xiàn)可作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)得到。在使用部分標(biāo)題的程度上，標(biāo)題不應(yīng)解釋為必然限制。